平喘湯治療小兒非急性期哮喘的臨床療效研究

薛崢峰,趙力芳,李元霞,雷娟娟*

(延安大學附屬醫(yī)院兒科,陜西 延安 716000)

平喘湯治療小兒非急性期哮喘的臨床療效研究

薛崢峰,趙力芳,李元霞,雷娟娟*

(延安大學附屬醫(yī)院兒科,陜西 延安 716000)

目的 研究平喘湯治療小兒非急性期哮喘的療效和作用機制。方法 納入我院80例非急性期哮喘患兒作為研究對象，隨機抽簽分為兩組，各40例，觀察組在常規(guī)糖皮質(zhì)激素干預基礎上加用平喘湯治療，對照組行糖皮質(zhì)激素干預治療。比較兩組治療效果及治療前后肺泡痰液中白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子（TNF-α）、內(nèi)皮素1（ET-1），分析患兒肺功能第1秒用力呼氣量（FEV1）與免疫功能指標 CD4+、CD8+T淋巴細胞、嗜酸性粒細肥（EOS）計數(shù)]表達的關系。結(jié)果 觀察組治療總有效率為97.5%，顯著高于對照組82.5%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組治療后IL-4、TNF-α、ET-1、CD4+T淋巴細胞、EOS計數(shù)均顯著低于治療前和對照組治療后，IL-10、CD8+T淋巴細胞顯著高于治療前和對照組治療后，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后24小時尿游離皮質(zhì)醇（24 h-UFC）、骨密度（BMD）、體質(zhì)量水平及呼吸道感染發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。經(jīng)一元線性回歸分析，CD4+T淋巴細胞和EOS計數(shù)與FEV1具有顯著負相關性，CD8+T淋巴細胞計數(shù)與FEV1具有顯著正相關性。結(jié)論 平喘湯干預治療非急性期哮喘患兒較單純糖皮質(zhì)激素治療療效更為顯著，能顯著緩解咳嗽、咳痰、喘息等臨床癥狀，改善肺功能，且安全性高，其增效機制可能與強化抗炎效果，增強免疫功能有關。

非急性期哮喘；平喘湯；糖皮質(zhì)激素；肺功能；免疫功能指標；線性相關；麻黃；杏仁

哮喘是一種反復發(fā)作性疾病，好發(fā)于小兒，多伴有氣道高反應性和梗阻性呼吸道疾病，嚴重危害患兒生長發(fā)育。目前，臨床除對癥處理和糖皮質(zhì)激素干預外，中醫(yī)在小兒哮喘中的治療作用日益引起臨床醫(yī)師重視，但對中醫(yī)療效及其作用機制仍尚未完全闡明[1]。平喘湯在支氣管炎、肺炎等疾病中應用較為廣泛[2]，而在小兒哮喘中的研究較少，本研究選取我院80例非急性期哮喘患兒作為研究對象，觀察平喘湯治療效果，并對其藥效機制進行初步探討。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入我院2013年5月至2015年5月80例非急性期哮喘患兒作為研究對象，均符合2008年中華醫(yī)學會兒科學會呼吸學組制定的兒童支氣管哮喘診斷標準[3]，家屬均簽署知情同意書。觀察組男23例，女 17 例；年齡 4～12 歲，平均（8.2±2.3）歲；病程1～3 個月，平均（1.8±0.5）個月。 對照組男 22 例，女18 例；年齡 4～11 歲，平均（7.9±1.8）歲；病程 1～4 月，平均（2.0±0.7）月。 兩組患兒性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 參照2008年中華醫(yī)學會兒科學會呼吸學組制定兒童支氣管哮喘診斷標準[3]：（1）臨床可見反復發(fā)作的喘息、胸悶、咳嗽；（2）雙肺可聞及彌散性或散在哮鳴音；（3）經(jīng)抗哮喘治療有效；（4）支氣管激發(fā)試驗或運動激發(fā)試驗陽性或支氣管舒張試驗陽性；（5）排除其他疾病引起咳嗽胸悶癥狀。符合第（1）（2）（3）條或第（4）（5）條即可診斷。

