核酸生物標(biāo)志物專利分析

胡文彬

核酸生物標(biāo)志物專利分析

胡文彬?

本文對(duì)近年來(lái)我國(guó)涉及人類疾病的核酸生物標(biāo)志物的專利申請(qǐng)狀況進(jìn)行了分析，通過(guò)對(duì)專利申請(qǐng)量、專利審查狀態(tài)、主要申請(qǐng)人、技術(shù)主題、應(yīng)用領(lǐng)域進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，力圖全面系統(tǒng)地反映核酸生物標(biāo)志物領(lǐng)域?qū)＠夹g(shù)的發(fā)展及現(xiàn)狀，剖析相關(guān)專利技術(shù)在發(fā)展中存在的問題，并針對(duì)這些問題提出了改進(jìn)建議，以期對(duì)我國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展以及知識(shí)產(chǎn)權(quán)戰(zhàn)略的實(shí)施提供參考。

核酸生物標(biāo)志物基因?qū)＠暾?qǐng)精準(zhǔn)醫(yī)療

一、引 言

自從美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在2015年1月20日國(guó)情咨文演講中談到了“人類基因組計(jì)劃”所取得的成果，并宣布了新的項(xiàng)目——精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃后，“精準(zhǔn)醫(yī)療”的概念在全球引發(fā)熱議。對(duì)于精準(zhǔn)醫(yī)療的定義業(yè)內(nèi)有著多種見解。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療的定義為:精準(zhǔn)醫(yī)療是一個(gè)建立在了解個(gè)體基因、環(huán)境以及生活方式的基礎(chǔ)上的新興疾病治療和預(yù)防方法。而中國(guó)工程院院士詹啟敏指出，所謂精準(zhǔn)醫(yī)療，就是應(yīng)用現(xiàn)代遺傳技術(shù)、分子影像技術(shù)、生物信息技術(shù)，結(jié)合患者生活環(huán)境和臨床數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類和診斷，制定具有個(gè)性化的疾病預(yù)防和診療方案，包括對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的精確預(yù)測(cè)、對(duì)疾病的精確診斷、對(duì)疾病的精確分類、藥物的精確應(yīng)用、對(duì)療效的精確評(píng)估、對(duì)療后的精確預(yù)測(cè)等。

從精準(zhǔn)醫(yī)療的上述定義可知，精準(zhǔn)醫(yī)療是以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)，隨著基因組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來(lái)的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。其本質(zhì)是通過(guò)基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對(duì)于大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)記物的分析與鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點(diǎn)，并對(duì)疾病不同狀態(tài)和過(guò)程進(jìn)行精確分類，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)治療的目的，提高疾病診治與預(yù)防效益。

從上述精準(zhǔn)醫(yī)療本質(zhì)的表述中可知，生物標(biāo)志物的分析與鑒定是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵。在精準(zhǔn)醫(yī)療的框架下，未來(lái)幾乎每個(gè)藥物、疾病和治療方案都要先通過(guò)分子檢測(cè)對(duì)人群加以有效區(qū)分，因此生物標(biāo)志物的開發(fā)勢(shì)在必行。

本文以SOOPAT數(shù)據(jù)庫(kù)公開的核酸生物標(biāo)記物的全部專利申請(qǐng)為數(shù)據(jù)分析基礎(chǔ)，對(duì)核酸生物標(biāo)記物領(lǐng)域國(guó)內(nèi)、國(guó)外來(lái)華專利申請(qǐng)狀況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)和分析，同時(shí)部分分析主題以美國(guó)的核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)為對(duì)照，以期對(duì)我國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展以及知識(shí)產(chǎn)權(quán)戰(zhàn)略的實(shí)施提供參考。

