缺血性腦卒中患者Lp—PLA2水平及意義

韓曉霞+++左瑞菊+++韓婷婷+++馬肖

[摘要] 目的 探討缺血性腦卒中患者血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）的水平及意義，同時分析Lp-PLA2與膽固醇（CHO）、低密度脂蛋白（LDL）、三酰甘油（TG）的相關(guān)性。 方法 選擇2015年1月～2016年1月于滄州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診缺血性腦卒中住院治療的200例患者作為試驗組，另選擇同時期200名健康體檢者作為對照組，分別檢測兩組研究對象Lp-PLA2、CHO、LDL、TG的血清水平。收集所得數(shù)據(jù)并進行整理后，使用統(tǒng)計軟件SPSS 17.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，采用Pearson檢驗分析其相關(guān)性。 結(jié)果 試驗組患者血清Lp-PLA2、CHO、LDL、TG水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），缺血性腦卒中患者血清中Lp-PLA2水平與TG、CHO、LDL均呈正相關(guān)（r=0.689、0.755、0.889，P < 0.05）。 結(jié)論 血清Lp-PLA2水平在缺血性腦卒中患者中明顯增高，與CHO、LDL、TG具有相關(guān)性，是缺血性腦卒中的危險因素之一。

[關(guān)鍵詞] 缺血性腦卒中；脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；膽固醇；低密度脂蛋白；三酰甘油

[中圖分類號] R74 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）06（b）-0050-04

Lp-PLA2 level and its significance in patients with ischemic stroke

HAN Xiaoxia ZUO Ruiju HAN Tingting MA Xiao

Department of Clinical Laboratory， Cangzhou People′s Hospital， Hebei Province， Cangzhou 061000， China

[Abstract] Objective To investigate the level and significance of serum lipoprotein associated phospholipase A2 （Lp-PLA2） in patients with ischemic stroke， in order to analyze the correlation between Lp-PLA2 and cholesterol （CHO）， low density lipoprotein （LDL） and triglyceride （TG）. Methods From January 2015 to January 2016， 200 patients with ischemic stroke diagnosed and treated at Department of Neurology， Cangzhou People′s Hospital neurology department were selected as the experimental group， and 200 healthy cases were selected as control group， The serum levels of Lp-PLA2， CHO， LDL and TG in the two groups were detected. The collected data were analyzed by statistical software SPSS 17.0. The correlation was analyzed by Pearson test. Results The serum levels of Lp-PLA2， CHO， LDL and TG in the experimental group were higher than those in the control group， with statistically significant difference （P < 0.05）. The levels of Lp-PLA2 in patients with ischemic stroke were positively correlated with the levels TG， CHO， and LDL （r=0.689， 0.755， 0.889， P < 0.05）. Conclusion The level of Lp - PLA2 in patients with ischemic stroke is increased， and it is correlated with the levels of TG， CHO， and LDL， which is one of the risk factors for ischemic stroke.

[Key words] Ischemic stroke； Lipoprotein associated phospholipase A2； Cholesterol； Low density lipoprotein； Triglyceride

