Exchange模型的DCE-MRI定量研究評(píng)價(jià)肝硬化的價(jià)值

張 嵐,鄭 妍,邢 威,程敬亮(.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院磁共振科，河南 鄭州 450000；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院磁共振科，河南 鄭州 450052)

Exchange模型的DCE-MRI定量研究評(píng)價(jià)肝硬化的價(jià)值

張 嵐1,鄭 妍1,邢 威1,程敬亮2*
(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院磁共振科，河南 鄭州 450000；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院磁共振科，河南 鄭州 450052)

目的 探討Exchange模型的動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振(DCE-MRI)定量研究評(píng)價(jià)肝硬化的價(jià)值。方法 符合納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的肝硬化代償期和失代償期患者各15例，正常對(duì)照組15名，均行肝臟DCE-MRI掃描，采用Exchange模型計(jì)算出各組定量參數(shù)，包括對(duì)比劑容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans)、速率常數(shù)(Kep)、血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)(Ve)、血漿容積分?jǐn)?shù)(Vp)、肝動(dòng)脈灌注指數(shù)(HPI)、血容量(BV)、血流量(BF)、對(duì)比劑平均通過(guò)時(shí)間(MTT)。3組定量參數(shù)的比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。繪制ROC曲線判斷Ktrans、Ve、HPI、MTT對(duì)肝硬化的診斷效能。 結(jié)果 正常對(duì)照組、代償期肝硬化組和失代償期肝硬化組的Ktrans分別為(0.85±0.34)min-1、(0.67±0.36)min-1、(0.39±0.18)min-1，Ve分別為0.47±0.42、0.34±0.13、0.16±0.06，HPI分別為0.35±0.09、0.57±0.17、0.76±0.20，MTT分別為(17.38±15.38)s、(34.26±11.37)s、(57.33±16.73)s，BF值分別為(97.22±36.29)ml/(min·100 g)、(69.30±35.22)ml/(min·100 g)、(24.64±28.24)ml/(min·100 g)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且HPI和MTT的組間兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Kep、Vp、BV在3組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Ktrans 和Ve判斷失代償期肝硬化的曲線下面積(AUC)為0.86、0.92，敏感度為90%、90%，特異度為80%、80%；HPI和MTT判斷代償期肝硬化的AUC為0.79、0.76，敏感度為85%、85%，特異度為75%、75%；HPI和MTT判斷失代償期肝硬化的AUC為0.91、0.88，敏感度為95%、90%，特異度為80%、80%。結(jié)論 Exchange模型的DCE-MRI定量研究獲得多個(gè)定量參數(shù)，可反映肝硬化的血流動(dòng)力學(xué)改變及血管微環(huán)境變化，評(píng)價(jià)肝硬化的嚴(yán)重程度。

