養(yǎng)殖場動物源細菌耐藥性監(jiān)測與風(fēng)險控制

曲志娜/中國動物衛(wèi)生與流行病學(xué)中心

養(yǎng)殖場動物源細菌耐藥性監(jiān)測與風(fēng)險控制

曲志娜/中國動物衛(wèi)生與流行病學(xué)中心

一、監(jiān)測概況

20世紀90年代中期，歐美地區(qū)的發(fā)達國家意識到細菌耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)，先后建立了國家耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)。2008年，我國農(nóng)業(yè)部獸醫(yī)局組建動物源細菌耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)，由6家單位的實驗室組成。2013-2015年，增加4家單位。

1.承擔(dān)單位。我國全國動物源細菌耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)由：中國動衛(wèi)中心、中國動物疫控中心、中監(jiān)所及其他7家省級獸藥監(jiān)察所，共同完成監(jiān)測任務(wù)。

2.監(jiān)測地區(qū)。2017年，監(jiān)測地區(qū)新增了新疆、寧夏、貴州等地，目前還未納入監(jiān)測系統(tǒng)的地區(qū)有：拉薩、甘肅和海南。

3.細菌、樣品和監(jiān)測藥物。我國所監(jiān)測的細菌主要有兩類，一是指示菌，如豬禽攜帶的大腸桿菌和豬禽糞尿中含有的腸球菌；二是人畜共患菌，如豬禽沙門氏菌、豬禽的彎曲桿菌（空彎和結(jié)彎）和奶牛攜帶的金黃色葡萄球菌。以上動物源細菌的主要來源為養(yǎng)殖場，通常來源于畜禽的泄殖腔/肛拭子、牛奶和盲腸內(nèi)容物等。

4.檢測方法。（1）耐藥表型檢測：①瓊脂擴散法：紙片擴散法、Etest；②稀釋法：肉湯微量稀釋法、瓊脂稀釋法。目前國際通用的檢測方法為微量肉湯稀釋法。（2）耐藥基因型檢測：①PCR技術(shù)：普通PCR、多重（元）PCR、PCR-RFLP等；②DNA測序：基因突變分析；③基因探針：DNA探針、RNA探針；④基因芯片：可同時檢測多個耐藥基因；⑤全基因組測序：具有較好的敏感性和特異性，可發(fā)現(xiàn)新的潛在的耐藥基因。

5.判定標準。參考美國CLSI的判斷標準。

二、流行特征

1.從MIC（最低抑菌濃度）分布看。分離菌株對多數(shù)藥物的MIC分布在中、高濃度段，與EUCAST（歐盟）相比，MIC分布明顯后移。

2.從藥物抗菌效果看。對于獸醫(yī)臨床常見細菌，四環(huán)素類、磺胺類、青霉素類等藥物抗菌性普遍下降，而粘菌素、頭孢噻呋和慶大霉素等藥物抗菌效果較好，但不同細菌存在差異。

3.從細菌種類看。指示菌相比人畜共患菌耐藥較為嚴重，如大腸桿菌對9種藥物耐藥較沙門氏菌嚴重，腸球菌則對15種藥物較金黃色葡萄球菌更為耐藥，且高耐菌株比較多。

4.從菌株致病能力看。高致病群大腸桿菌分離株較低致病群菌株耐藥相對嚴重，且菌株遺傳相似性較差（多數(shù)40%以下），分布具有多態(tài)性和地域性，但不同地區(qū)菌株具有一定的親緣關(guān)系。

5.從動物來源及其生長階段看。不同來源菌株耐藥程度存在差異，如雞源大腸桿菌對頭孢噻呋、氧氟沙星、恩諾沙星和氨芐西林等11種抗菌藥物的耐藥率高于豬源，多重耐藥問題更為突出，且幼畜禽階段分離菌株耐藥問題更加嚴重。

6.從養(yǎng)殖環(huán)境看。糞源菌株和空氣源菌株也呈現(xiàn)不同程度的耐藥。如大腸桿菌分離株耐藥程度相對嚴重，除了對奧格門?。ò⒛髁?克拉維酸）耐藥率差異較大外，對其余12種藥物的耐藥程度與雞源菌株相似?？諝庠捶蛛x菌株耐藥程度相對輕，除了對氟苯尼考的耐藥率略高外，對其余12種藥物的耐藥率均低于雞源和糞源菌株。

7.從生產(chǎn)環(huán)節(jié)看。不同環(huán)節(jié)（養(yǎng)殖、屠宰加工和流通環(huán)節(jié)）沙門氏菌分離株耐藥存在差異（部分藥物，差異極顯著＜0.01），以商品雞場耐藥性相對嚴重，孵化場死胚樣品中也有耐藥菌株檢出。

