養(yǎng)肺消積分期療法治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察

應(yīng)海峰，朱偉嶸，劉中良，高蓓莉，湯 崴，項(xiàng) 軼，沈小珩*

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué),上海 200210;2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院,上海 200023;3.舟山市中醫(yī)院腫瘤科,浙江 舟山 316000)

養(yǎng)肺消積分期療法治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察

應(yīng)海峰1,2，朱偉嶸2，劉中良3，高蓓莉2，湯 崴2，項(xiàng) 軼2，沈小珩2*

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué),上海 200210;2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院,上海 200023;3.舟山市中醫(yī)院腫瘤科,浙江 舟山 316000)

目的 觀察養(yǎng)肺消積分期療法對(duì)晚期（IIIb-IV期）非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效及生存的影響。方法 采用隊(duì)列研究，選取符合入組標(biāo)準(zhǔn)非小細(xì)胞肺癌患者156例，其中綜合治療組82例，單純西醫(yī)組74例，綜合治療組在西醫(yī)規(guī)范化療的基礎(chǔ)上采用養(yǎng)肺消積分期療法按階段治療，以中位無疾病進(jìn)展時(shí)間（M-PFS）、中位生存期（MST）為主要觀察指標(biāo)，中醫(yī)臨床癥狀積分變化、腫瘤控制率（DCR）、不良反應(yīng)等為次要觀察指標(biāo)。結(jié)果 綜合治療組第1年、第2年總生存率分別較單純西醫(yī)組提高了23.9%、14.6%（P<0.05）；與單純西醫(yī)組比較，綜合治療組無疾病進(jìn)展時(shí)間、中位生存期均提高了3個(gè)月（P<0.01）；綜合治療組瘤體控制率比單純西醫(yī)組提高13.2%（P<0.05）。結(jié)論 養(yǎng)肺消積分期療法聯(lián)合西醫(yī)治療能夠提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的總生存期，延長中位無疾病進(jìn)展時(shí)間、中位生存期；同時(shí)，可以改善患者中醫(yī)臨床癥狀積分，增加腫瘤控制率，不良反應(yīng)小，具有增效減毒作用。

養(yǎng)肺消積分期療法；晚期非小細(xì)胞肺癌；益氣養(yǎng)陰；清熱解毒；消瘤散結(jié)；生存分析；隊(duì)列研究

近年來，晚期非小細(xì)胞肺癌 （non-small cell lung cancer,NSCLC）Ⅲb－IV期發(fā)病率逐年上升，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)無根治手術(shù)指征[1-3]?；煟òò邢蛑委煟┦悄壳巴砥贜SCLC主要治療手段[4]，但生存改善有限，中位生存時(shí)間僅延長了1～2個(gè)月。單一的治療方案療效有限，且往往出現(xiàn)化療副反應(yīng)，使得患者難以堅(jiān)持治療。目前綜合治療是提高腫瘤療效，減輕副反應(yīng)的趨勢(shì)。中醫(yī)藥是腫瘤綜合治療的重要手段之一[5-6]。養(yǎng)肺消積分期療法是上海名中醫(yī)沈小珩教授根據(jù)肺惡性腫瘤的病理生理特點(diǎn)，基于長期臨床經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)出的治療非小細(xì)胞肺癌患者的療法。主要是基礎(chǔ)方加隨證加減，基礎(chǔ)方主要由黃芪、白術(shù)、南沙參、北沙參、白花蛇舌草、石上柏組成，并根據(jù)病情的不同階段，采用不同的加減變化。筆者現(xiàn)將養(yǎng)肺消積分期療法治療晚期NSCLC臨床療效報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月-2013年10月期間上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院中醫(yī)科、呼吸科門診和住院的Ⅲb-IV期非小細(xì)胞肺癌患者156例為研究對(duì)象。以是否接受中醫(yī)藥治療為暴露因素，進(jìn)行隊(duì)列研究，隨機(jī)分為中西醫(yī)結(jié)合隊(duì)列82例和單純化療隊(duì)列74例，全部病例均經(jīng)病理學(xué)確診,臨床分期為Ⅲb-Ⅳ期，體力狀況（performance status,PS）評(píng)分 0～2分；中西醫(yī)結(jié)合隊(duì)列82例，男56例、女26例，年齡 38～75 歲，平均年齡（57.52±1.51）歲，其中Ⅲb 40例，Ⅳ 42例，腺癌50例，鱗癌32例；單純化療列隊(duì)74例，男50例、女24例，年齡37～75歲，平均年齡（57.35±2.14）歲，其中Ⅲb 36 例，Ⅳ 38 例，腺癌 45例，鱗癌39例。兩組在年齡、性別、PS評(píng)分等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