肝硬化；磁共振成像；血流動(dòng)力學(xué)；Exchange模型

肝硬化起病隱匿，進(jìn)展緩慢，晚期常合并多種并發(fā)癥，死亡率高。臨床上對(duì)肝硬化的診斷和分期主要依靠實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)綜合評(píng)判。因此，迫切需要一種精準(zhǔn)無(wú)創(chuàng)、適合長(zhǎng)期隨訪的影像學(xué)方法。研究[1]表明，肝硬化的血流動(dòng)力學(xué)改變?cè)缬谛螒B(tài)學(xué)改變，因此檢測(cè)肝硬化的血流變化將有助于病情分期、早期診斷和治療。近年，CT灌注成像已用于肝纖維化、肝硬化的診斷和分期，但肝臟具有獨(dú)特的雙重血供，病理狀態(tài)下肝動(dòng)、靜脈及門(mén)靜脈系統(tǒng)間的血流動(dòng)力學(xué)變化錯(cuò)綜復(fù)雜，使得準(zhǔn)確測(cè)量其血管灌注成為難點(diǎn)[2]。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI)基于血流動(dòng)力學(xué)模型分析，模擬出血管內(nèi)外對(duì)比劑的分布情況，通過(guò)雙輸入-雙室模型獲得定量參數(shù)，準(zhǔn)確而客觀地反映肝臟血流灌注狀態(tài)和微血管環(huán)境，對(duì)發(fā)現(xiàn)僅有血流動(dòng)力學(xué)改變的病變?cè)缙陔A段及監(jiān)測(cè)病變的進(jìn)展程度具有重要意義[3]。本研究旨在探討Exchange模型的DCE-MRI定量研究評(píng)估肝硬化的可行性，建立用于評(píng)價(jià)肝硬化的定量指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年8月—2016年12月于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科收治的肝硬化住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床、生化、影像學(xué)檢查及肝臟穿刺活檢病理證實(shí)為肝硬化；②均為肝炎患者；③無(wú)肝、脾良惡性占位；④門(mén)靜脈及腹主動(dòng)脈無(wú)血栓、斑塊等；⑤無(wú)酒精、精神類藥物成癮史。排除標(biāo)準(zhǔn)：中重度脂肪肝，既往脾臟切除史，腎功能不全，患有嚴(yán)重心、腦、肺、血液系統(tǒng)疾病。經(jīng)篩選共30例肝硬化患者被納入本研究，并采用Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]對(duì)肝硬化患者進(jìn)行評(píng)分(表1)，A級(jí)為代償期肝硬化組，B級(jí)和C級(jí)為失代償期肝硬化組。代償期肝硬化組15例，男9例、女6例，年齡35～73歲，平均(48.9±3.7)歲；失代償期肝硬化組15例，男10例、女5例，年齡40～69歲，平均(55.7±4.6)歲。同時(shí)選取15名健康志愿者為正常對(duì)照組，男8名、女7名，年齡32～60歲，平均(47.4±5.8)歲。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組者均簽署知情同意書(shū)。

表1 肝硬化患者Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

注：Child-Pugh A級(jí)≤6分，Child-Pugh B級(jí) 7～9分，Child-Pugh C級(jí)≥10分。

1.2儀器與方法 采用Philips Ingenia 3.0T MR掃描儀，腹部8通道線圈。掃描序列:軸位T1WI，TR 10 ms，TE 2.3 ms，層厚5 mm，層間距0.5 mm，F(xiàn)OV 400 mm×352 mm，矩陣160×160，NEX 1次，翻轉(zhuǎn)角10°；軸位T2WI，TR 880 ms，TE 80 ms，層厚5 mm，層間距0.5 mm，F(xiàn)OV 400 mm×352 mm，矩陣160×160，NEX 1次，翻轉(zhuǎn)角10°；3D-THRIVE序列，TR 3.8 ms，TE 1.8 ms，層厚4 mm，層間距0.4 mm，F(xiàn)OV 400 mm×400 mm，矩陣160×160，翻轉(zhuǎn)角10°。前兩期動(dòng)態(tài)掃描后經(jīng)肘正中靜脈以4 ml/s的流速團(tuán)注對(duì)比劑釓雙胺，劑量0.2 mmol/kg體質(zhì)量，注射對(duì)比劑后以相同速率以20 ml生理鹽水沖洗，連續(xù)掃描50期，每期采集30層，每期采集時(shí)間6 s。

1.3圖像分析 將原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入Omni Kinetics軟件分析。首先進(jìn)行三維非剛性運(yùn)動(dòng)校正和配準(zhǔn)[5](圖1A)，然后擬合肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈血管輸入函數(shù)(vascular input function,VIF)。肝動(dòng)脈ROI由腹主動(dòng)脈代替，門(mén)靜脈取主干層面，腹主動(dòng)脈和門(mén)靜脈內(nèi)的對(duì)比劑時(shí)間-濃度曲線作為肝臟雙血供VIF曲線。選擇Exchange模型計(jì)算各組定量參數(shù)值，獲取各參數(shù)功能性偽彩圖(圖1B～1F)。手動(dòng)勾畫(huà)ROI，分別在門(mén)靜脈及門(mén)靜脈上、下方層面內(nèi)的肝左葉、右葉選取4～6個(gè)ROI，大小約30 mm2，避開(kāi)大血管且不能達(dá)到肝臟邊緣，每個(gè)ROI重復(fù)測(cè)量3次取平均值。定量參數(shù)包括：對(duì)比劑容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(volume transfer constant of the contrast agent, Ktrans)、速率常數(shù)(reverse reflux rate constant, Kep)、細(xì)胞外血管外間隙(extracellular extravascular space, EES)、容積分?jǐn)?shù)(volume fraction of EES, Ve)、血漿容積分?jǐn)?shù)(volume fraction of plasma,Vp)、肝動(dòng)脈灌注指數(shù)(hepatic perfusion index,HPI)、血容量(blood volume, BV)、血流量(blood flow, BF)、對(duì)比劑平均通過(guò)時(shí)間(mean transit time, MTT)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s表示。3組參數(shù)值比較采用ANOVA分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。采用ROC曲線判斷Ktrans、Ve、HPI、MTT診斷肝硬化的曲線下面積(area under the curve, AUC)及敏感度、特異度。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