二、研究方法

以SOOPAT中收錄的國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人和國(guó)外申請(qǐng)人向中國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提交并公開的涉及人類疾病核酸生物標(biāo)志物的全部專利申請(qǐng)為數(shù)據(jù)檢索范圍，以關(guān)鍵詞（診斷、治療、標(biāo)志物、標(biāo)識(shí)、標(biāo)記、靶標(biāo)、血液、組織、尿液、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、exosome、循環(huán)腫瘤DNA、ctDNA、游離DNA、cfDNA、tRNA、rRNA、基因、lncRNA、miRNA、mtDNA、突變、表達(dá)量、表達(dá)水平、含量、SNP、單核苷酸多態(tài)性、缺失、插入、拷貝數(shù)、甲基化、藥物敏感性、藥物反應(yīng)性、治療反應(yīng)性、應(yīng)答、響應(yīng)、耐藥）和分類號(hào)（C12Q 1/68）為主要檢索信息手段來(lái)獲取初始專利申請(qǐng)信息。由于上海博德基因開發(fā)有限公司、上海博道基因技術(shù)有限公司、上海博容基因開發(fā)有限公司在2000年前后申請(qǐng)的大量核酸專利僅僅保護(hù)了核酸序列并沒有研究核酸功能而導(dǎo)致專利申請(qǐng)無(wú)一被授權(quán)，因此將上述3家公司申請(qǐng)的核酸專利視為無(wú)效專利。從檢索到的初始專利申請(qǐng)信息中排除上述3家公司的無(wú)效專利信息后，共獲得11936篇文獻(xiàn)用于本文的分析。檢索時(shí)間截至2016年11月21日。

以Lindenpat數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的在美國(guó)申請(qǐng)并公開的涉及人類疾病核酸生物標(biāo)志物的全部專利申請(qǐng)為數(shù)據(jù)檢索范圍，利用檢索式“TAC=（Diagnostic OR treatment OR markers OR mark OR target）AND IPC=（C12Q1/68）AND AC=（US）”檢索獲得的22 779件美國(guó)專利申請(qǐng)用于本文的分析。

三、專利申請(qǐng)情況分析結(jié)果

（一）專利年度申請(qǐng)量趨勢(shì)分析

截至2016年11月21日，中國(guó)的核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)共有11 936件，其中，最早的為1985年遞交的1件專利申請(qǐng)。1992年之前，核酸生物標(biāo)志物專利的年申請(qǐng)量在5件以下，之后核酸生物標(biāo)志物專利的申請(qǐng)量逐年遞增，到1998年專利申請(qǐng)量達(dá)到了61件。隨著新世紀(jì)一天天臨近，人們對(duì)于基因技術(shù)的研究與開發(fā)產(chǎn)生了越來(lái)越濃厚的興趣。許多富有遠(yuǎn)見和實(shí)力的工業(yè)界巨頭普遍看好基因技術(shù)廣闊的發(fā)展前景和優(yōu)厚的投資回報(bào)，紛紛把投資和發(fā)展的重點(diǎn)轉(zhuǎn)向基因技術(shù)領(lǐng)域，并由此在全球掀起了投資基因工程的熱潮，在基因開發(fā)熱潮的影響下，1998年之后的核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)量則進(jìn)入了快速增長(zhǎng)期，到2003年核酸生物標(biāo)志物專利數(shù)量達(dá)到了441件。核酸生物標(biāo)志物專利數(shù)量在經(jīng)歷了2003～2007年的小小波動(dòng)之后，再次呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，到2014年申請(qǐng)量增至1257件。鑒于精準(zhǔn)醫(yī)療浪潮襲來(lái)，國(guó)內(nèi)外加大了對(duì)生物標(biāo)志物專利的研發(fā)投入力度，我們相信未來(lái)核酸生物標(biāo)志物專利的申請(qǐng)量會(huì)繼續(xù)猛增（見圖1）。圖1中2015年和2016年的數(shù)據(jù)有所降低，是由于專利申請(qǐng)延遲公開所造成的。

圖1 中國(guó)核酸生物標(biāo)志物專利年申請(qǐng)量趨勢(shì)

