依達(dá)拉奉早期治療老年高血壓性腦出血對(duì)血清炎性因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響

鐘璐，田松琴，張義，羅亨勤

(中國(guó)人民解放軍第五十九醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，云南 開(kāi)遠(yuǎn) 661699)

依達(dá)拉奉早期治療老年高血壓性腦出血對(duì)血清炎性因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響

鐘璐，田松琴，張義，羅亨勤

(中國(guó)人民解放軍第五十九醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，云南 開(kāi)遠(yuǎn) 661699)

目的：探討依達(dá)拉奉早期治療老年高血壓性腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)對(duì)血清炎性因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響。方法：選擇100例老年HICH患者，按入組序列號(hào)奇偶數(shù)分為觀察組與對(duì)照組，每組50例。對(duì)照組給予控制血壓、降顱內(nèi)壓、止血、脫水、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物等腦出血常規(guī)治療；觀察組在腦出血常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予依達(dá)拉奉治療。比較兩組治療前、治療第3天、7天及14天血清炎癥因子hs-CRP、IL-6、TNF-α及氧化應(yīng)激指標(biāo)NO、MAD、SOD水平。結(jié)果：(1)兩組治療第3天血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均高于治療前時(shí)，治療第7天、第14天下降，且低于第3天，第14天低于治療前，各時(shí)間點(diǎn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；觀察組治療第3天、第7天、第14天時(shí)血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均低于對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；(2)兩組治療第3天血清NO、MAD水平均高于治療前時(shí)，治療第7天、第14天下降，且低于第3天，第14天低于治療前；治療第3天、第7天、第14天的SOD水平均高于治療前，且第3天<第7天<第14天，各時(shí)間點(diǎn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；觀察組治療第3天、第7天、第14天時(shí)血清NO、MAD水平均低于對(duì)照組，SOD水平高于對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。結(jié)論：依達(dá)拉奉早期治療老年HICH可有效減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，抑制氧化應(yīng)激損傷。

依達(dá)拉奉；高血壓性腦出血；炎性因子；氧化應(yīng)激

高血壓性腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)是導(dǎo)致老年人群死亡或致殘的高發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。臨床研究顯示，腦出血患者由于自由基大量釋放，而伴有不同程度的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷，且兩者嚴(yán)重影響患者的預(yù)后效果，也是導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷，以及并發(fā)癥的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素[2-3]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外臨床研究顯示，自由基清除劑在治療急性腦血管疾病患者方面有助于神經(jīng)功能的改善，提高治療效果[4-5]。本研究早期應(yīng)用自由基清除劑依達(dá)拉奉早期治療老年HICH，證實(shí)其有助于抑制炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激損傷，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2015年1月至2016年12月本院收治的老年急性HICH患者100例，按照入組序列號(hào)奇偶數(shù)分為觀察組與對(duì)照組，每組50例，對(duì)照組：男性28例，女性22例；年齡48～72歲，平均(61.45±11.38)歲；其中基底節(jié)區(qū)出血36例，丘腦出血10例，小腦半球出血4例；格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)8～22分，平均(15.75±5.25)分。觀察組：男性27例，女性23例；年齡47～75歲，平均(62.05±12.15)歲；其中基底節(jié)區(qū)出血35例，丘腦出血11例，小腦半球出血3例；GCS評(píng)分8～24分，平均(15.50±7.25)分。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究由醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科專(zhuān)家委員會(huì)、倫理委員會(huì)討論批準(zhǔn)后實(shí)施。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有高血壓病史，影像學(xué)檢查證實(shí)為急性腦出血；(2)GCS評(píng)分>8分；(3)發(fā)病時(shí)間<12 h；(4)保守治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血管瘤、外傷、腫瘤等其他原因?qū)е碌姆荋ICH；(2)符合手術(shù)治療適應(yīng)癥者；(3)瀕?；颊?；(4)合并惡性腫瘤、感染、心血管、內(nèi)分泌等影響血清炎癥因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)的患者；(5)近30 d應(yīng)用抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫制劑者。

1.3 治療方法

對(duì)照組：入院后在完善影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查的同時(shí)，立即給予高血壓性腦出血綜合治療，包括嚴(yán)格臥床休息，保持安靜，保持呼吸道通暢，持續(xù)低流量吸氧，給予心電監(jiān)護(hù)，嚴(yán)重高血壓者選用硝普鈉降壓，血壓穩(wěn)定后給予血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、血管緊張素抑制劑(ACEI)或β受體阻滯劑控制血壓，給予甘露醇、呋塞米脫水，降低顱內(nèi)壓，控制腦水腫，早期應(yīng)用抗生素預(yù)防肺部感染，給予法莫替丁預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，并給予腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物等。