隨著人們生活質(zhì)量的不斷提高，心腦血管疾病的發(fā)病率也在逐年上升；其中缺血性腦卒中不僅發(fā)病率高，而且該病致殘率、致死率、復發(fā)率也極高，這給家庭和社會帶來了沉重負擔，因此早期監(jiān)測、早期干預，加強缺血性腦卒中發(fā)病的預防工作尤為重要。已知動脈硬化是引起缺血性腦卒中的最主要原因。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）又稱血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），在血管發(fā)生病變時，由動脈粥樣斑塊中的巨噬細胞和其他炎癥細胞合成受炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)的酶，具有高度特異性，極低變異性[1-2]。近些年有研究人員發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2可作為動脈粥樣性病變發(fā)生的炎癥標志物。作為動態(tài)指標，測定Lp-PLA2可以反映炎性反應(yīng)過程；同時作為新近發(fā)展的一項檢測項目，其檢測無需復雜設(shè)備、可操作性強，較之于影像學方法更加便于開展。另外膽固醇（CHO）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、三酰甘油（TG）作為血脂檢查的常規(guī)項目，被證實為缺血性腦卒中的危險因素[3]。為此本研究旨在探討血清中Lp-PLA2與缺血性腦卒中的關(guān)系，同時就缺血性腦卒中其他影響因素CHO、LDL、TG進行探討分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)滄州市人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）倫理委員會批準并且征得受試者同意，本研究選擇2015年1月～2016年1月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的200例缺血性腦卒中患者作為試驗組。所有患者入院后均由超聲科與CT室主任醫(yī)師給出CT和/或MRI的影像學資料，再由神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)生結(jié)合患者雙側(cè)頸動脈粥樣斑塊的形成特點以及患者的臨床表現(xiàn)進行確診，診斷依據(jù)第四屆全國腦血管病會議擬定的診斷標準[4]。排除腦出血、腦卒中復發(fā)、硬膜下水腫、顱腦外傷者；既往有甲狀腺疾病、心血管疾病、肝病、腎病、惡性腫瘤、凝血功能異常等嚴重疾病者；近期有發(fā)熱、感染等急性疾病者；入院前曾用藥物治療高血脂者；以及近期服用過干擾Lp-PLA2、CHO、LDL、TG任何一項檢驗結(jié)果藥物者。試驗組中，男132例，女68例，年齡為40～77歲，平均（55.3±10.2）歲，發(fā)病48 h入院。另外選取2015年1月～2016年1月體檢中心健康體檢人員200例作為對照組，男124例，女76例，年齡為37～76歲，平均（50.1±11.8）歲。試驗組與對照組的性別、年齡、體重指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

試驗組在治療前采集血液，對照組在體檢中心采集血液，所有采集標本人員采血前3 d忌高脂、高蛋白飲食，空腹達8 h之后，清晨采集靜脈血5 mL于生化專用分離膠管中，顛倒混勻8次，放置0.5 h使其充分促凝，用離心機3000 r/min離心5 min。在實驗室質(zhì)量管理控制嚴格在控的條件下，室內(nèi)質(zhì)控變異系數(shù)< 5%，室內(nèi)質(zhì)控均達標。由Roche COBAS 8000生化免疫全自動流水線對Lp-PLA2、CHO、LDL、TG進行檢測，CHO、LDL、TG檢測試劑均為Roche原裝試劑，Lp-PLA2檢測試劑來自德國DiaSys。CHO檢測采用膽固醇酶比色法，LDL采用直接測定法，TG采用HMMPS比色法，LP-PLA2采用連續(xù)監(jiān)測法。批間變異系數(shù)< 5%，批內(nèi)變異系數(shù)< 5%。.

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者檢驗結(jié)果比較

試驗組與對照組Lp-PLA2、CHO、LDL、TG四項檢驗指標比較，試驗組血清Lp-PLA2、CHO、LDL、TG水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。

2.2 Lp-PLA2與CHO、LDL、TG之間相關(guān)性分析

將腦卒中患者Lp-PLA2與CHO、LDL、TG進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2與CHO、LDL、TG呈正相關(guān)（P < 0.05）。

3 討論

根據(jù)WHO調(diào)查顯示，中國每年新增缺血性腦卒中比例為8.7%，其中致殘率高達75%[5]。就滄州地區(qū)而言，缺血性腦卒中發(fā)病率也在逐年上漲，并有向年輕化侵襲的趨勢。醫(yī)療條件便利的地區(qū)患缺血性腦卒中的患者救治相對及時，尚且會對其生活能力造成一定的限制；對于醫(yī)療條件相對閉塞的農(nóng)村地區(qū)，如果缺血性腦卒中發(fā)病救治不及時，將會嚴重影響患者日后的正常生活和工作。做好地方缺血性腦卒中篩查及防治工作極為重要，尤其是加強對缺血性腦卒中高危人群的管理，定期體檢，積極控制并消除其危險因素，有利于降低缺血性腦卒中發(fā)病率。通過檢驗缺血性腦卒中以及高危人群相關(guān)血清生化指標，對缺血性腦卒中進行早期診斷，并監(jiān)測治療具有重要的臨床意義。