非小細(xì)胞肺癌西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2011年中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)頒布實(shí)施的《原發(fā)性肺癌診斷》（編號(hào)：WS323-2010）[7]。 分期參照美國癌癥研究聯(lián)合會(huì)《AJCC癌癥分期手冊(cè)》第6版[8]。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡 18～75歲，具有基本的閱讀、認(rèn)知能力；（2）病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC，臨床分期Ⅲb－Ⅳ期的患者；（3）肺內(nèi)有可評(píng)價(jià)腫瘤病灶；（4）Karnofsky評(píng)分≥60，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；（5）受試者無主要器官功能障礙，血常規(guī)、肝、腎、心臟功能正常；（6）病史及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡在75歲以上及18歲以下，妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)或已知對(duì)本方案有不良反應(yīng)或禁忌者；（2）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，或資料不全等影響療效判斷者；（3）未接受規(guī)范化西醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療；（4）合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者。

1.4 中醫(yī)辨證及中醫(yī)臨床癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]中原發(fā)性支氣管肺癌癥狀分級(jí)量化表，標(biāo)準(zhǔn)分為輕、中、重來評(píng)定中醫(yī)臨床癥狀積分；根據(jù)“中藥新藥治療原發(fā)性支氣管肺癌中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)”，由兩位副高職稱以上醫(yī)師辨證分型。

1.5 治療方法

采用隊(duì)列研究方法，接受中醫(yī)治療為暴露因素。兩組均接受西醫(yī)化療。綜合隊(duì)列在化療隊(duì)列的基礎(chǔ)上接受養(yǎng)肺消積分期療法加減治療。

養(yǎng)肺消積分期療法的基本方，該方基本組成：黃芪、白術(shù)、南沙參、北沙參、白花蛇舌草、石上柏。根據(jù)化療期、穩(wěn)定期、進(jìn)展期三個(gè)階段和伴隨的證候進(jìn)行中藥加味治療?；熎冢悍稣秊橹鳎A(chǔ)方加益氣健脾理氣中藥黨參、薏苡仁、佛手等。穩(wěn)定期：扶正與抗癌并重，基礎(chǔ)方加扶正中藥黃精、仙鶴草、靈芝，加抗癌中藥全蝎、夏枯草等。進(jìn)展期：抗癌祛邪為主兼顧扶正，基礎(chǔ)方加抗癌中藥全蝎、蜈蚣、夏枯草、三棱、莪術(shù)，加扶正中藥黃精、薏苡仁、靈芝。隨證加減：肺燥咳嗽加百合、桔梗、杏仁；痰濁內(nèi)盛加蒼術(shù)、半夏、浙貝母、前胡、白芥子；肝郁氣滯加八月札、玫瑰花、梅花；夜寐欠安加合歡皮、夜交藤、酸棗仁；陰血虧虛加當(dāng)歸、生地黃、熟地黃、女貞子、墨旱蓮；胃呆納差加谷芽、麥芽、六神曲、生山楂；胃氣上逆加竹茹、鳳凰衣、半夏；腸燥便秘加望江南、麻子仁、玄參；脾虛泄瀉加薏苡仁、山藥、芡實(shí)；水飲內(nèi)停加葫蘆殼、葶藶子、茯苓；咳血加白茅根、三七粉。