觀察組：在高血壓性腦出血綜合保守治療的基礎(chǔ)上，入院24 h內(nèi)給予依達(dá)拉奉注射液(商品名：必存，南京先聲東元制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050280)30 mg加入100 mL生理鹽水中靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完，2次/d，連續(xù)治療14 d。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)觀察兩組患者治療前、治療后第3天、7天、14天的血清炎癥因子高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平變化，均采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)，正常值分別為：0～10 mg/L、0～6.4 pg/mL、0.74～1.54ng/mL。(2)觀察兩組患者治療前、治療后第3天、7天、14天血清一氧化氮(NO)、丙二醛(MAD)、超氧化物歧化酶(SOD)水平，其中血清NO采用化學(xué)發(fā)光檢測(cè)，MAD采用硫代巴比妥酸法( TBA)、SOD黃嘌呤氧化酶法( XTO)，正常值分別為：(39±11)μmol/L、(4.25±0.75)nmol/mL、242～620 U/L。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平比較

兩組治療前血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；兩組治療第3天血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均高于治療前時(shí)，治療第7天、第14天下降，且低于第3天，第14天低于治療前，各時(shí)間點(diǎn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；觀察組治療第3天、第7天、第14天時(shí)血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均低于對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后血清NO、MAD、SOD水平比較

兩組治療前血清NO、MAD、SOD水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；兩組治療第3天血清NO、MAD水平均高于治療前，治療第7天、第14天下降，低于第3天，第14天低于治療前；治療第3天、第7天、第14天均的SOD水平高于治療前，且第3天<第7天<第14天，各時(shí)間點(diǎn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；觀察組治療第3天、第7天、第14天時(shí)血清NO、MAD水平均低于對(duì)照組，SOD水平高于對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組患者治療前后血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平比較

*P<0.05，與治療前比較；#P<0.05，與治療第3天比較；△P<0.05，與治療第7天比較；▲P<0.05，與對(duì)照組同一時(shí)間點(diǎn)比較。

表2 兩組患者治療前后血清NO、MAD、SOD水平比較

*P<0.05，與治療前比較；#P<0.05，與治療第3天比較；△P<0.05，與治療第7天比較；▲P<0.05，與對(duì)照組同一時(shí)間點(diǎn)比較。

3 討論

HICH是腦血管疾病中死亡率和致殘率較高的一種疾患，腦出血部位形成血腫，周?chē)罅磕X細(xì)胞死亡，同時(shí)在出血血管供血區(qū)缺血再灌注損傷的影響下，各種自由基大量釋放入血，血清炎癥因子hs-CRP、IL-6及TNF-α急劇增高，導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)的發(fā)生[6-7]。本研究顯示出血12 h內(nèi)患者血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平即明顯增高，第3天達(dá)頂峰。同時(shí)，各種炎癥因子與氧自由基可通過(guò)血腦屏障，導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷以及出血區(qū)炎癥反應(yīng)，誘發(fā)腦水腫[8]。臨床研究顯示，腦出血后NO、MAD水平明顯增高，且參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，是導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷的常見(jiàn)因子，SOD是體內(nèi)重要的抗氧化酶，具有清除氧自由基，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)的功能[9-10]。近年來(lái)，隨著對(duì)HICH發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，國(guó)內(nèi)外諸多學(xué)者建議臨床應(yīng)用自由基清除劑干預(yù)腦血管疾病。

依達(dá)拉奉是近年來(lái)廣泛應(yīng)用于臨床的新型自由基清除藥物，國(guó)外Ohta等[11]報(bào)道，依達(dá)拉奉可控制創(chuàng)傷性腦損傷后軸突損傷，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。國(guó)內(nèi)汪雪菁[12]研究報(bào)道，應(yīng)用依達(dá)拉奉治療HICH，可有效減輕腦水腫，改善遠(yuǎn)期神經(jīng)功能，且血清炎癥因子CRP濃度下降，血腫體積縮小相對(duì)較快。本研究顯示，老年HICH患者治療第3天血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平高于治療前，治療第7天、第14天下降，且第14天接近正常水平，與腦出血腦水腫演變基本一致，這與以往國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道基本一致[11-12]。但應(yīng)用依達(dá)拉奉治療的患者血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平各時(shí)間點(diǎn)均低于常規(guī)治療的患者，提示依達(dá)拉奉有助于減輕HICH患者炎癥反應(yīng)。進(jìn)一步觀察氧化應(yīng)激指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，治療第3天血清NO、MAD水平均高于治療前，治療第7天、第14天下降，第14天低于治療前，治療第3天、第7天、第14天的SOD水平呈持續(xù)增高趨勢(shì)，符合與腦出血患者由氧化-抗氧化物失衡逐步向氧化-抗氧化物恢復(fù)平衡演變規(guī)律。但應(yīng)用依達(dá)拉奉治療的患者治療后各時(shí)間點(diǎn)血清NO、MAD水平均低于、SOD水平高于常規(guī)治療的患者，提示依達(dá)拉奉可抑制HICH氧化應(yīng)激損傷。

