培門冬酶輔助治療血管免疫母細(xì)胞T淋巴瘤的臨床觀察

任羽，賀愛軍

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院，1.血液科；2.普外科，陜西 延安 716000)

培門冬酶輔助治療血管免疫母細(xì)胞T淋巴瘤的臨床觀察

任羽1，賀愛軍2

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院，1.血液科；2.普外科，陜西 延安 716000)

目的：探討培門冬酶輔助治療血管免疫母細(xì)胞T淋巴瘤(angioimmunoblasticT-celllymphoma，AITL)的臨床療效。方法：將本院82例AITL患者納入研究對象，隨機(jī)分成兩組：觀察組41例，采用“培門冬酶+CHOP方案”治療；對照組41例，僅用CHOP方案。比較兩組的近期療效、毒副反應(yīng)及相關(guān)檢測指標(biāo)水平。結(jié)果：觀察組的完全緩解率高于對照組(41.46% vs. 9.51%,P<0.05)；兩組總有效率、組間毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療后乳酸脫氫酶、β2-微球蛋白、D-二聚體均低于對照組(P<0.05)。結(jié)論：臨床應(yīng)用培門冬酶輔助治療AITL能提高腫瘤完全緩解率，且不增加毒副反應(yīng)，安全可靠。

血管免疫母細(xì)胞T淋巴瘤；培門冬酶；緩解率；毒副反應(yīng)

血管免疫母細(xì)胞T淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL)是T細(xì)胞淋巴瘤的獨特亞型，主要以異形T淋巴細(xì)胞增生、血管增生、濾泡樹突狀細(xì)胞增生為臨床表現(xiàn)[1]。由于AITL的發(fā)病率較低，目前暫無大樣本臨床對照研究，也無明確的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。依據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)對非霍奇金淋巴瘤的治療指南，CHOP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)化療是該類淋巴瘤的推薦治療方案[2]。然而，臨床實踐證明，采用CHOP方案治療AITL的療效持續(xù)時間較短[3]，預(yù)后難以達(dá)到滿意效果。為加強(qiáng)對淋巴瘤細(xì)胞的殺滅作用，減少復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在CHOP方案的基礎(chǔ)上給予其它藥物輔助治療獲得關(guān)注。本研究應(yīng)用培門冬酶輔助治療AITL，通過分析該藥對腫瘤的緩解效果及用藥安全，探討培門冬酶的臨床優(yōu)越性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2015年10月至2017年2月在延安大學(xué)附屬醫(yī)院治療的82例AITL患者納入研究，均經(jīng)病理形態(tài)學(xué)、免疫組化染色檢查確診[4]，至少有1個客觀可評價病灶，未接受過放、化療的初治者，預(yù)計生存期≥6個月，年齡18～65歲，排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)有侵犯、肝腎功能不全、凝血異常、嚴(yán)重感染或者其他危重癥患者。經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審批及家屬簽訂知情同意書，隨機(jī)分成兩組：(1)觀察組41例，男性23例，女性18例；平均年齡(40.8±11.5)歲；發(fā)病至確診時間1～12個月(5.6±3.2)個月；Ⅰ～Ⅱ期24例，Ⅲ～Ⅳ期17例；貧血21例、血沉增快23例、β2-微球蛋白(β2-MG)升高30例、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)升高36例、D-二聚體(D-D)升高32例；國際預(yù)后指數(shù)評分<3分者34例，≥3分者7例。(2)對照組41例，男性25例，女性16例；平均年齡(40.7±11.6)歲；發(fā)病至確診時間2～12個月(5.7±3.1)個月；Ⅰ～Ⅱ期26例，Ⅲ～Ⅳ期15例；貧血22例、血沉增快21例、β2-MG升高31例、LDH升高35例、D-D升高30例；國際預(yù)后指數(shù)評分<3分者35例，≥3分者6例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組，采用“培門冬酶+CHOP方案”治療。CHOP方案：環(huán)磷酰胺(通化茂祥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H22022233)750 mg/m2，靜脈滴注，第1天；吡柔比星(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20045983)50 mg/m2，靜脈滴注，第1天；長春新堿(揚州制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026431)1.4mg/m2，靜脈注射，第1天，潑尼松(河南科倫藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H41021489)100 mg/m2，口服，第1～5天，每個療程3周，總共6～8個療程；再聯(lián)用培門冬酶(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153215)2 500 IU/m2，肌肉注射，每兩周1次，連用4周。對照組，僅采用“CHOP方案”治療，用法用量與觀察組一致，兩組均由同1個治療小組負(fù)責(zé)。