1.6 觀察指標(biāo)

隨訪至患者死亡或研究截止時(shí)間。失訪患者以末次隨診時(shí)間為截尾時(shí)間，存活時(shí)間以月表示。（1）觀察總生存率；（2）中位生存期（MST）：從患者確診為晚期非小細(xì)胞肺癌到50%患者死亡時(shí)的生存時(shí)間；生存期（overall survival,OS）:從隨機(jī)化開始至因任何原因引起死亡的時(shí)間；（3）中位無進(jìn)展生存期（M-PFS）：從患者一線治療開始至50%患者腫瘤進(jìn)展或一線治療周期內(nèi)死亡；無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS），由隨機(jī)化至發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間。（4）疾病控制率(disease control rate,DCR)即完全緩解(CR)+部分緩解(PR)+疾病穩(wěn)定(SD)/全部病例(ALL)×100%：腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間的病人的比例；（5）肺癌中醫(yī)臨床癥狀療效變化：判定參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年)擬定的肺癌癥狀表現(xiàn)[9]。癥狀積分（咳嗽、消瘦、氣促，惡心）=（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%。臨床療效共分為四級(jí)：顯效=治療后癥狀積分值較治療前計(jì)分下降≥2/3；有效=治療后積分值下降<2/3，但>1/3；穩(wěn)定=治療后積分值下降≤1/3；但>0；無效=治療后積分值下降≤0；總有效率=（顯效+有效+穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。

1.7 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)判斷，本研究重點(diǎn)觀察血液毒性和肝腎毒性，其中臨床癥狀和體征由研究者每日詢問、檢查和記錄，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)于治療開始后根據(jù)臨床需要每周至少檢查1次，直至整個(gè)實(shí)驗(yàn)完成。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。采用壽命表法計(jì)算累積生存率，Kaplan-Meier法計(jì)算中位生存期及生存曲線，Log-rank法比較兩組總體生存時(shí)間差異；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組總生存率比較

兩組5年總生存率比較，綜合治療組第1年總生存率、第2年總生存率分別較單純西醫(yī)組提高23.9%和14.6%，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），第3、4、5年綜合治療組生存率數(shù)值上較單純西醫(yī)組有優(yōu)勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組MST、M-PFS比較

兩組中位生存期（MST）比較，采用Kaplan-Meier法，綜合治療組 MST為（21±2.78）月，而單純西醫(yī)組為（18±2.52）月。綜合治療組MST較單純西醫(yī)組提高3.0月，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表 2、圖 1。

表1兩組總生存率比較 [例（%）]

表 2 兩組 MST 比較 （±s）

表 2 兩組 MST 比較 （±s）

注：與單純西醫(yī)組比較，*P<0.01。

分組單純西醫(yī)組綜合治療組平均 OS/月21.21±1.82 24.42±1.70 MST/月18±2.52 21±2.78*95%CI 17.63-24.77 21.10-27.74

圖1兩組患者生存期比較

兩組中位無進(jìn)展生存期（M-PFS）比較，采用Kaplan-Meier法，綜合治療組 M-PFS 為（10±0.57）月，而單純西醫(yī)組為（7±0.50）月。綜合治療組M-PFS較單純西醫(yī)組提高3個(gè)月，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。詳見表3、圖2。

表3 兩組中位無進(jìn)展生存期（M-PFS）比較 （±s）

表3 兩組中位無進(jìn)展生存期（M-PFS）比較 （±s）

注：與單純西醫(yī)組比較，*P<0.01。

分組單純西醫(yī)組綜合治療組平均 PFS/月8.17±0.62 11.21±0.77 M-PFS/月7±0.50 10±0.57*95%CI 6.9-9.4 9.7-12.7

2.3 兩組DCR比較

兩組疾病控制率（DCR）比較，綜合治療組高于單純西醫(yī)組13.2%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見表 4。