圖2 中國(guó)與美國(guó)的核酸生物標(biāo)志物專利年申請(qǐng)量趨勢(shì)對(duì)比

另外，我們統(tǒng)計(jì)了核酸生物標(biāo)志物專利在美國(guó)的申請(qǐng)情況。截至2015年，美國(guó)的核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)量為22 779件，中國(guó)的核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)量為11 087件，申請(qǐng)總數(shù)相差2倍。通過(guò)分析圖2可知，美國(guó)的核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)量在很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)遙遙領(lǐng)先于中國(guó)，直到2010年中國(guó)的核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)量與美國(guó)的基本持平，而此時(shí)的申請(qǐng)量才與美國(guó)在2000年申請(qǐng)的核酸生物標(biāo)志物專利數(shù)量相當(dāng)。以上數(shù)據(jù)表明中國(guó)在核酸生物標(biāo)志物領(lǐng)域的相關(guān)技術(shù)發(fā)展速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于美國(guó)。

（二）專利案件審查狀態(tài)分析

經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，在11 936件中國(guó)核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)中，處于授權(quán)維持狀態(tài)的專利為3 204件，未繳年費(fèi)的授權(quán)專利為930件，屆滿的授權(quán)專利為17件，占全部申請(qǐng)量的34.8%；撤回的專利為21件，視為撤回的專利為2 872件，占全部申請(qǐng)量的24.2%；駁回的專利為1 036件，占全部申請(qǐng)量的8.7%；視為放棄的專利共64件，占總申請(qǐng)量的0.5%；處于首次未結(jié)案狀態(tài)的專利為3 792件，其中，公開狀態(tài)的專利387件，處于實(shí)質(zhì)審查狀態(tài)的專利為3 405，全部申請(qǐng)量的31.8%。（見圖3）在已經(jīng)審結(jié)的專利申請(qǐng)中，核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)的授權(quán)率為51.8%；撤回率為35.5%，駁回率為12.7%，（見圖4）另外，核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)的維持率為39.3%。以上數(shù)據(jù)表明，核酸生物標(biāo)志物專利授權(quán)前景可觀，但由于部分授權(quán)專利質(zhì)量不高，因此不再維持。

圖3 核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)案件審查狀態(tài)

圖4 已審結(jié)的核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)案件審查狀態(tài)

（三）專利申請(qǐng)人排名分析

中國(guó)核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)的前20位申請(qǐng)人排名及各類申請(qǐng)人申請(qǐng)量占比見圖5和圖6。復(fù)旦大學(xué)、上海人類基因組研究中心、浙江大學(xué)分別位列第1位、第2位、第3位，可見上述單位在核酸生物標(biāo)志物的研發(fā)中具備一定優(yōu)勢(shì)，相關(guān)企業(yè)可以尋求與上述單位的合作開發(fā)；北京泱深生物信息技術(shù)有限公司位列第4位，在涉足核酸生物標(biāo)志物領(lǐng)域的企業(yè)中排名第1位，該公司的專利申請(qǐng)最早開始于2014年，表明該公司對(duì)核酸生物標(biāo)志物的研究雖然起步晚，但是投入力度很大，核酸生物標(biāo)志物的研發(fā)是該公司近年來(lái)的研發(fā)重點(diǎn)。芮屈生物技術(shù)（上海）有限公司、上海交通大學(xué)、武漢大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院、中山大學(xué)、霍夫曼-拉羅奇有限公司、深圳華大基因科技有限公司、中南大學(xué)、中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司、中國(guó)檢驗(yàn)檢疫科學(xué)研究院、中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)、揚(yáng)州大學(xué)、北京大學(xué)、中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)、清華大學(xué)分別位列第5位至第20位。前20位申請(qǐng)人中高校和科研院所占14席、公司占5席、醫(yī)院占1席。國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人占19席，外國(guó)申請(qǐng)人僅占1席。