正常對(duì)照組、代償期肝硬化組和失代償期肝硬化組Ktrans、Ve依次呈下降趨勢(shì)，且失代償期肝硬化組Ktrans與代償期肝硬化組、正常對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.52,4.14，P<0.05)，失代償期肝硬化組Ve與正常對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.31,P<0.05)，與代償期肝硬化組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.92，P>0.05)。正常對(duì)照組、代償期肝硬化組和失代償期肝硬化組HPI和MTT逐漸升高，且3組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；BF呈下降趨勢(shì)，且失代償期肝硬化組BF較代償期肝硬化組和正常對(duì)照組降低(t=3.66,5.94,P<0.05)。3組間的Kep、Vp、BV差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表2。Ktrans、Ve、HPI、MTT對(duì)代償期肝硬化和失代償期肝硬化的診斷效能見(jiàn)表3，圖2、3。

表2 正常對(duì)照組、代償期肝硬化組和失代償期肝硬化組定量參數(shù)比較(±s)

表2 正常對(duì)照組、代償期肝硬化組和失代償期肝硬化組定量參數(shù)比較(±s)

組別Ktrans(min-1)Kep(min-1)VeVp代償期肝硬化組(n=15)0．67±0．364．15±2．640．34±0．130．10±0．71失代償期肝硬化組(n=15)0．39±0．18?#3．50±1．170．16±0．06?0．09±0．85正常對(duì)照組(n=15)0．85±0．345．57±2．740．47±0．420．12±0．92F值8．713．185．540．92P值0．00070．05170．00730．995組別HPIMTT(s)BF[ml/(min·100g)]BV(ml/100g)代償期肝硬化組(n=15)0．57±0．17?34．26±11．37?69．30±35．2214．27±2．83失代償期肝硬化組(n=15)0．76±0．20?#57．33±16．73?#24．64±28．24?#12．68±3．81正常對(duì)照組(n=15)0．35±0．0917．38±15．3897．22±36．2915．66±3．20F值24．628．0317．983．05P值<0．0001<0．0001<0．00010．0578

注：*：與正常對(duì)照組比較，P<0.05；#：與代償期肝硬化組比較，P<0.05。

表3 Ktrans、Ve、HPI、MTT對(duì)代償期肝硬化和失代償期肝硬化的診斷效能

圖1 患者女，45歲，乙型肝炎病史15年 A.肝臟DCE-MRI原始T1WI增強(qiáng)圖像； B～F.分別為肝臟DCE-MRI功能性參數(shù) Ktrans、Ve、HPI、MTT、BF的偽彩圖

圖2 Ktrans和Ve診斷失代償期肝硬化的ROC曲線 以Ktrans=0.41 min-1、Ve=0.28診斷失代償期肝硬化的AUC分別為0.86、0.925，敏感度分別為90%、90%，特異度分別為80%、80% 圖3 HPI和MTT診斷失代償期肝硬化的ROC曲線 以HPI=0.69、MTT=52.80 s診斷失代償期肝硬化的AUC分別為0.915、0.88，敏感度分別為95%、90%，特異度分別為80%、80%

