維多珠單抗治療炎癥性腸病的研究進(jìn)展

讓瑩子，孔旭東，張翠翠

(中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029)

維多珠單抗治療炎癥性腸病的研究進(jìn)展

讓瑩子*，孔旭東#，張翠翠

(中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.06.049

克羅恩病(crohn’s disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)的主要形式，兩者的主要區(qū)別是炎癥改變的位置和性質(zhì)[1]。CD患者以腹痛、腹瀉為主要臨床表現(xiàn)，病情易反復(fù)，迄今尚無徹底治愈該病的方法，即使手術(shù)切除病變腸段后也可能復(fù)發(fā)，為終身致殘性疾病。UC臨床多表現(xiàn)為腹痛、黏液膿血便、腹瀉等，病程長(zhǎng)、病情容易反復(fù)，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[2]。

IBD的傳統(tǒng)治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素類藥物、氨基水楊酸類藥物和免疫抑制劑。糖皮質(zhì)激素類藥物雖可以緩解中、重度急性加重UC的病情，但因其有激素依賴性，所以不能作為維持治療藥物。5-氨基水楊酸是輕、中度UC和輕度CD誘導(dǎo)緩解和維持緩解的首選藥物，但對(duì)具有中度活動(dòng)性CD的療效不明顯。目前臨床上使用的免疫抑制劑主要是巰嘌呤類似物，包括硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)和6-巰基嘌呤，用于誘導(dǎo)緩解對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無效或依賴的活動(dòng)性IBD，但起效慢，且當(dāng)AZA與氨基水楊酸合用時(shí)會(huì)增加骨髓抑制的發(fā)生概率，需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)[3]。

1 IBD的常見治療藥物

近年來進(jìn)行了大量關(guān)于IBD發(fā)病機(jī)制的研究，加之循證醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展及醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，已研制出了多種新型的生物制劑，為IBD的治療提供了新的選擇和方向。新型的生物制劑主要包括：腫瘤壞死因子(TNF-α)拮抗劑、白細(xì)胞介素(IL)抗體、整合素拮抗劑和酪氨酸激酶拮抗劑[4]。其中，目前臨床應(yīng)用較多的為TNF-α拮抗劑，如英夫利西(Infliximab，IFX)和阿達(dá)木單抗等，以上藥物被廣泛應(yīng)用于中、重度活動(dòng)性IBD的治療，是目前治療中、重度IBD的主要藥物。但有研究結(jié)果顯示，部分中、重度IBD患者應(yīng)用IFX的療效較差，原發(fā)性無應(yīng)答的發(fā)生率約為20%～40%[5]。另有研究結(jié)果顯示，治療8周后，阿達(dá)木單抗治療中、重度UC的臨床有效率可達(dá)50%以上，但在治療1年后僅17%的患者能維持緩解[6]。而2/3使用TNF-α拮抗劑治療的CD患者在治療1年后并未達(dá)到滿意療效或僅僅是維持緩解，TNF-α拮抗劑治療失敗的患者再次使用TNF-α拮抗劑治療時(shí)療效反而降低[7]。以上結(jié)果表明，TNF-α拮抗劑并不適用于患者的長(zhǎng)期治療。此外，TNF-α拮抗劑可導(dǎo)致感染(如膿毒血癥、結(jié)核)、充血性心力衰竭、過敏反應(yīng)、自身免疫反應(yīng)(如狼瘡樣綜合征)、神經(jīng)系統(tǒng)病變(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘病變、視神經(jīng)炎)、肝損害(如黃疸、非傳染性肝炎)和惡性腫瘤(如淋巴瘤)等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，嚴(yán)重限制了其在臨床的應(yīng)用[8]。