同時(shí)統(tǒng)計(jì)了美國(guó)核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)量排名，見圖7。數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)量前15位的申請(qǐng)人中，公司占11席、大學(xué)占4席。數(shù)據(jù)表明，美國(guó)核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)以企業(yè)為主，核酸生物標(biāo)志物技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化程度高。（見圖8）

圖5 中國(guó)核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)人排名

圖6 中國(guó)核酸生物標(biāo)志物專利不同類型申請(qǐng)人專利申請(qǐng)數(shù)量占比

圖7 美國(guó)核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)人排名

圖8 美國(guó)核酸生物標(biāo)志物專利不同類型申請(qǐng)人專利申請(qǐng)數(shù)量占比

上述分析結(jié)果反映了中國(guó)核酸生物標(biāo)志物領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)的幾個(gè)問題。

（1）中國(guó)核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)以國(guó)內(nèi)高校和科研院所為主。高校和科研院所本身具有強(qiáng)大的技術(shù)實(shí)力和優(yōu)秀的科研隊(duì)伍，利用自身的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，在該領(lǐng)域開展了大量的研究和開發(fā)工作。

（2）企業(yè)對(duì)核酸生物標(biāo)志物研究關(guān)注度不高。企業(yè)總申請(qǐng)量比高校和科研院所的總申請(qǐng)量少很多。

（3）與美國(guó)相比，中國(guó)核酸生物標(biāo)志物相關(guān)技術(shù)更多停留在研發(fā)層面，市場(chǎng)推廣應(yīng)用還處于起步階段，產(chǎn)業(yè)化程度嚴(yán)重不足。高校和科研院所在研發(fā)能力上具有一定優(yōu)勢(shì)，但在推動(dòng)產(chǎn)業(yè)化時(shí)往往缺少動(dòng)力和資金保障，作為市場(chǎng)主體的企業(yè)應(yīng)該尋求與上述高校和科研院所合作，推動(dòng)高校和科研院所的專利市場(chǎng)化。

（4）醫(yī)院在核酸生物標(biāo)志物相關(guān)技術(shù)上的研發(fā)投入力度小，醫(yī)院擁有大量的臨床病例樣本，應(yīng)利用其優(yōu)勢(shì)資源增加在核酸生物標(biāo)志物研究方面的投入。

（四）專利技術(shù)主題分析

1.核酸生物標(biāo)志物類型分析

統(tǒng)計(jì)11 936件中國(guó)核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)中涉及基因、miRNA、rRNA、cfDNA、tRNA、lncRNA ctDNA mtDNA的專利數(shù)量，分別計(jì)算每種類型的核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)數(shù)量在以上幾種類型核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)總數(shù)中的占比，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見圖9。

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，對(duì)于基因標(biāo)志物的研究投入較大，關(guān)注度高，而對(duì)其他類型標(biāo)志物的研究投入少，關(guān)注度低。這與基因種類多，基因相關(guān)技術(shù)發(fā)展快（尤其是基因組測(cè)序和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展）有直接關(guān)系。其中，值得關(guān)注的是cfDNA和ctDNA的研究，雖然到2016年11月21日為止，上述兩種類型標(biāo)志物的專利申請(qǐng)量少，但是cfDNA和ctDNA標(biāo)志物的研究起步較晚，隨著人們對(duì)早期無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)的需求越來(lái)越迫切，加上測(cè)序技術(shù)的發(fā)展與成熟，未來(lái)幾年內(nèi)，cfDNA和ctDNA標(biāo)志物的研究將成為研發(fā)熱點(diǎn)。

2.核酸生物標(biāo)志物來(lái)源分析

統(tǒng)計(jì)11 936件中國(guó)核酸生物標(biāo)志物專利中不同來(lái)源的核酸生物標(biāo)志物的專利數(shù)量，來(lái)源包括血液、組織、尿液、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、外泌體（exosome），分別計(jì)算每種來(lái)源的核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)量在上述幾種來(lái)源的核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)總量中的占比，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見圖10。