1.2.2 排除標準 急性期哮喘患兒；肝腎功能嚴重不全者；符合糖皮質(zhì)激素使用禁忌癥者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 霧化吸入布地奈德氣霧劑（國藥準字H20030987，生產(chǎn)單位：魯南貝特制藥有限公司），7 歲以下兒童 50 μg/次，4 次/d，7 歲及以上兒童100 μg/次，3次/d，連續(xù)治療 4周。對于排痰困難的患兒給予 10 mg/(kg·d)氨溴索（國藥準字H20113062，生產(chǎn)單位：河北愛爾海泰制藥有限公司）靜脈注射，分4次給藥，癥狀緩解后停用。

1.3.2 觀察組 在對照組基礎上加用平喘湯，組方：麻黃、杏仁各3 g，白芥子、萊菔子各4 g，半夏、陳皮、白前各3 g。若患兒伴脾虛瘀阻而見痰白如沫、胸悶、舌質(zhì)紫暗，可加黨參、白術各5 g，丹參4 g，桃仁3 g；若患兒腎虛不納而見反復咳嗽、喘息無力、脈浮虛，可加熟地黃5 g，補骨脂3 g，黃芪3 g。中藥方劑均由我院中藥房采購、煎藥室統(tǒng)一煎煮，1劑/d，每劑 3 袋，50 mL/袋，3～4 次/d，溫服。連續(xù)治療4周，依據(jù)患兒臨床癥狀變化，對方劑用藥和劑量進行調(diào)整，1次/周。若咳嗽咳痰緩解，去萊菔子、白前；若脈象好轉(zhuǎn)、喘息均勻，去補骨脂、陳皮；若舌質(zhì)正常，去丹參、桃仁。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效標準[4]臨床控制：第1秒用力呼氣量（FEV1）或呼氣流量峰值（PEF)增加≥35%；顯效：25%≤FEV1或PEF增加＜35%；有效：15%≤FEV1或PEF增加＜25%；無效：FEV1或 PEF增加＜15%。以（臨床控制+顯效+有效）計算總有效率，采用成都日升電氣有限公司RSFJ900型肺功能檢測儀于治療前后測定FEV1和PEF。

1.4.2 兩組炎性因子和免疫指標表達比較 按試劑盒操作要求檢測肺泡痰液IL-4、IL-10、TNF-α及ET-1水平。采用流式細胞儀檢測外周血CD4+、CD8+T淋巴細胞及嗜酸性粒細胞（EOS）數(shù)目。

1.4.3 安全性觀察 比較兩組患兒治療期間和治療結(jié)束后呼吸道感染發(fā)生率及24 h尿游離皮質(zhì)醇（UFC）和骨密度（BMD）、體質(zhì)量水平變化情況。 24 h-UFC選用皮質(zhì)醇放射免疫試劑盒測定，采用單光子吸收測定法檢測BMD水平。

1.4.4 肺功能與免疫功能相關性分析 肺功能第1秒用力呼氣量（FEV1）與CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞及EOS計數(shù)等免疫指標相關性分析采用一元線性回歸分析。

1.5 統(tǒng)計學方法

選用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析和處理，計量資料以“±s”表示，計數(shù)資料以率表示，兩兩比較采用LSD或χ2檢驗。以一元線性回歸分析法分析CD4+、CD8+T淋巴細胞及EOS計數(shù)等免疫功能指標與FEV1相關性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表 1。

表1兩組療效比較 [n=40，例(%)]

2.2 兩組治療前后 IL-4、IL-10、TNF-2、ET-1 比較

兩組治療后痰液中IL-10顯著升高，IL-4、TNF-α和ET-1顯著降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后觀察組痰液中IL-10高于對照組，IL-4、TNF-α和ET-1低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表2。