8.從流行趨勢看。不同菌株對抗菌藥物的耐藥存在時間分布差異，呈現(xiàn)上升、下降或波動等3種不同的變化趨勢，多重耐藥日趨嚴重。

9.從監(jiān)測地區(qū)看。各省分離株對所監(jiān)測抗菌藥物呈現(xiàn)不同程度的耐藥，總體呈現(xiàn)南方較北方地區(qū)、養(yǎng)殖密度高省份分離菌株相對嚴重，個別藥物耐藥率差異顯著的空間分布特點。

三、原因分析

1.治療用抗菌藥物濫用，包括隨意加大用藥劑量、延長用藥時間等。一是養(yǎng)殖戶缺乏藥物使用相關(guān)知識，混合使用多種抗菌藥物加大用藥劑量的現(xiàn)象屢有發(fā)生；二是基層獸醫(yī)系統(tǒng)不健全，一線獸醫(yī)專業(yè)水平及素質(zhì)不高，導(dǎo)致不能合理、規(guī)范、科學(xué)的使用抗菌藥物。

2.預(yù)防用抗菌藥物長期添加使用，尤其是未批準用作飼料添加劑的抗菌藥物。

3.動物疫病發(fā)生嚴重，抗菌藥物使用量大。

由于跨國界、跨地區(qū)廣泛頻繁的動物及動物產(chǎn)品流通，使得病原微生物污染和傳播日趨嚴重，新老疫病混合感染日益增多，對抗菌藥物的依賴日漸增強。

4.假/劣抗菌藥物的誤用，包括含隱性抗菌藥物成分或者藥物含量不符合國家規(guī)定等。

獸藥中隱性添加藥物問題，據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，部分標稱具防流感、抗菌消炎等功效的獸藥，有部分獸藥樣品檢出了違禁藥物成分（金剛烷胺、利巴韋林、4種硝基呋喃類藥物）。

四、風(fēng)險控制

（一）加強獸藥的應(yīng)用與管理

1.完善獸藥管理相關(guān)法規(guī)的建立與落實。加強動物藥品在審批、生產(chǎn)和使用上的監(jiān)督管理，深入處方與非處方用藥制度，把人用藥和動物用藥分開，建立治療用抗菌藥物的分級管理制度，嚴格加強動物疾病治療用藥和飼料藥物添加劑的管理，指導(dǎo)養(yǎng)殖人員嚴格科學(xué)、合理規(guī)范的使用獸藥。

2.促進獸藥使用的指導(dǎo)和宣傳交流。加大抗菌藥物耐藥知識的交流和宣傳力度，促進養(yǎng)殖從業(yè)人員科學(xué)合理使用抗菌藥物，避免違規(guī)濫用、盲用或誤用（標簽外用藥等）。同時，應(yīng)強化執(zhí)業(yè)獸醫(yī)對動物疾病的診斷能力，提升抗菌藥物使用的正確性和針對性，并加強政府管理部門、科研院所、獸藥企業(yè)、養(yǎng)殖企業(yè)之間的協(xié)作，共同做好動物源病原菌耐藥性的防控工作。

3.強化提升獸藥使用監(jiān)管的針對性和有效性。

根據(jù)項目實施過程中發(fā)現(xiàn)的不同區(qū)域、不同動物群流行的代表性菌株耐藥趨勢，探討?zhàn)B殖環(huán)節(jié)獸藥使用的區(qū)域化監(jiān)管新模式，使得監(jiān)管工作有的放矢，保障獸藥使用監(jiān)管工作的針對性和有效性；同時，應(yīng)強化基層獸藥監(jiān)管人員相關(guān)知識的培訓(xùn)，加大基層監(jiān)管人員在獸藥使用方面的監(jiān)管能力，進一步提升各地獸藥使用的監(jiān)管水平。

（二）提升生物安全水平規(guī)范養(yǎng)殖

1.強化養(yǎng)殖場生物安全措施。養(yǎng)殖場最大的風(fēng)險是動物疫病，加強生物安全措施，做好疫病防控尤為重要。本著“預(yù)防為主”的原則，在強化日常監(jiān)管的基礎(chǔ)上，做好免疫工作，盡可能降低疫病發(fā)生的風(fēng)險，對于發(fā)生的疫病，采取控制、撲滅措施，防治疫病的傳播和蔓延。

2.提升基層從業(yè)人員健康養(yǎng)殖理念。加強宣傳和交流，使得基層從業(yè)人員能充分認識健康養(yǎng)殖的重要性，從提高畜禽飼養(yǎng)管理水平、增強畜禽自身抵抗力的角度出發(fā)，減少畜禽養(yǎng)殖過程中獸藥的使用，進而也避免了因獸藥使用而帶來的安全問題。