結(jié)果顯示，血液（不包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞和外泌體）中核酸生物標(biāo)志物研究比重最大，其次為組織，循環(huán)腫瘤細(xì)胞研究較少。由于缺乏有效的循環(huán)腫瘤細(xì)胞富集與鑒定技術(shù)，因此關(guān)于循環(huán)腫瘤細(xì)胞的研究關(guān)注度不高，技術(shù)限制導(dǎo)致了目前循環(huán)腫瘤細(xì)胞來(lái)源的核酸生物標(biāo)志物的專利申請(qǐng)量少。但是循環(huán)腫瘤細(xì)胞是從腫瘤組織中脫落下來(lái)進(jìn)入血液中的，能夠反映原位腫瘤組織的狀況，并且還可以解決腫瘤異質(zhì)性的問題，因此循環(huán)腫瘤細(xì)胞將是未來(lái)研發(fā)的熱點(diǎn)。

圖9 不同類型核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)數(shù)量占比

圖10 不同來(lái)源的核酸生物標(biāo)志物專利數(shù)量占比

3.核酸生物標(biāo)志物的特征變化類型分析

分子之所以能夠成為疾病的標(biāo)志物，是因?yàn)樵摲肿釉诩膊≈邪l(fā)生了特征變化，導(dǎo)致其與對(duì)照存在不同，因此可以通過(guò)檢測(cè)該分子是否存在特征變化來(lái)診斷疾病。統(tǒng)計(jì)11 936件中國(guó)核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)中生物標(biāo)志物發(fā)生不同類型特征變化的專利數(shù)量，特征變化包括點(diǎn)突變、SNP、表達(dá)量高低、缺失、插入、拷貝數(shù)變化、甲基化。分別計(jì)算生物標(biāo)志物發(fā)生每種類型特征變化的專利數(shù)量在上述幾種類型特征變化的專利總量中的占比，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見圖11。

圖11 不同特征變化類型的核酸生物標(biāo)志物專利數(shù)量占比

圖12 不同應(yīng)用領(lǐng)域的核酸生物標(biāo)志物專利數(shù)量占比

結(jié)果顯示，對(duì)于點(diǎn)突變、表達(dá)量和SNP的研究較多，而對(duì)于缺失、插入、拷貝數(shù)變化和甲基化的研究相對(duì)較少。究其原因主要有兩點(diǎn):第一，點(diǎn)突變、SNP、基因表達(dá)量的分析技術(shù)發(fā)展快、成熟度高，而缺失、插入、拷貝數(shù)變化和甲基化的分析技術(shù)發(fā)展滯后、有效性差；第二，點(diǎn)突變、SNP在人類疾病發(fā)生中出現(xiàn)的頻率高，因此研究獲得了更多的關(guān)注度，而各種類型的特征變化往往導(dǎo)致基因表達(dá)量改變，因此，對(duì)表達(dá)量的研究投入力度也較大。

4.核酸生物標(biāo)志物應(yīng)用領(lǐng)域分析

統(tǒng)計(jì)11 936件中國(guó)核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)中涉及不同應(yīng)用領(lǐng)域的專利的數(shù)量，應(yīng)用領(lǐng)域包括診斷（包括預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)、確診、判斷預(yù)后、判斷復(fù)發(fā)、判斷轉(zhuǎn)移）、治療（基因治療、藥物開發(fā)（激動(dòng)劑、拮抗劑））、藥物反應(yīng)性、耐藥性。分別計(jì)算不同應(yīng)用領(lǐng)域的專利申請(qǐng)數(shù)量在上述幾種應(yīng)用領(lǐng)域?qū)＠偭恐械恼急?，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見圖12。

結(jié)果顯示，生物標(biāo)志物在診斷和治療方面應(yīng)用的比重較大，而在藥物敏感性和耐藥性方面的研究比重小。主要原因可能在于:（1）研究用于診斷和治療的核酸生物標(biāo)志物，研究成果可以直接指導(dǎo)診斷工具的開發(fā)以及治療藥物的篩選，市場(chǎng)前景大；（2）對(duì)于藥物反應(yīng)性和耐藥性核酸生物標(biāo)志物的研究，需收集大量的臨床樣本，研究難度大。