2.4 兩組中醫(yī)臨床癥狀療效比較

圖2兩組患者無進(jìn)展生存期比較

兩組中醫(yī)臨床癥狀療效比較，綜合治療組總有效率優(yōu)于單純西醫(yī)組，顯效率、有效率、穩(wěn)定率、總有效率方面均優(yōu)于單純西醫(yī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 5。

表4兩組疾病控制率DCR比較 [例(%)]

表5兩組中醫(yī)臨床癥狀療效比較 [例（%）]

2.5 安全性評(píng)價(jià)

觀察期間兩組均未見肝腎功能損害。

3 討論

肺癌是常見的呼吸道惡性腫瘤，全球總體發(fā)病率及病死率位居癌癥之首[10-12]。其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的70%～80%，約有70%NSCLC患者確診時(shí)已經(jīng)到達(dá)Ⅲ或者Ⅳ期，其中ⅢB期以后患者喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，IV期患者5年生存率不足5%，晚期患者生存期19～31月[13]。目前中晚期非小細(xì)胞肺癌的治療包括化療、靶向治療、姑息放療、姑息治療、中醫(yī)藥治療和免疫治療等[14]。

肺癌患者證候復(fù)雜，很少存在單一證型。國內(nèi)無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前有教材將肺癌辨證分型為瘀阻肺絡(luò)、氣陰兩虛等4種[15],國內(nèi)專家學(xué)者各有不同分型[16-18]。晚期肺癌治療上主要是采用中西醫(yī)結(jié)合、經(jīng)驗(yàn)專方、中成藥、針灸外治等治療[19-24]。

以往的相關(guān)臨床和實(shí)驗(yàn)研究大多采用小復(fù)方、單味和單體，一方一藥治一病，實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果在臨床實(shí)踐中難以獲得有效的復(fù)制。鑒于非小細(xì)胞肺癌病因復(fù)雜多元，病機(jī)變化多端，因此本研究治療方案突出分期治療（化療期和穩(wěn)定期），同病異治（基礎(chǔ)方辨證加味）的中醫(yī)特色，參與非小細(xì)胞肺癌治療的全程，既可對(duì)晚期患者化療期起到減毒增效作用，也可在化療后進(jìn)行維持治療，預(yù)防腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移。通過臨床應(yīng)用療效評(píng)價(jià)，總結(jié)出可以推廣應(yīng)用的中醫(yī)藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌的規(guī)范化方案及療效評(píng)價(jià)體系，產(chǎn)生良好的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。

養(yǎng)肺消積分期療法是根據(jù)肺癌的病理生理特點(diǎn)，根據(jù)病情的不同階段，采用不同的加減變化，該法基本方以黃芪為君，南沙參、北沙參、白花蛇舌草三藥相配為臣，養(yǎng)陰益氣、清熱解毒，使肺臟得養(yǎng)，上焦得建；白術(shù)、石上柏相配健脾化濕、培土生金、清熱解毒散結(jié)為佐藥，全方共奏益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、消瘤散結(jié)之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究也證實(shí)上述藥物均有抗腫瘤、提高機(jī)體免疫的療效[25-32]。

腫瘤的病機(jī)特點(diǎn)是本虛標(biāo)實(shí)，非小細(xì)胞肺癌同樣如此，盡管臨床表現(xiàn)千變?nèi)f化，但本質(zhì)上以氣血虧耗、肺氣虛損為根本，這也是腫瘤的共同病機(jī)特征，而痰、瘀、毒等標(biāo)實(shí)無非造成腫瘤不同癥狀表現(xiàn)和各種證候，所以不管肺癌患者是何種情況，何種分期，其本質(zhì)為虛損，養(yǎng)肺扶助正氣無論在腫瘤的任何階段都是基礎(chǔ)性的治療，本基礎(chǔ)方養(yǎng)肺消積為主，適合肺癌的各期治療。