缺血性腦卒中的一個重要病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化。本研究結(jié)果顯示，血脂類項目Lp-PLA2在缺血性腦卒中患者血清中的檢驗水平明顯高于健康人群，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），且缺血性腦卒中患者Lp-PLA2水平與CHO、LDL、TG正相關(guān)（r=0.689、0.755、0.889，P < 0.05）。而高血脂對動脈粥樣硬化中斑塊的形成、破裂等過程均具有促進作用，這早已是醫(yī)學界的共識。Oei等[6]研究顯示，Lp-PLA2的活性與含量與缺血性腦卒中風險獨立相關(guān)，并且Lp-PLA2活性越高，發(fā)生缺血性腦卒中的風險越高。國內(nèi)王少剛[7]研究結(jié)果也證實動脈粥樣硬化性腦梗死患者血漿Lp-PLA2水平明顯升高。王磊等[8]研究結(jié)果表明血漿Lp-PLA2水平升高可能是缺血性腦卒中發(fā)生的危險因素，并且與傳統(tǒng)危險因素LDL、TC、TG、纖維蛋白原等相比，可能與缺血性腦卒中有更好的相關(guān)性，甚至其水平與神經(jīng)功能缺損程度相關(guān)。因此，血清Lp-PLA2、CHO、LDL、TG的聯(lián)合監(jiān)測對缺血性腦卒中的預防具有深遠意義。

動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中重要的病理基礎(chǔ)，越來越多證據(jù)表明炎癥學說在動脈粥樣硬化過程中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，長期輕度炎癥可以最為缺血性腦卒中和短暫性腦缺血的一個重要因素，動脈粥樣斑塊的形成、發(fā)展和破裂過程均有炎癥遞質(zhì)的參與[9]，多重危險因素導誘導產(chǎn)生的細胞因子、炎癥介質(zhì)、生物酶、受體功能紊亂等是導致炎癥進一步加重的直接原因。研究表明，從血管內(nèi)皮功能改變到粥樣硬化斑塊形成，再從粥樣斑塊破裂到缺血性腦卒中事件發(fā)生，組織細胞釋放的Lp-PLA2貫穿于動脈粥樣硬化的全過程[9-10]。

越來越多證據(jù)表明，Lp-PLA2作為炎癥介質(zhì)，直接參與動脈粥樣硬化的血管炎性反應(yīng)，與C反應(yīng)蛋白等相比，受全身炎癥狀態(tài)影響較小，促進動脈粥樣硬化的形成，并且與降低粥樣斑塊穩(wěn)定性，最終走向破裂相關(guān)；因此，可以作為觀察動脈粥樣硬化情況的動態(tài)指標。Lp-PLA2屬于新近引起廣泛關(guān)注的磷脂酶A2超家族中的一員，是絲氨酸依賴的磷脂酶，能降解血小板活化因子的活性，迄今為止，已知其有2種血清型：細胞型Lp-PLA2和血漿型Lp-PLA2。在動脈粥樣斑塊形成過程中，循環(huán)中的Lp-PLA2主要為血漿型Lp-PLA2，也稱為分泌型Lp-PLA2，主要來源于動脈粥樣斑塊中的巨噬細胞和單核細胞，T淋巴細胞和肥大細胞受炎癥刺激時也能合成和分泌少部分。這些炎癥細胞在動脈粥樣硬化過程中起重要作用，并且受炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)。Lp-PLA2促進動脈粥樣硬化的過程包括：①促進動脈粥樣斑塊的形成。Lp-PLA2能夠與含載脂蛋白ApOB-100的LDL結(jié)合，阻止組織型纖溶酶激活劑生成纖溶酶，抑制纖維蛋白塊溶解，促進血栓形成，使得動脈壁發(fā)生硬化。同時代謝過程中產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)促進巨噬細胞吞噬氧化性LDL向泡沫細胞轉(zhuǎn)化，繼而大量凋亡的泡沫細胞相互聚集在損傷的內(nèi)皮細胞，最終形成動脈粥樣斑塊，并且活化的巨噬細胞和泡沫細胞還能分泌更多的Lp-PLA2釋放入外周血，形成惡性循環(huán)。②增加血小板源生長因子和表皮生長因子的表達，誘導細胞凋亡壞死[11]，從而進一步介導局部炎性反應(yīng)。③破壞血管內(nèi)皮。Lp-PLA2可以結(jié)合并水解脂蛋白，產(chǎn)生脂質(zhì)調(diào)節(jié)物，并修飾脂質(zhì)顆粒，作為一種新型的炎性因子，與脂蛋白顆粒緊密結(jié)合并廣泛存在于機體中[12-13]，其中2/3和LDL相結(jié)合，尤其是帶負電荷的、未被氧化修飾的LDL顆粒，其他則與高密度脂蛋白（HDL）和脂蛋白相結(jié)合，通過水解含有多不飽和脂肪?；难趸字?，生成活性促炎遞質(zhì)：溶血卵磷脂和氧化型游離脂肪酸，從而破壞內(nèi)皮細胞的功能和穩(wěn)定性，進一步加強局部炎性反應(yīng)導致動脈粥樣硬化斑塊的形成。④導致動脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定。Lp-PLA2介導的炎性因子可以造成斑塊表達基質(zhì)金屬蛋白酶，而后者可以引起平滑肌細胞和膠原基質(zhì)的降解，使斑塊變得脆弱、破裂，導致血栓形成和缺血性腦卒中的發(fā)生[14]。結(jié)合MRI的影像學資料顯示穩(wěn)定的粥樣斑塊，Lp-PLA2含量較低，炎癥細胞較少；不穩(wěn)定的斑塊，Lp-PLA2含量較高，炎癥細胞較多[15-16]。因此，高水平的Lp-PLA2提示動脈粥樣斑塊更容易破裂。同時動脈粥樣硬化的炎癥發(fā)展到嚴重程度，Lp-PLA2將會被大量釋放入血，致使其血液內(nèi)的水平升高。流行病學發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中和血漿中的Lp-PLA2水平和活性升高有密切的關(guān)系，其含量的增加可以提示疾病風險性增加，也有報道稱血漿中的Lp-PLA2水平與神經(jīng)缺損有一定的關(guān)系[6-7，16]。由此可見，Lp-PLA2以多種機制參與動脈粥樣硬化的發(fā)生，血清水平增高對缺血性腦卒中發(fā)生具有促進作用。