5.核酸生物標(biāo)志物專利轉(zhuǎn)化分析

11 936件中國(guó)核酸生物標(biāo)志物專利中有3 204件專利處于有權(quán)狀態(tài)，統(tǒng)計(jì)3 204件有權(quán)專利中發(fā)生權(quán)利轉(zhuǎn)移、進(jìn)行許可備案以及質(zhì)押的專利數(shù)量。統(tǒng)計(jì)結(jié)果如下:發(fā)生權(quán)利轉(zhuǎn)移的專利為375件，占全部有權(quán)專利的11.7%，進(jìn)行許可備案的專利為48件，占全部有權(quán)專利的1.5%，進(jìn)行質(zhì)押的專利為14件，占全部有權(quán)專利的0.7%。可知，中國(guó)核酸生物標(biāo)志物專利成果的轉(zhuǎn)化率為13.9%。（見圖13）鑒于我國(guó)專利轉(zhuǎn)化率不足5%，核酸生物標(biāo)志物領(lǐng)域的專利技術(shù)成果高于10%的轉(zhuǎn)化率表明該領(lǐng)域的專利技術(shù)成果相對(duì)其他領(lǐng)域更容易產(chǎn)業(yè)化。但是與世界其他國(guó)家的專利轉(zhuǎn)化情況相比，中國(guó)核酸生物標(biāo)志物相關(guān)專利技術(shù)的轉(zhuǎn)化率較低，一方面說(shuō)明中國(guó)核酸生物標(biāo)志物專利技術(shù)的含金量不高，另一方面說(shuō)明中國(guó)在專利轉(zhuǎn)化方面制定的政策和制度不完善。

圖13 核酸生物標(biāo)志物專利轉(zhuǎn)化情況

四、生物標(biāo)志物專利的商業(yè)價(jià)值

生物標(biāo)志物專利是開發(fā)生物標(biāo)志物相關(guān)產(chǎn)品的基礎(chǔ)，專利權(quán)人可以通過(guò)專利轉(zhuǎn)讓、專利許可、專利作價(jià)入股、專利合作等方式獲得收益，還可以從根據(jù)生物標(biāo)志物專利開發(fā)的靶向藥物以及其他衍生產(chǎn)品的后期銷售收入中按一定比例提成。生物標(biāo)志物專利的商業(yè)價(jià)值可從以下案例中得以體現(xiàn)。

2014年10月16日，華大基因?qū)⑵漕I(lǐng)先全球的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)技術(shù)轉(zhuǎn)移予意大利bioscience Genomics，成為少數(shù)的中國(guó)基因技術(shù)輸出案例，該項(xiàng)技術(shù)轉(zhuǎn)移的金額是456萬(wàn)歐元，經(jīng)濟(jì)利益是1 440萬(wàn)歐元。

2010年8月26日，中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院知識(shí)產(chǎn)權(quán)與技術(shù)轉(zhuǎn)移中心宣布，將一項(xiàng)蛋白抗腫瘤藥物專利授權(quán)給跨國(guó)制藥集團(tuán)賽諾菲-安萬(wàn)特公司，合同金額超過(guò)4億元，并外加日后銷售額提成。

2001年，第二軍醫(yī)大學(xué)南京醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究所徐根興教授的人體內(nèi)皮生長(zhǎng)抑制素endostatin“餓死腫瘤”技術(shù)獲得了400萬(wàn)元技術(shù)轉(zhuǎn)讓費(fèi)，他將與江蘇吳中生物醫(yī)藥研究所共同開發(fā)“餓死腫瘤”基因針劑和基因治療霧化劑。