2 維多珠單抗的作用機(jī)制

2014年5月，武田制藥研制出的維多珠單抗(vedolizumab)，又名MLN00025，被美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市，用于以下患者的治療：(1)對(duì)TNF-α拮抗劑或免疫調(diào)節(jié)劑反應(yīng)不足、失去反應(yīng)或不耐受的中、重度活動(dòng)性UC和CD患者；(2)對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不充分、不耐受或表現(xiàn)出依賴性的UC和CD患者[9]。維多珠單抗是選擇性拮抗α4β7胃腸整合素的人源化單克隆抗體[10]。而整合素又稱為整聯(lián)蛋白，是一種介導(dǎo)細(xì)胞和其外環(huán)境連接的跨膜受體，由α和β 2個(gè)亞基組成，已經(jīng)在α和β亞基的各種組合中鑒定出了至少24種獨(dú)特的整合素，與細(xì)胞遷移到胃腸組織相關(guān)的整合素包括α2β2、α4β1和α4β7。通過拮抗以上受體即可在炎癥過程中抑制淋巴細(xì)胞向胃腸黏膜的遷移。

3 多珠單抗的臨床應(yīng)用

3.1 治療UC

Jin等[11]將維多珠單抗治療UC的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，納入了3個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，其中兩個(gè)RCT干預(yù)組患者的維多珠單抗使用劑量為0.5～10 mg/kg，另外的RCT干預(yù)組患者則使用300 mg的標(biāo)準(zhǔn)劑量，三組共納入901例患者，對(duì)照組為221例；平均年齡約41歲；男女比例為1∶1；隨訪時(shí)間約為6周。結(jié)果顯示，干預(yù)組患者的臨床緩解率為16.9%～58.0%，對(duì)照組為5.4%～50.0%，表明接受維多珠單抗治療患者的臨床緩解率顯著高于對(duì)照組。干預(yù)組和對(duì)照組患者最常見的一般不良反應(yīng)為病情加重，干預(yù)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為0～50%，對(duì)照組為38%～44%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。其他一般不良反應(yīng)，如惡心、頭痛、疲勞、鼻咽炎和腹痛也較常見。干預(yù)組患者嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為0～20%，而對(duì)照組為0～25%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)[11]。表明，維多珠單抗治療組患者的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。

3.2 治療中、重度CD

在使用維多珠單抗治療的CD患者中，大部分都曾接受過TNF-α拮抗劑的治療，但最終失敗[12]。為了研究維多珠單抗在TNF-α拮抗劑治療失敗的CD患者中的有效性，Sands等[13]納入了315例曾使用TNF-α拮抗劑治療并且失敗的中、重度CD患者進(jìn)行研究。將患者隨機(jī)分成兩組，分別給予維多珠單抗及安慰劑。結(jié)果表明，使用維多珠單抗治療后，患者在第6～10周表現(xiàn)為臨床緩解，且臨床緩解率隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而升高(由第6周的15.2%升至第10周的26.6%)。第6～10周，給予安慰劑患者的臨床緩解率始終保持在12.1%。表明維多珠單抗對(duì)未使用TNF-α拮抗劑者的效果明顯優(yōu)于使用過TNF-α拮抗劑者[13]。Dulai等[14]對(duì)使用維多珠單抗治療的中、重度CD患者進(jìn)行研究，數(shù)據(jù)收集時(shí)間為2014年5月—2015年12月，評(píng)估嚴(yán)重感染和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生情況。納入的212例CD患者中，男性85例，平均年齡34歲；90%的患者使用過TNF-α拮抗劑；平均隨訪時(shí)間39周。結(jié)果表明：(1)大部分的患者實(shí)現(xiàn)了臨床緩解，且緩解率隨時(shí)間的延長(zhǎng)呈升高趨勢(shì)，治療6個(gè)月時(shí)臨床緩解的患者數(shù)最多。(2)維多珠單抗的治療效果與起始時(shí)的疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。(3)曾使用過TNF-α拮抗劑者、有吸煙史者、伴肛周活躍期疾病以及CD處于重度活動(dòng)期的患者，達(dá)到臨床緩解的概率較低。(4)對(duì)160例患者進(jìn)行隨訪，出現(xiàn)5例次(占0.35%)輸液反應(yīng)、21例次(占13.13%)嚴(yán)重感染、17例次(占10.63%)嚴(yán)重不良反應(yīng)、10例次(占6.25%)因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而需要中止治療。表明維多珠單抗治療中、重度CD較為安全、有效[15]。