3 討論

DCE-MRI定量研究是基于對(duì)比劑進(jìn)入血管引起組織T1弛豫時(shí)間縮短，記錄組織信號(hào)強(qiáng)度的變化，跟蹤對(duì)比劑隨時(shí)間擴(kuò)散到周圍組織的情況，通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)模型獲取肝臟血流灌注和血管滲透性等方面的定量數(shù)值，從功能學(xué)角度了解肝臟的生理功能和病理變化[6]。由于肝臟為肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈雙重供血，作為一個(gè)雙血供器官必須擬合雙血供VIF獲取肝臟血流動(dòng)力學(xué)變化的信息，才能真實(shí)地反映肝臟的病理生理狀態(tài)。本研究采用的Exchange模型為雙輸入-雙室模型，雙輸入即肝臟為肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈雙重供血；雙室是把肝臟分成2個(gè)室，即肝血竇和血管外細(xì)胞外間隙。Exchange模型同時(shí)得到肝臟的滲透參數(shù)和灌注參數(shù)，全面地評(píng)估肝臟的微循環(huán)狀態(tài)，定量而客觀地反映肝臟的血流灌注和病理生理改變，從而更適用于肝臟疾病的評(píng)估[7]。

Ktrans指對(duì)比劑從血管內(nèi)擴(kuò)散到血管周圍間隙的速度常數(shù)，反映組織內(nèi)微血管的通透性[8]。Ve是EES對(duì)比劑的容積分?jǐn)?shù)，反映EES的大小。隨著肝硬化進(jìn)展，肝竇毛細(xì)血管化加重，釓對(duì)比劑從肝血竇自由交換至EES的速率下降，Ktrans降低。因此，利用Ktrans能敏感地檢測(cè)到微血管的通透性。肝硬化失代償期時(shí)Ve顯著降低，考慮此期大量的肝硬化再生結(jié)節(jié)形成及肝小葉結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致肝臟正常結(jié)構(gòu)改變，可能使EES減小，引起Ve下降。Ktrans和Ve對(duì)失代償期肝硬化的診斷效能較高，提示其可用來(lái)監(jiān)測(cè)肝硬化的進(jìn)展程度。

本研究肝硬化代償期和失代償期HPI明顯升高，且各組間HPI增加均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]由于肝細(xì)胞壞死，纖維組織增生和再生結(jié)節(jié)形成，門(mén)靜脈回流受阻，動(dòng)靜脈間形成廣泛交通支，肝動(dòng)脈血流量在肝臟總循環(huán)血流中比例增大。許尚文等[9]認(rèn)為HPI可作為慢性肝病患者臨床隨訪的一個(gè)觀察指標(biāo)。本研究結(jié)果也顯示HPI在肝硬化代償期和失代償期的診斷效能較高，尤其判斷失代償期肝硬化。因此，盡管HPI是一個(gè)相對(duì)值，但對(duì)肝硬化分期診斷有較大價(jià)值。MTT指對(duì)比劑經(jīng)動(dòng)脈流入到靜脈流出所需時(shí)間的平均值[10]。由于纖維索條和再生結(jié)節(jié)的雙重作用，門(mén)靜脈和肝靜脈分支狹窄、閉塞，導(dǎo)致對(duì)比劑流入至流出時(shí)間延長(zhǎng)，MTT增加，與Chen等[11]的CT灌注研究結(jié)果相一致。Patel等[12]對(duì)14例肝硬化患者DCE-MRI研究發(fā)現(xiàn)，MTT判斷肝硬化的敏感度為100%，特異度為83%。本研究中MTT判斷代償期和失代償期肝硬化的敏感度為85%和90%，對(duì)判斷肝硬化具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究中代償期肝硬化BF降低不明顯，至失代償期時(shí)降低顯著，說(shuō)明代償期門(mén)靜脈灌注量雖然降低，但全肝循環(huán)血流量還能維持正常生理機(jī)能，這可能與肝臟血管獨(dú)特的代償機(jī)制及肝臟“自身調(diào)節(jié)”機(jī)制有關(guān)[13]。但隨著肝內(nèi)血管阻力逐步升高，逐步轉(zhuǎn)變?yōu)橐愿蝿?dòng)脈供血為主，但肝動(dòng)脈供血的代償性增加并不能完全彌補(bǔ)門(mén)靜脈血流量的持續(xù)下降，最終結(jié)果是反映肝臟總血流的灌注指標(biāo)BF降低。