表 2 兩組治療前后 EL-4、IL-10、TNF-2、ET-1 比較 （n=40，±s）

表 2 兩組治療前后 EL-4、IL-10、TNF-2、ET-1 比較 （n=40，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與觀察組比較，#P＜0.05。

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后IL-4/pg·mL-178.91±15.43 56.12±7.85*79.02±16.07 67.36±8.22*#IL-10/pg·mL-1128.96±14.4 212.56±28.63*127.35±15.65 189.33±30.12*#TNF-α/ng·mL-1135.02±21.31 80.39±12.23*135.59±20.18 114.35±16.34*#ET-1/pg·mL-1165.63±25.51 42.22±10.71*163.28±24.39 89.85±19.33*#

2.3 兩組治療前后 CD4+、CD8+、EOS比較

兩組治療后外周血CD4+和EOS計數(shù)顯著降低，CD8+T細胞計數(shù)顯著升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后觀察組CD4+T細胞和EOS計數(shù)顯著低于對照組，CD8+T細胞計數(shù)顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表 3 兩組治療前后免疫指標 CD4+、CD8+、EOS 比較 （n=40，±s）

表 3 兩組治療前后免疫指標 CD4+、CD8+、EOS 比較 （n=40，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與觀察組比較，#P＜0.05。

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后CD4+/%47.12±7.85 40.56±4.5*47.94±8.01 45.33±4.38*#CD8+/%30.05±5.82 38.36±6.21*29.31±5.53 33.12±6.01*#EOS/×1090.41±0.12 0.24±0.05*0.39±0.09 0.30±0.07*#

2.4 兩組治療前后安全性比較

觀察組治療期間發(fā)生2例上呼吸道感染，對照組發(fā)生4例，組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療前后24 h-UFC、BMD及體質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表 4。

表4 兩組治療前后安全性比較 （n=40，±s）

表4 兩組治療前后安全性比較 （n=40，±s）

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后24 h-UFC/μg·d-140.22±5.68 39.96±5.32 39.77±6.03 41.12±5.69 BMD/（g/cm2）2238±69.64 2241±70.13 2240±70.02 2234±68.96體質(zhì)量/kg 22.87±3.72 24.01±3.96 23.24±3.78 24.43±4.11

2.5 FEV1與免疫功能指標一元線性回歸分析

經(jīng)一元線性回歸分析，CD4+T淋巴細胞和EOS計數(shù)與FEV1具有顯著負相關性（RCD4+2=0.879 5,REOS2=0.888 6）；CD8+T淋巴細胞計數(shù)與FEV1具有顯著正相關性（RCD8+2=0.789 9）。見圖1-3。

3 討論

圖1 FEV1與CD4+T淋巴細胞計數(shù)的線性相關模型

圖2 FEV1與EOS計數(shù)的線性相關模型

圖3 FEV1與CD8+T淋巴細胞計數(shù)的線性相關模型

小兒哮喘具有特殊的病理生理特點，小兒形體臟腑較成人虛弱，易感受風寒，外邪侵襲肺絡，使氣機不利、津液運化失調(diào)，凝聚成痰，發(fā)為哮喘。因此，小兒咳喘多伴有外感風寒和臟腑功能損傷。平喘湯以麻黃、杏仁為君，辛溫散寒、降肺止咳。再以蘇子、萊菔子、白芥子降氣化痰、止咳平喘。另根據(jù)小兒臟腑嬌嫩特點，給予半夏、陳皮以理氣醒脾，對于肺脾腎等臟器功能嚴重失常者分別加用行氣、健脾、補腎等相應中藥。結(jié)果顯示，觀察組FEV1和PEF顯著改善，總有效率達97.5%。孫淑芬等[5]將平喘湯用于哮喘患者，結(jié)果咳嗽、喘息癥狀得到顯著緩解，F(xiàn)EV1也有所改善，與本文結(jié)果相符。動物實驗也證實平喘方中麻黃、萊菔子、紫蘇子對改善氣道炎癥及咳痰喘息癥狀效果顯著[6]。