4 不良反應(yīng)

4.1 圍術(shù)期使用維多珠單抗的感染情況

Lightner等[16]研究了與接受TNF-α拮抗劑治療或無生物治療的患者比較，給予維多珠單抗治療的IBD患者在腹部手術(shù)后12周內(nèi)感染并發(fā)癥的發(fā)生概率。該研究納入患者94例，患者均在腹部手術(shù)后12周內(nèi)接受了維多珠單抗治療，50例發(fā)生了術(shù)后并發(fā)癥(占53.19%)，其中35例為手術(shù)部位感染(占37.23%)；與其他兩組比較，維多珠單抗組的術(shù)后感染率更高，與其他兩組[(33.00%)TNF-α拮抗劑組和(28.00%)非生物制劑組]比較，維多珠單抗組患者的術(shù)后感染率(占53.19%)顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)維多珠單抗組患者的手術(shù)部位感染率為37.00%，明顯高于其他兩組的10.00%和13.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，由上可見，手術(shù)部位感染率偏高。因此，在圍術(shù)期使用維多珠單抗時(shí)，應(yīng)更加關(guān)注如何避免術(shù)后感染[17]。

4.2 輸液反應(yīng)

在給予維多珠單抗治療時(shí)及靜脈滴注后數(shù)小時(shí)內(nèi)均可能發(fā)生超敏反應(yīng)，如心率和血壓升高，出現(xiàn)皮疹、痙攣、蕁麻疹、支氣管痙攣和呼吸困難等。因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)靜脈滴注維多珠單抗時(shí)，必須配備應(yīng)對(duì)措施，且需嚴(yán)密觀察患者病情[18]；如果患者曾有輸液反應(yīng)史，則應(yīng)考慮在用藥前給予抗組胺藥或皮質(zhì)類固醇類藥物；如果靜脈滴注維多珠單抗時(shí)發(fā)生嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并給予抗過敏藥(如腎上腺素、抗組胺藥、皮質(zhì)類固醇)。

4.3 免疫原性

維多珠單抗的早期制劑衍生自小鼠骨髓瘤細(xì)胞系，并在高達(dá)44%的患者中引起人抗人抗體[19]。為了降低免疫原性，研發(fā)出了衍生于中國倉鼠卵巢細(xì)胞系統(tǒng)的維多珠單抗新制劑。在GEMINIⅠ、Ⅱ和Ⅲ研究中，1%～4.1%患者的抗維多珠單抗抗體陽性，且在整個(gè)研究過程中，0.4%～1%的患者呈持續(xù)陽性。表明維多珠單抗新制劑的免疫原性明顯低于維多珠單抗早期制劑。

4.4 其他

關(guān)于維多珠單抗治療其他疾病的數(shù)據(jù)均來自于Micromedex數(shù)據(jù)庫，具體如下。

4.4.1 皮膚瘙癢、皮疹：相關(guān)研究結(jié)果顯示，維多珠單抗致皮膚瘙癢、皮疹的發(fā)生率約為3%，而安慰劑的發(fā)生率為1%。

4.4.2 胃腸道反應(yīng)：主要為惡心。研究結(jié)果顯示，維多珠單抗致胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率約為9%，而安慰劑的發(fā)生率為8%。

4.4.3 對(duì)肝臟的影響：(1)氨基轉(zhuǎn)移酶異常。維多珠單抗導(dǎo)致氨基轉(zhuǎn)移酶升高的發(fā)生率<2%，如果出現(xiàn)黃疸或者其他顯著的肝損傷應(yīng)停止用藥。(2)肝炎。4例患者在使用維多珠單抗2～5次后發(fā)展成肝炎，在停藥后肝炎病情緩解。