1.3 觀察指標(biāo)

化療期間，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測患者的血常規(guī)、心電圖、肝腎功能及凝血五項，化療兩個周期之后，行CT復(fù)查腫瘤的緩解情況，比較兩組的近期療效，根據(jù)惡性淋巴瘤的Cheson療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]：完全緩解(CR)，化療前檢查的所有病灶消失且無新病灶出現(xiàn)，超過1個月；部分緩解(PR)，6個最大病灶直徑乘積之和縮小≥50%，其余病灶無增大且無新病灶出現(xiàn)，肝脾未增大；病情穩(wěn)定(SD)，未達(dá)到PR和PD極限；病情進(jìn)展(PD)，病灶最大徑之和增大≥50%，有新病灶出現(xiàn)?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。同時，統(tǒng)計各組毒副作用的發(fā)生情況，評估用藥安全性。此外，所有患者治療前后均采集空腹靜脈血，離心抽取血清備用，采用L-P連續(xù)監(jiān)測法測定LDH、酶聯(lián)免疫吸附試驗測定β2-MG、免疫比濁法測定D-D，試劑盒均由Beckman公司提供，操作步驟按照說明書指示進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

觀察組的CR率41.46%高于對照組的19.51%(P<0.05)，兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組間PR、SD和PD比較，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組的近期療效比較[n=41，n(%)]

2.2 兩組患者毒副反應(yīng)比較

兩組的主要毒副反應(yīng)是惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能異常等，兩組組間毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組的毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[n=41，n(%)]

2.3 兩組患者治療前后LDH、β2-MG、D-D水平比較

兩組治療后的LDH、β2-MG、D-D水平均下降(P<0.05)，觀察組治療后的LDH、β2-MG、D-D均低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后的LDH、β2-MG、D-D水平變化比較

3 討論

AITL是全身系統(tǒng)性疾病，具有較高的侵襲性[5]，病情進(jìn)展快，預(yù)后較差。針對AITL，臨床上主要采取藥物治療措施，其中CHOP化療方案是最常用的AITL治療方法，該方案通過多藥協(xié)同抗癌作用[6]，減少癌細(xì)胞增殖，控制癌癥的發(fā)展。CHOP化療方案中的環(huán)磷酰胺是雙功能烷化劑，通過肝微粒體酶催化成磷酰胺氮芥[7]，對癌細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒活性。吡柔比星是多柔比星的異構(gòu)體，主要分布于細(xì)胞核內(nèi)，通過嵌入DNA雙螺旋鏈，阻礙癌細(xì)胞分裂[8]，誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。長春新堿是雙吲哚型生物堿，抗癌活性強(qiáng)，抗癌效應(yīng)約為長春堿的10倍，廣泛應(yīng)于癌癥化療，但其骨髓抑制副作用較嚴(yán)重，具有一定局限性。潑尼松一種腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，既可以抑制淋巴結(jié)締組織異常增生[9]，又可以抑制組胺及其他毒物生成和釋放，與上述藥物合用，可延長AITL患者的存活期。由于淋巴瘤細(xì)胞缺乏L-天冬酰胺合成能力[10]，必須靠借外源性L-天冬酰胺供給以滿足蛋白質(zhì)合成，倘若淋巴瘤細(xì)胞缺乏L-天冬酰胺即容易因蛋白質(zhì)合成受阻而凋亡。培門冬酶是一種惰性、水溶性的新型門冬酰胺酶制劑，它能消耗血清內(nèi)L-天冬酰胺[11]，抑制癌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。本研究結(jié)果顯示：觀察組的腫瘤完全緩解率明顯高于對照組，腫瘤緩解總有效率高于對照組，提示培門冬酶輔助治療AITL能促進(jìn)腫瘤縮小、降期[12]，比單純CHOP化療的抗腫瘤效果更好。兩組均存在惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能異常等毒副反應(yīng)，但各項毒副反應(yīng)的發(fā)生率比較均無明顯差異，提示培門冬酶輔助治療AITL不明顯增加毒副反應(yīng)，其用藥安全性較好。