布地奈德屬高效局部抗炎糖皮質(zhì)激素，既往研究認為布地奈德能增強內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞的穩(wěn)定性[7]，可通過抑制支氣管收縮物質(zhì)的合成，緩解平滑肌痙攣，達到平喘目的。但糖皮質(zhì)激素的持續(xù)應用對患兒細胞免疫和體液免疫具有明顯抑制作用[8]，不利于患兒生長發(fā)育，且可能產(chǎn)生停藥反應，復發(fā)率高。目前認為免疫機制在哮喘發(fā)病過程中占有重要地位[9-10]，CD4+為輔助性 T 淋巴細胞（Th），Th1 介導免疫應答，Th2參與體液免疫。哮喘發(fā)作后，Th2浸潤呼吸道，Th1/Th2比例失衡[11]，促使B細胞大量分泌免疫球蛋白E(IgE)，IgE與其受體結(jié)合后，激活呼吸道粘膜組織的肥大細胞、EOS等，釋放活性炎性介質(zhì)，導致平滑肌痙攣和粘膜充血，促使哮喘發(fā)生。而IL-4是T細胞有絲分裂的主要刺激源[12]，能促進T細胞大量增殖，對哮喘發(fā)生發(fā)展具有重要意義。梁文華等[13]認為IL-4上調(diào)繼發(fā)性引起一系列變態(tài)反應，提高氣道高反應性，促進炎癥細胞浸潤，加重哮喘癥狀。楊浩等[14]研究發(fā)現(xiàn)IL-4可通過促進血管內(nèi)皮細胞粘附分子表達，誘導EOS向氣道聚集，促進嗜酸性粒細胞氣道炎癥。本研究在糖皮質(zhì)激素治療基礎上加用平喘湯，結(jié)果患兒IL-4水平和CD4+T細胞計數(shù)顯著降低，CD8+細胞計數(shù)顯著升高，且患者肺功能FEV1與CD4+T淋巴細胞計數(shù)呈負相關性，與CD8+淋巴細胞計數(shù)呈正相關性，提示平喘湯通過抑制IL-4異常水平表達，促進免疫功能恢復，改善炎癥反應。焉石[15]認為平喘湯能顯著抑制支氣管哮喘患者T淋巴細胞異?；罨?，調(diào)節(jié)細胞免疫功能，達到良好的祛痰平喘效果?，F(xiàn)代藥理學研究認為麻黃、杏仁對增強機體免疫功能具有積極作用，增加CD8+T淋巴細胞數(shù)量[16]，抑制CD4+T淋巴細胞數(shù)目和作用，而丹參、桃仁能顯著改善機體微循環(huán)、對消除支氣管平滑肌痙攣、減輕氣道炎癥具有重要意義[17]。

小兒哮喘是以氣道變應性炎癥為主要病理變化的呼吸系統(tǒng)疾病，IL-10是機體重要的抗炎介質(zhì)，IL-10能抑制NF-kB活化細胞因子[18]，減少炎性因子釋放，減輕肺損傷。本研究中，觀察組治療后IL-10顯著升高，CD4+T細胞表達水平顯著降低，故推測平喘湯可能通過增加IL-10表達，阻止T細胞介導的CD4+T細胞活化，抑制外周血T淋巴細胞，達到減少炎癥介質(zhì)和細胞因子釋放治療效果。TNF-α是參與炎性反應重要介質(zhì)，楊璐瑜[18]認為TNF-α能激活凝血和補體系統(tǒng)，破壞肺泡表面活性物質(zhì)，在加快肺損傷病理進程中具有重要作用。本研究經(jīng)平喘湯干預，治療后TNF-α顯著降低，提示平喘湯抑制TNF-α等炎性因子表達作用顯著，這有助于改善肺毛細血管通透性，緩解滲出和水腫，說明平喘湯對小兒哮喘肺功能具有保護作用。另外，ET-1對支氣管有強烈收縮作用，有學者認為ET-1水平異常是哮喘重要發(fā)病機制之一[19]。本研究顯示，經(jīng)平喘湯干預治療，ET-1水平顯著降低。故推測改變機體炎性因子表達水平，糾正氣道炎癥高反應性，是平喘湯干預治療小兒哮喘的重要作用機制之一。