4.4.4 對(duì)骨骼肌肉的影響：包括關(guān)節(jié)痛(發(fā)生率約為12%)、背痛(發(fā)生率約為4%)以及肢體疼痛(發(fā)生率約為3%)。

4.4.5 對(duì)神經(jīng)的影響：主要癥狀是頭痛，發(fā)生率約為12%。

4.4.6 對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響：包括支氣管炎(發(fā)生率約為4%)、咳嗽(發(fā)生率約為5%)、鼻咽炎(發(fā)生率約為13%)、喉嚨疼痛(發(fā)生率約為3%)、鼻竇炎(發(fā)生率約為3%)。

5 特殊人群

5.1 兒童

目前，兒童超說明書應(yīng)用維多珠單抗的報(bào)道逐漸增多。Singh 等[20]在3個(gè)三級(jí)IBD中心進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)兒童(年齡≤18歲)IBD的研究，共納入52例患者，研究其在2014年6月—2015年8月期間使用維多珠單抗進(jìn)行治療的情況。其中30例為CD患者，22例為UC患者，中位年齡為14.9歲(7～17歲)。治療第14周后，UC和CD患者的緩解率分別為76%和42%，80%未使用過TNF-α拮抗劑患者在第14周達(dá)到緩解。在第22周，未使用過TNF-α拮抗劑的患者的緩解率明顯高于使用過TNF-α拮抗劑者，且未見患者發(fā)生輸液反應(yīng)以及其他嚴(yán)重不良反應(yīng)或感染[20]。表明維多珠單抗治療兒童IBD安全、有效，且UC患兒的緩解時(shí)間比CD患兒更短，緩解率更高；未使用過TNF-α拮抗劑患兒的緩解率比曾使用過TNF-α拮抗劑患兒更高。

5.2 老年人

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，在美國，約120萬人被診斷為IBD，其中10%～15%的患者年齡>60歲。隨著人口老齡化和老年人IBD患病率的上升，如何治療老年患者得到越來越多的關(guān)注。由于大部分臨床研究的受試者平均年齡為35～40歲，故目前的治療指南并不完全適用于老年IBD患者；由于缺乏年齡>55歲的IBD患者使用維多珠單抗治療的安全數(shù)據(jù)，使維多珠單抗用于老年患者受到限制。2015年，一項(xiàng)利用GEMINI I和II數(shù)據(jù)進(jìn)行的研究對(duì)不同年齡組中(包括年齡>55歲的患者)使用維多珠單抗治療的UC和CD患者的有效性和不良反應(yīng)進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，各年齡組UC和CD患者中，維多珠單抗的安全性和有效性相似，不良反應(yīng)少，未見嚴(yán)重的輸液反應(yīng)。因此，維多珠單抗被推薦為老年人中、重度UC的一線治療用藥[21]。但有感染、惡性腫瘤、脫髓鞘疾病或充血性心力衰竭等風(fēng)險(xiǎn)的老年患者，還是優(yōu)先選擇TNF-α拮抗劑。

由于缺乏關(guān)于疾病進(jìn)程和針對(duì)老年人群管理的證據(jù)文獻(xiàn)，如何管理老年IBD患者病情已成為亟待解決的問題。針對(duì)老年患者的治療計(jì)劃應(yīng)解決患者不同的病理生理、臨床表現(xiàn)和人群特征等問題。使用維多珠單抗時(shí)，藥物代謝的變化、增加的感染及惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、藥物間的相互作用以及合并癥等問題均需引起重視，需仔細(xì)考慮治療的優(yōu)缺點(diǎn)，給予個(gè)體化治療，如給予必要的手術(shù)和健康維護(hù)(戒煙、結(jié)腸癌監(jiān)測(cè)和疫苗接種等)對(duì)老年IBD患者至關(guān)重要，但老年IBD患者的病理生理學(xué)和特異性的治療方法仍需要進(jìn)一步研究。