本研究的局限性，①樣本量較小，今后需擴(kuò)大樣本量深入研究；②對(duì)原始圖像的三維非剛性運(yùn)動(dòng)校正目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[14]；③Exchange 模型對(duì)時(shí)間分辨率要求較高，可能過(guò)度擬合參數(shù)。

綜上所述，基于Exchange模型的DCE-MRI定量研究獲取多個(gè)參數(shù)，能反映肝硬化的血流動(dòng)力學(xué)改變及血管微環(huán)境變化，可對(duì)肝硬化進(jìn)行整體量化評(píng)估。

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Value of DCE-MRI quantification study with exchange model in evaluation of liver cirrhosis

ZHANGLan1,ZHENGYan1,XINGWei1,CHENGJingliang2*
(1.DepartmentofMRI,theFirstAffiliatedHospitalofHenanUniversityofTCM,Zhengzhou450000,China; 2.DepartmentofMRI,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

Objective To investigate the value of dynamic contrast-enhanced MRI (DCE-MRI) quantitation study with exchange model in evaluation of liver cirrhosis. Methods A total of 30 patients with liver cirrhosis confirmed to included and excluded criteria were divided into compensatory cirrhosis group (n=15) and decompensatory cirrhosis group (n=15). And 15 healthy volunteers were served as a control group. All subjects were performed liver DCE-MRI and quantitative parameters of three groups were obtained by exchange model, including volume transfer constant of the contrast agent (Ktrans), reverse reflux rate constant (Kep), volume fraction of EES (Ve), volume fraction of plasma (Vp), arterial perfusion index (HPI), blood volume (BV), blood flow(BF) and mean transit time (MTT). The parameters of three groups were compared byANOVAanalysis andLSDtest for every two groups. The diagnostic efficacy of Ktrans, Ve, HPI, MTT for liver cirrhosis were analyzed by ROC. Results Ktrans, Ve, HPI, MTT and BF values in the control group, compensatory cirrhosis group and decompensatory cirrhosis group were (0.85±0.34) min-1, (0.67±0.36) min-1, (0.39±0.18)min-1; 0.47±0.42, 0.34±0.13, 0.16±0.06; 0.35±0.09, 0.57±0.17, 0.76±0.20; (17.38±15.38)s, (34.26±11.37)s, (57.33±16.73)s; (97.22±36.29)ml/(min·100 g), (69.30±35.22)ml/(min·100 g), (24.64±28.24) ml/(min·100 g), respectively, and showing significant differences among three groups, and significant with HPI and MTT for every two groups (P<0.05). There were no significant differences for Kep, Vp and BV among three groups (P>0.05). According to ROC of Ktrans and Ve for decompensatory liver cirrhosis, AUC were 0.86, 0.92, the sensitivity were 90%, 90% and the specificity were 80%, 80%. According to ROC of HPI and MTT for compensatory liver cirrhosis, AUC were 0.79, 0.76, the sensitivity were 85%, 85% and the specificity were 75%, 75%. According to ROC of HPI and MTT for decompensatory liver cirrhosis, AUC were 0.91, 0.88, the sensitivity were 95%, 90% and the specificity were 80%, 80%. Conclusion DCE-MRI quantitative study with exchange model can obtain multiple parameters, reflect hemodynamic changes and vascular microenvironment and evaluate severity of liver cirrhosis.

Liver cirrhosis; Magnetic resonance imaging; Hemodynamics; Exchange model

河南省科技攻關(guān)項(xiàng)目(162102310104)。

張嵐(1977—)，女，河南鄭州人，碩士，副主任醫(yī)師。研究方向：腹部影像學(xué)。E-mail： 13837187787@163.com

程敬亮,鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院磁共振科,450052。E-mail: cjr.chjl@vip.163.com

2017-02-05

2017-05-21

10.13929/j.1003-3289.201702007

R575.2; R445.2

A

1003-3289(2017)07-1019-05