分析其原因，國(guó)內(nèi)陳漢杰等[13]報(bào)道，依達(dá)拉奉分子量較小，具有良好的親脂基，血腦屏障通透率高達(dá)60%以上，可有效抑制黃嘌呤氧化酶(XOD)與次黃嘌呤氧化酶的活性，降低炎性遞質(zhì)的生成與釋放，并可清除腦組織內(nèi)具有較高細(xì)胞毒性的羥自由基(OH)，防止血管內(nèi)皮損傷，降低一氧化氮合酶活性以及MDA水平，達(dá)到減少神經(jīng)元死亡，抑制炎癥反應(yīng)及應(yīng)激損傷的效果。另外，依達(dá)拉奉清除血腫周?chē)a(chǎn)生自由基，有助于切斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制細(xì)胞磷脂膜氧化損傷，減輕腦水腫[14]。韋俊杰等[15]通過(guò)對(duì)腦缺血再灌注大鼠應(yīng)用依達(dá)拉奉治療證實(shí)，依達(dá)拉奉治療的大鼠組織病理、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷顯著低于模型組，微循環(huán)血流量高于模型組，對(duì)降低炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷有一定幫助。李鵬等[16]通過(guò)動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Bax及Bcl-2蛋白表達(dá)與腦細(xì)胞損傷具有相關(guān)性，而應(yīng)用依達(dá)拉奉后，兔腦出血后血腫周?chē)M織中Bax及Bcl-2蛋白表達(dá)顯著降低。這可能也是導(dǎo)致本研究依達(dá)拉奉治療的HICH患者血清炎癥因子和氧化應(yīng)激指標(biāo)相對(duì)較低的原因。

綜上所述，依達(dá)拉奉早期治療老年HICH患者，可有效減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，抑制氧化應(yīng)激損傷，對(duì)獲得良好預(yù)后具有顯著意義，值得臨床推廣應(yīng)用。

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(學(xué)術(shù)編輯：柳華)

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The effects of edaravone on serum inflammatory factors and oxidative stress in elderly patients with hypertensive intracerebral hemorrhage

ZHONG Lu,TIAN Song-qin,ZHANG Yi,LUO Heng-qin

(DepartmentofNeurology,TheFifty-ninthHospitalofPLA,Kaiyuan661699,Yunnan,China)

Objective：To explore the effects of edaravone on serum inflammatory factors and oxidative stress in elderly patients with hypertensive intracerebral hemorrhage(HICH).Methods：100 elderly patients with HICH were selected whose were divided into the observation group and the control group according to the group into the group serial number odd even,and each group of 50 cases.The control group was given conventional treatment,such as controlling blood pressure,lowering intracranial pressure,hemostasis,dehydration,neurotrophic drugs and so on,and the observation group was given edaravone treatment on the basis of conventional treatment of cerebral hemorrhage.These data were compared that the serum levels of inflammatory factors hs-CRP,IL-6,TNF-α,and oxidative stress indicators NO,MAD and SOD levels in the two groups before treatment and treatment of 3d,7d,14d.Results:The serum hs-CRP,IL-6 and TNF-α levels in the treatment of 3d were higher than the before treatment with the two groups, the treatment with 7d and 14d were lower than the 3d, and 14d was lower than before treatment.The differences were statistically significant at each time point (allP<0.05).The hs-CRP,IL-6 and TNF-α levels of the observation group at 3d,7d and 14d were lower than the control group at the same time point. The difference was statistically significant (P<0.05).The serum NO and MAD levels in the treatment of 3d were higher than the before treatment with the two groups,the treatment with 7d and 14d were lower than the 3d,and 14d was lower than before treatment.The SOD level of treatment 3d,7d and 14d were higher than the before treatment and the 3d<7d<14d with the two groups.The differences were statistically significant at each time point (allP<0.05).The serum NO and MAD levels of the observation group at 3d,7d and 14d were lower than the control group and the SOD level was higher than the control group at the same time point.The differences were statistically significant (P<0.05).Conclusion:There will be effectively reduce the body's inflammatory response and inhibit damage of oxidative stress that the edaravone in the treatment of elderly HICH.

Edaravone;Hypertensive intracerebral hemorrhage (HICH);Inflammatory factor;Oxidative stress

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.03.023

2017-02-21

鐘璐(1985-)，女，住院醫(yī)師。E-mail：zhonglu3258@163.com

時(shí)間：2017-6-21 18∶10 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170621.1810.046.html

1005-3697(2017)03-0399-04

R743.34

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