5.3 妊娠期婦女

到目前為止，尚無記載妊娠期婦女使用維多珠單抗的公開文獻(xiàn)[22]。其在妊娠期和哺乳期的安全性未知，被標(biāo)記為B類。2015年，歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織會(huì)議上報(bào)道了第1份有關(guān)維多珠單抗臨床發(fā)展計(jì)劃的描述性數(shù)據(jù)，從使用安慰劑或維多珠單抗的6個(gè)臨床研究中觀察到47例妊娠患者。在24例使用過維多珠單抗的妖娠患者中，11例胎兒成活，1例早產(chǎn)；在16例妊娠期婦女的配偶使用維多珠單抗治療的研究中，9例胎兒成活，2例自發(fā)性流產(chǎn)，2例選擇性終止妖娠以及3例未記錄結(jié)果。由于以上患者疾病的類型、嚴(yán)重性、治療頻率和劑量等均不相同，故上述報(bào)告并不能得出妊娠期婦女應(yīng)用維多珠單抗安全的結(jié)論。但對(duì)家兔和猴子進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，在以上動(dòng)物使用劑量為人類劑量20倍的情況下，未致胎兒損傷。另有研究結(jié)果顯示，妊娠期猴子給予維多珠單抗治療后，未見圍產(chǎn)期不良事件，且對(duì)6個(gè)月以下的幼猴無致畸性[23]。因此，妊娠期應(yīng)用維多珠單抗可能不會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)，但仍需相關(guān)研究加以證實(shí)。

6 聯(lián)合用藥

6.1 疫苗

在開始給予維多珠單抗治療前，患者應(yīng)考慮進(jìn)行結(jié)核病篩查、繪制肝酶測(cè)試基線，并提供所有常規(guī)疫苗接種的最新信息[24]。如果患者在接受維多珠單抗治療的同時(shí)需要接種疫苗，則可以給予滅活疫苗(雖然也許不會(huì)發(fā)生更低的血清轉(zhuǎn)化率)，而活性疫苗僅能在考慮了風(fēng)險(xiǎn)效益之后給予。迄今為止，尚無接受維多珠單抗治療的患者中發(fā)生活疫苗感染二次傳播的報(bào)道。

6.2 那他珠單抗

那他珠單抗是FDA批準(zhǔn)的第1個(gè)整合素拮抗劑，靶向α4β1和α4β7整合素。其最初在美國被批準(zhǔn)的適應(yīng)證為多發(fā)性硬化，后來擴(kuò)展到中、重度CD。雖然其對(duì)CD有效，但由于可引起進(jìn)行性多發(fā)性腦白質(zhì)病，導(dǎo)致患者死亡，故其的使用受到的了限制。因此，在治療中應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用維多珠單與那他珠單抗，以降低風(fēng)險(xiǎn)。

7 展望

在美國維多珠單抗(300 mg/瓶)的平均售價(jià)為5 782.80美元。根據(jù)推薦給藥劑量，在第0、2、6周以及之后每8周給予1次300 mg，因此，第1年的費(fèi)用約為52 000美元，隨后每年的費(fèi)用約為34 700美元[25]。由上可見，此價(jià)格對(duì)于大多數(shù)人來說并不便宜。如果維多珠單抗能夠提供門診輸液服務(wù)的話，則更有可能擴(kuò)大醫(yī)保報(bào)銷范圍。目前在美國，無論患者是否有醫(yī)療保險(xiǎn)，藥品制造商都為使用該藥的患者提供了一定的經(jīng)濟(jì)資助。迄今為止，尚無進(jìn)行維多珠單抗與批準(zhǔn)用于UC和CD的其他療法的成本-效益分析的對(duì)比研究。但作為不良反應(yīng)小且緩解率高的藥物，維多珠單抗在臨床應(yīng)用前景較好。

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A

1672-2124(2017)06-0861-04

2017-03-08)

*藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：ryz87012@163.com

#通信作者：主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：kxd023@outlook.com