本研究還顯示，兩組治療期間呼吸道感染發(fā)生率無顯著性差異，且24 h-UFC和BMD無顯著變化，提示在糖皮質(zhì)激素基礎上加用平喘湯并不增加骨質(zhì)疏松和感染風險。胡忠于[20]還認為平喘湯具有補腎益氣、固腎平喘之功，有助于減少糖皮質(zhì)激素可能誘發(fā)的多種并發(fā)癥，本次研究未得出此結(jié)論，考慮與樣本量較小有關。

綜上，平喘湯干預較糖皮質(zhì)激素單純治療非急性期哮喘患兒療效更為顯著，安全性高，其作用機制可能與其抑制炎癥反應和增強免疫功能有關。

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（本文編輯 李 杰）

Study of Xingren Pingchuan Decoction on Treatment of Children with Asthma in Non-Acute Stage

XUE Zhengfeng,ZHAO Lifang,LI Yuanxia,LEI Juanjuan*
(Department of Pediatrics,Affiliated Hospital of Yan'an University,Yan'an,Shanxi 716000,China)

ObjectiveTo investigate the effect and mechanism of Pingchuan decoction in the treatment of children with non-acute asthma.MethodsEighty children with non-acute asthma in our hospital were randomly divided into two groups,40 cases in each group.Based on the conventional glucocorticoid intervention,the observation group was treated with Pingchuan decoction,while the control group was treated with glucocorticoid alone.The interleukin-4 (IL-4)and interleukin-10 (IL-10),tumor necrosis factor alpha (TNF-α),endothelin-1 (ET-1)in alveolar sputum before and after treatment were compared.The relationship of the first second forced expiratory volume(FEV1)of pulmonary function with immune function inidicators [CD4+,CD8+T lymphocyte and eosinophil (EOS)count]was analyzed.ResultsThe total effective rate in the observation group (97.5%)was significantly higher than that in the control group (82.5%) (P<0.05).After treatment,IL-4,TNF-α,ET-1,CD4+T lymphocyte count and EOS count were significantly lower than those before treatment and the control group,and IL-10 and CD8+T lymphocytes were significantly higher than those before treatment and the control group,the difference was statistically significant (P＜0.05).After treatment,there were no significant differences in 24 h-UFC,BMD,weight and the incidence of respiratory tract infection between the two groups (P＞0.05).The unitary linear regression analysis showed that CD4+T lymphocytes and EOS counts were significantly negatively correlated with FEV1.CD8+T lymphocyte count wassignificantly positively correlated with FEV1.ConclusionPingchuan decoction in treatmentofnon-acute asthma shows more significant effect than glucocorticoid therapy alone,which could significantly relieve cough and expectoration,wheezing and other symptoms and improve lung function,with high safety.It may be related with enhancement of anti-inflammatory effect and immune function.

non-acute asthma;Pingchuan decoction;glucocorticoid;pulmonary function;immune function index;linear correlation;ephdra

R289.3；R725.6

B

doi:10.3969/j.issn.1674－070X.2017.08.021

2016-10-10

延安市科技惠民計劃項目(2016HM-08-02)。

薛崢峰，男，主治醫(yī)師，研究方向：小兒內(nèi)科。

*雷娟娟，女，主治醫(yī)師，E-mail:85782315@qq.com。

本文引用：薛崢峰,趙力芳,李元霞,雷娟娟.平喘湯治療小兒非急性期哮喘的臨床療效研究[J].湖南中醫(yī)藥大學學報，2017，37（8）：900-904.