3.繼續(xù)加大標準養(yǎng)殖力度。標準化養(yǎng)殖是阻斷動物疫情的有效手段，實施標準化養(yǎng)殖，實行清潔生產(chǎn)，有利于綜合防疫措施的落實，可降低病原微生物的傳播風(fēng)險，從源頭上控制疫情的發(fā)生，進而可減少獸藥的使用。

（三）強化動物源細菌耐藥性監(jiān)測

1.做好新藥耐藥性的臨床檢測。獸藥審批部門在審批新獸藥注冊和臨床使用時，要按照WHO/FAO/OIE的指南，參考發(fā)達國家的做法，針對我國實際情況，對新審批使用的各種藥物進行包括耐藥性在內(nèi)的安全評價，做好新藥耐藥性的臨床監(jiān)測。

2.完善細菌耐藥性監(jiān)測的監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)體系。我國畜禽養(yǎng)殖量較大，養(yǎng)殖模式復(fù)雜，歷年監(jiān)測的細菌種類、樣本數(shù)量等不能完全滿足整體養(yǎng)殖需要，應(yīng)進一步完善動物源細菌耐藥性國家監(jiān)測系統(tǒng)，建立覆蓋全國重點養(yǎng)殖地區(qū)的監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)；并在已有國家耐藥性監(jiān)測計劃的基礎(chǔ)上，完善監(jiān)測體系，繼續(xù)拓展監(jiān)測范圍和監(jiān)測種類，將鏈球菌、豬嗜血桿菌等獸醫(yī)臨床致病菌也納入到監(jiān)測計劃中來，深入推動耐藥性監(jiān)測工作的全面鋪開。

3.促進細菌耐藥監(jiān)測技術(shù)標準化。目前國內(nèi)動物源細菌耐藥性監(jiān)測技術(shù)無統(tǒng)一標準，雖然部監(jiān)測網(wǎng)所用監(jiān)測技術(shù)以部號文件的附件形式暫時能滿足監(jiān)測工作的需要，但無法有效保障國內(nèi)各類實驗室所用技術(shù)統(tǒng)一規(guī)范。

（四）完善抗菌藥物使用數(shù)據(jù)調(diào)查和再評價機制

1.強化抗菌藥物生產(chǎn)使用數(shù)據(jù)的調(diào)查。細菌耐藥性的產(chǎn)生與抗菌藥物密切相關(guān)，充分了解和獲得畜牧業(yè)養(yǎng)殖過程中抗菌藥物的生產(chǎn)使用的本底數(shù)據(jù)至關(guān)重要，而在生產(chǎn)實際過程中獸藥使用檔案記錄不全或未建檔案者屢見不鮮，因此，應(yīng)建立國家獸藥監(jiān)測系統(tǒng)，開展獸用抗菌藥物生產(chǎn)、分銷、使用監(jiān)測，加強本底數(shù)據(jù)調(diào)查，為抗菌藥物使用的有效監(jiān)管提供依據(jù)。

2.建立和完善抗菌藥物再評價機制。綜合抗菌藥物使用數(shù)據(jù)與耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)，開展抗菌藥物耐藥性風(fēng)險評估和再評價機制，有選擇性地開展部分抗菌藥物抗菌激活的再評價工作，探討降低抗菌藥物耐藥性的有效方法，有選擇性地控制部分藥物的臨床應(yīng)用。

（五）加大細菌耐藥控制措施的支持和研究力度

1.加強抗菌藥替代品或其他耐藥控制技術(shù)研究。研究出高效、低毒、不易產(chǎn)生耐藥和交叉耐藥的抗菌藥物替代品藥是相當迫切的任務(wù)，同時，應(yīng)加強耐藥控制計劃研究方案，適時限制或禁用某些抗菌藥物、規(guī)范飼料藥物添加的使用等。

2.深入開展細菌耐藥機制與風(fēng)險評估研究。

如何減少細菌耐藥，提高藥物療效使我們研究細菌耐藥機理的主要方向。通過揭示細菌耐藥機理，可以指導(dǎo)我們在新藥的研究上趨利除弊，研究出對細菌更為有效的藥物。同時，應(yīng)加強耐藥性風(fēng)險評估方法研究，制定耐藥性風(fēng)險評估標準，加強耐藥性風(fēng)險評估、風(fēng)險管理與風(fēng)險交流的科學(xué)咨詢。

3.強化監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)和能力建設(shè)。

建立動物源細菌耐藥性參照（基準）實驗室，積極開展耐藥性檢測方法研究與技術(shù)人員培訓(xùn)，提高動物源細菌耐藥性檢測與監(jiān)控能力；同時，加大經(jīng)費投入，合理配置資源，提升監(jiān)測手段和監(jiān)測深度，對異常問題開展跟蹤研究，確保監(jiān)測工作高效、順暢，相關(guān)研究深入、持續(xù)，為畜牧業(yè)生產(chǎn)提供保障。