美國(guó)Amgen公司依賴促紅細(xì)胞生成素（EPO）基因?qū)＠拈_發(fā)應(yīng)用，從一個(gè)瀕臨破產(chǎn)的企業(yè)成為美國(guó)生物工程醫(yī)藥領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，其EPO1998年的銷售收入達(dá)到13.6億美元，而EPO的全球市場(chǎng)現(xiàn)已達(dá)到34億美元的銷售額。

1998年9月，Millennium公司與Bayer公司簽訂了5年的基因藥物合作協(xié)議，Bayer公司將向Millennium支付總計(jì)4.65億美元費(fèi)用，委托Millennium公司開發(fā)225種基因藥靶。

1997年，Amgen公司將FKBP神經(jīng)免疫因子配體轉(zhuǎn)讓給Guilford公司，轉(zhuǎn)讓費(fèi)用高達(dá)3.92億美元，是迄今為止單個(gè)基因交易的最高價(jià)格。

1997年3月，美國(guó)Geron公司與Pharmacia＆Upjohn簽訂協(xié)議，合作開發(fā)抑制端粒酶基因的新一代抗癌藥物，Pharmacia＆Upjohn向Geron支付5800萬(wàn)美元，包括1000萬(wàn)美元的股權(quán)投資、研究基金和階段性付費(fèi)，Geron公司還將獲得后期產(chǎn)品銷售收入的提成和部分美國(guó)市場(chǎng)合作銷售權(quán)。

1996年7月，美國(guó)Millennium公司與Wyeth-Ayerst公司簽訂中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)基因合作協(xié)議，Wyeth-Ayerst公司在7年內(nèi)向Millennium公司支付專利使用費(fèi)和研發(fā)費(fèi)用約9 000萬(wàn)美元，該費(fèi)用并不包括階段性付費(fèi)和產(chǎn)品提成。

五、總結(jié)和建議

鑒于生物標(biāo)志物專利的巨大商業(yè)價(jià)值，未來(lái)核酸生物標(biāo)志物的研究依然是生物醫(yī)藥行業(yè)的熱點(diǎn)，通過(guò)以上對(duì)中國(guó)的核酸生物標(biāo)志物專利申請(qǐng)的統(tǒng)計(jì)和分析可以看出，中國(guó)的核酸生物標(biāo)志物相關(guān)技術(shù)發(fā)展中存在一些問題。

（1）核酸生物標(biāo)志物專利整體質(zhì)量不高。近年來(lái)，我國(guó)專利申請(qǐng)數(shù)量猛增，其中有國(guó)家經(jīng)濟(jì)迅速發(fā)展、技術(shù)水平大幅提高以及政府大力支持的硬性支撐等原因的推動(dòng)，也不乏由政策中片面追求數(shù)量的導(dǎo)向及考核指標(biāo)的數(shù)量化傾向而造成的“專利泡沫”等現(xiàn)象。

（2）核酸生物標(biāo)志物相關(guān)技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化程度低。核酸生物標(biāo)志物的中國(guó)專利申請(qǐng)的申請(qǐng)人以高校和科研院為主，涉足該領(lǐng)域的企業(yè)較少。一方面說(shuō)明企業(yè)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)意識(shí)相對(duì)薄弱，另一方面說(shuō)明產(chǎn)學(xué)研沒有很多的結(jié)合，科技成果向產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化過(guò)程中存在脫節(jié)。

（3）核酸生物標(biāo)志物專利技術(shù)成果的轉(zhuǎn)化率低。中國(guó)的核酸生物標(biāo)志物專利的轉(zhuǎn)化率不足15%。

（4）核酸生物標(biāo)志物的研究不均衡。在核酸生物標(biāo)志物的類型方面，對(duì)于miRNA、lncRNA、cfDNA、ctDNA的研究較少；在核酸生物標(biāo)志物的來(lái)源方面，對(duì)于循環(huán)腫瘤細(xì)胞的研究較少；在核酸生物標(biāo)志物的特征變化方面，對(duì)于缺失、插入、拷貝數(shù)和甲基化的研究較少；在核酸生物標(biāo)志物的應(yīng)用方面，對(duì)于藥物敏感性和耐藥性方面的應(yīng)用研究較少。以上情況會(huì)導(dǎo)致我國(guó)在核酸生物標(biāo)志物技術(shù)領(lǐng)域留有技術(shù)空白點(diǎn)或者薄弱點(diǎn)，專利布局不完善。