LDH是一種糖酵解酶，是糖無氧酵解及糖異生的關(guān)鍵酶系。LDH廣泛存在于體細(xì)胞中，正常情況下其在血液中的含量很低。當(dāng)人體組織損傷惡變后，癌細(xì)胞基因調(diào)控失調(diào)，LDH合成增多，并從癌細(xì)胞內(nèi)大量釋放，導(dǎo)致血液LDH活性增高。因此，血清LDH的表達(dá)可反映腫瘤增殖活性，若其水平大幅升高則腫瘤惡性程度高且存在腫瘤結(jié)外轉(zhuǎn)移風(fēng)險，預(yù)后不良。本研究觀察組治療后的LDH水平明顯低于對照組，提示培門冬酶輔助治療AITL能夠有效減輕組織惡變壞死，減少癌細(xì)胞釋放LDH，控制LDH水平。β2-MG是由淋巴細(xì)胞及其他核細(xì)胞分泌的小分子球蛋白，豐富存在于淋巴瘤細(xì)胞表面，淋巴瘤細(xì)胞增殖時，血清β2-MG表達(dá)水平將隨之升高，腫瘤臨床分期越晚，β2-MG水平越高。因此，血清β2-MG的表達(dá)可作為淋巴瘤病情診斷的重要指標(biāo)。AITL患者入院時檢查β2-MG水平均有不同程度升高，但經(jīng)治療后明顯下降，本研究觀察組治療后的β2-MG水平明顯低于對照組，提示培門冬酶輔助治療AITL能有效縮小淋巴瘤負(fù)荷[13]，進(jìn)而降低β2-MG的表達(dá)水平。D-D是交聯(lián)纖維蛋白水解產(chǎn)生的特異性降解物，是凝血及纖溶活化的標(biāo)記物。由于AITL患者的淋巴瘤細(xì)胞會釋放癌性促凝物，且因其浸潤血管內(nèi)皮造成血管基底膜損傷，最終會導(dǎo)致機(jī)體凝血及纖溶異常，表現(xiàn)為凝血酶增加、纖溶亢進(jìn)，D-D水平明顯升高。本研究中觀察組治療后的D-D水平明顯低于對照組，提示培門冬酶有助于糾正機(jī)體纖溶亢進(jìn)和高凝狀態(tài)，改善凝血和纖溶系統(tǒng)功能。

綜上所述，培門冬酶可通過選擇性耗竭血液中的L-天冬酰胺而淋巴癌細(xì)胞，臨床輔助CHOP化療AITL能有效促進(jìn)腫瘤縮小、降期，糾正LDH、β2-MG、D-D表達(dá)水平異常升高，控制腫瘤進(jìn)展，改善預(yù)后。

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(學(xué)術(shù)編輯：謝傳美)

Clinical study on pegaspargase in adjucant therapy of angioimmunoblastic T-cell lymphoma

REN Yu1,HE Ai-jun2

(1.DepartmentofHematology;2.DepartmentofGeneralSurgery,AffiliatedHospitalofYan’anUniversity,Yan’an716000,Shaanxi,China)

Objective：To investigate the clinical efficacy of pegaspargase in adjucant therapy of angioimmunoblastic T-cell lymphoma(AITL).Methods：82 cases of patients with AITL in hospital were included in the study,and randomly divided into two groups: the observation group of 41 cases were given pegaspargase +CHOP treatment;the control group of 41 cases were only given CHOP treatment.The short-term efficacy,toxicity reaction and the level of the related indicators in the two groups were observed and compared.Results:The complete remission rate in the observation group was significantly higher than the control group (41.46%vs. 19.51%,P<0.05),there was no significant difference in the short-term effects and incidence of toxicity reaction between the two groups (P>0.05),the levels of lactate dehydrogenase,2-MG,and D-D after treatment in the observation group were significantly lower than the control grou(P<0.05).Conclusion:Pegaspargase used in adjucant therapy of AITL can improve complete remission rate,without significant toxicity reaction,which is safe and reliable for clinical application.

Angioimmunoblastic T-cell lymphoma;Pegaspargase;Remission rate;Toxicity reaction

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.03.032

2017-01-20

任羽(1980-)，女，主治醫(yī)師。E-mail：735690074@qq.com

時間：2017-6-21 18∶10 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170621.1810.064.html

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