CHO、TG、LDL是動脈粥樣硬化的靜態(tài)指標。血清CHO水平過高會導致CHO和膽固醇酯沉積在機體重要的動脈血管壁，從而引發(fā)動脈粥樣硬化[17-18]。此外，有研究證明細胞內(nèi)膽固醇含量過多，可刺激肝受體表達增多，導致動脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積，加快動脈粥樣硬化進展[19]。血漿中LDL濃度增高，會影響細胞內(nèi)膽固醇自平衡，進而可以誘導泡沫細胞形成。氧化性LDL能夠以時間依賴的方式誘導細胞內(nèi)膽固醇升高，具有細胞毒性，可以引起泡沫細胞壞死，構(gòu)成粥樣斑塊的脂質(zhì)核心并加速破壞斑塊的穩(wěn)定性。根據(jù)溫見炳等[20]的研究，氧化性LDL濃度越大，巨噬細胞越容易吞噬氧化性LDL形成泡沫細胞從而引發(fā)動脈粥樣硬化。有研究顯示高TG水平是導致缺血性腦卒中再發(fā)的危險因素[21-22]。血清高水平TG不僅可造成動脈內(nèi)膜損傷，同時影響血液黏度，導致脂質(zhì)沉積、動脈粥樣硬化，高TG血癥常伴有促凝血功能亢進，富含TG的脂蛋白在脂溶中可以產(chǎn)生大量的游離脂肪酸，使凝血因子Ⅶ和凝血因子Ⅹ活性增加，從而促進血凝活性并誘導血小板聚集[23]，導致血栓的形成。

綜上所述，血清Lp-PLA2與缺血性腦卒中發(fā)生和發(fā)展相關(guān)，并且與CHO、LDL、TG正相關(guān)，是缺血性腦卒中的危險因素之一。在腦卒中發(fā)生前，炎性反應(yīng)就已在動脈粥樣硬化形成過程中起很大的作用，在已經(jīng)罹患缺血性腦卒中疾病的患者體內(nèi)更有明顯升高的趨勢。因此，定期檢驗血清Lp-PLA2、CHO、LDL、TG的水平，及早控制干預在適宜的濃度范圍，能有效降低腦血管病發(fā)生的危險系數(shù)。也有利于缺血性腦卒中的早期發(fā)現(xiàn)并及時治療，對缺血性腦卒中患者的預后恢復具有積極意義。

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（收稿日期：2017-02-24 本文編輯：李岳澤）