（5）雖然國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人已積累了一定數(shù)量自主研發(fā)的核心專利，但后續(xù)申請(qǐng)量較少，外圍專利布局不夠，留給了國(guó)外技術(shù)實(shí)力雄厚的大企業(yè)遏制國(guó)內(nèi)專利技術(shù)應(yīng)用的進(jìn)攻點(diǎn)。

（6）醫(yī)院在核酸生物標(biāo)志物領(lǐng)域的研發(fā)動(dòng)力不足，未能充分利用其豐富的臨床資源優(yōu)勢(shì)。

針對(duì)以上問題，筆者提出以下改進(jìn)建議:

（1）建議高校和科研院所完善發(fā)明創(chuàng)新考核制度，對(duì)高?；蛘呖蒲性核藛T進(jìn)行績(jī)效考核時(shí)更加注重專利質(zhì)量，而不是專利數(shù)量。

（2）推動(dòng)高校和科研院所專利成果轉(zhuǎn)化:①引導(dǎo)更多高校和科研院所建立健全知識(shí)產(chǎn)權(quán)工作機(jī)構(gòu)，盡快成立獨(dú)立的知識(shí)產(chǎn)權(quán)業(yè)務(wù)處，完善科技成果轉(zhuǎn)化中介服務(wù)體系建設(shè)，促使專利成果走向市場(chǎng)；②建議政府推動(dòng)并完善企業(yè)與高校和科研院所的合作機(jī)制，建立高校和科研院所與企業(yè)的合作聯(lián)盟，通過(guò)企業(yè)加大研發(fā)資金的投入，拓展應(yīng)用市場(chǎng)，優(yōu)化利用高校的研究資源，將高校的研究成果積極推向市場(chǎng)，完成產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化。

（3）建議政府加大對(duì)國(guó)內(nèi)相關(guān)企業(yè)的政策和資金扶持力度，不斷提高企業(yè)的專利保護(hù)意識(shí)以及自主研發(fā)的創(chuàng)新能力，在企業(yè)內(nèi)部制定知識(shí)產(chǎn)權(quán)戰(zhàn)略規(guī)劃，關(guān)注重要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的專利申請(qǐng)以及布局情況，真正重視專利申請(qǐng)，增強(qiáng)自身在國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)力。

（4）加強(qiáng)核酸生物標(biāo)志物領(lǐng)域的多樣化研究。在cfDNA、ctDNA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、基因缺失、基因插入、基因拷貝數(shù)、基因甲基化、藥物敏感性和耐藥性方面投入更多的研發(fā)精力，推動(dòng)相關(guān)技術(shù)快速發(fā)展。

（5）對(duì)于重大科研成果，我國(guó)相關(guān)企業(yè)、高校和科研院所應(yīng)及時(shí)提出專利申請(qǐng)以保護(hù)自主核心技術(shù)，然后圍繞核心專利繼續(xù)創(chuàng)新并申請(qǐng)外圍專利，構(gòu)建密集的專利網(wǎng)，使我國(guó)在生物標(biāo)志物領(lǐng)域占據(jù)市場(chǎng)主導(dǎo)地位。

（6）建議完善醫(yī)院知識(shí)產(chǎn)權(quán)管理機(jī)制，提高醫(yī)生的技術(shù)創(chuàng)新熱情，充分利用其臨床資源，加大在藥物敏感性和耐藥性方面的核酸生物標(biāo)志物的研究力度，使其研究成果可以有效地指導(dǎo)患者個(gè)體化用藥，減輕國(guó)家和患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

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