因此，縱觀整個(gè)養(yǎng)肺消積分期法的方案設(shè)計(jì)，既體現(xiàn)了傳統(tǒng)中醫(yī)辨病辨證相結(jié)合，也符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所要求的規(guī)范化和個(gè)體化的結(jié)合。這一基礎(chǔ)方的設(shè)立體現(xiàn)了中醫(yī)的辨病論治觀念；而各個(gè)分期療法的建立以及伴隨的隨癥加味策略，則體現(xiàn)了中醫(yī)的辨證論治的思想，不同肺癌分期患者情況各異，在本虛相似的情況下各有各的標(biāo)實(shí)，或痰、或瘀、或毒，針對(duì)不同的病機(jī)就需要不同的治療，因而各分期方加味不同，從化療期、穩(wěn)定期到進(jìn)展期，層層遞進(jìn)。

總之，養(yǎng)肺消積分期療法治療晚期非小細(xì)胞肺癌從肺的生理功能和肺癌的病因病機(jī)出發(fā)，病證結(jié)合，分階段側(cè)重用藥有效地延長患者生存時(shí)間，改善了患者的生活質(zhì)量，提高了臨床療效，因而，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

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（本文編輯 李 杰）

Effect of Yangfei Xiaoji Therapy by Stage on Advanced Non-Small Cell Lung Cancer

YING Haifeng1,2,ZHU Weirong2,LIU Zhongliang3,GAO Beili2,TANG Wei2,XIANG Yi2,SHEN Xiaoyan2*
(1.Shanghai University of Chinese Medicine,Shanghai 200210,China;2.Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200023,China;3.Department of Oncology,Zhoushan Hospital of Traditional Chinese Medicine,Zhoushan,Zhejiang 316000,China)

ObjectiveTo observe the clinical efficacy and survival of Yangfei Xiaoji therapy by stage on patients with advanced stage (IIIb-IV)non-small cell lung cancer.MethodsThe 156 cases of non-small cell lung cancer patients consistent with the standard were collected by cohort study.There are 74 cases in Western medicine group,which were treated with chemotherapy,82 cases in comprehensive treatment group,Yangfei Xiaoji therapy by stage was applied on the basis of standard chemotherapy.The median progression-free survival (M-PFS)and median survival time(MST)were the main indexes,while quality of life score,TCM clinical symptom integral,tumor growth control and adverse reactions for secondary measures.ResultsCompared with the simple Western medicine group,survival rates of the first year and second year in comprehensive group had a increase of 23.9%and 14.6%(P<0.05).Compared with the simple chemotherapy group,MST and M-PFS in comprehensive treatment group had a increase of three months (P<0.01).The tumor control rate in comprehensive treatment group were higher 13.2%than those of the simple Western medicine group (P<0.05).Conclusion Yangfei Xiaoji therapy by stage combined with Western medicine treatment could improve the survival rate,TCM symptoms score,contorl rate of patients with advanced non-small cell lung cancer,lengthen M-PFS and MST,which have little side effects,increasing efficacy and reducing toxicity.

Yangfei Xiaoji therapy by stage;advanced non-small cell lung cancer;tonifying Qi and nourishing Yin;clearing heat and detoxicating;eliminating tumor and dissipating stasis;survival analysis;cohort study

R289.5；R734.2

B

doi:10.3969/j.issn.1674－070X.2017.08.017

2016-05-30

國家中醫(yī)藥管理局國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項(xiàng)課題（JDZX2012119）;上海市杏林新星計(jì)劃(ZY3-RCPY-2-2031)。

應(yīng)海峰，男，博士，主治醫(yī)師，研究方向：抗腫瘤藥物研究。

* 沈小珩，女，教授，E-mail：meilixling@163.com。

本文引用：應(yīng)海峰，朱偉嶸，劉中良，高蓓莉，湯 崴，項(xiàng) 軼，沈小珩.養(yǎng)肺消積分期療法治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，37（8）：882-886.