胃癌患者血清腫瘤異常蛋白檢測的臨床意義

毛智軍，王建華，宋 斌，普彥淞，張 濤△，劉 棟，李真真，龍延濱

1.陜西省人民醫(yī)院普外二科(西安 710068)，2.陜西省人民醫(yī)院病理科(西安 710068)

△通訊作者

胃癌患者血清腫瘤異常蛋白檢測的臨床意義

毛智軍1，王建華1，宋 斌1，普彥淞1，張 濤1△，劉 棟1，李真真2，龍延濱1

1.陜西省人民醫(yī)院普外二科(西安 710068)，2.陜西省人民醫(yī)院病理科(西安 710068)

目的：探討西北地區(qū)胃癌患者血清腫瘤異常蛋白(TAP)檢測的臨床價值和意義。方法：收集胃癌患者156例(實驗組)和同期查體的健康人群82例(對照組)，通過凝集實驗檢測兩組指端末梢新鮮全血TAP的表達情況，并對結果進行判斷和統(tǒng)計學分析。結果：胃癌患者TAP檢測的陽性率顯著高于健康人群，靈敏度69.9%，特異度84.1%。陽性預測值89.34%，陰性預測值59.48%。陽性似然比4.407。TAP與性別、腫瘤的部位、腫瘤的大小、浸潤深度和TNM分期無明顯關系(P均>0.05)，然而與年齡、分化程度顯著相關(P值分別為0.006、0.006)。5年內發(fā)生復發(fā)轉移的胃癌患者TAP的凝聚面積顯著大于無轉移患者(P<0.001)。結論：TAP檢測對胃癌的早期診斷和篩查具有較高臨床應用價值。同時還可用于監(jiān)測胃癌術后復發(fā)轉移的情況。

我國西北地區(qū)是胃癌的高發(fā)地區(qū)之一，且以進展期胃癌為主。由于胃癌起病隱匿，癥狀不典型，大多數(shù)患者未予以重視，常以普通胃病對待，延誤診斷，故我國的胃癌患者以中晚期居多。目前胃癌的診斷主要依靠胃鏡及活檢，由于是有創(chuàng)性檢查，因此很難作為早期篩查和診斷的常規(guī)手段。因此開發(fā)早期篩查胃癌的簡便方法顯得尤為重要。一些腫瘤標志物如CEA、CA19-9、CA125已用于臨床作為胃癌早期診斷的重要指標[1]，也用于評估預后、復發(fā)轉移和化療效果。但這些腫瘤標志物均缺乏較好的靈敏度和特異度。

近年來研究發(fā)現(xiàn)[2]，在腫瘤發(fā)生的早期癌細胞的糖代謝會發(fā)生明顯的異常，合成異常糖蛋白和鈣-組蛋白復合物，稱之為異常糖鏈蛋白或腫瘤異常蛋白(Tumor abnormal protein，TAP)。異常增殖的細胞都會有TAP的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)TAP還是參與調節(jié)腫瘤細胞周期的重要物質之一，與腫瘤細胞增殖與凋亡密切相關[3]。因此TAP有望成為早期篩查胃癌以及判斷胃癌患者預后和復發(fā)轉移的重要指標。

本研究以西北地區(qū)胃癌發(fā)病患者及健康人群為研究對象，探討TAP在胃癌診斷中的臨床應用價值，以及其與胃癌的惡性程度、組織學類型、臨床病理分期、預后和復發(fā)轉移等的相關性，旨在進一步完善胃癌的早期診斷和預后判斷。

資料與方法

1 一般資料 選取2015年9月至2016年9月在我院住院治療的胃癌患者156例(實驗組)和同期在我院查體的健康人群82例(對照組)。實驗組，男87例，女69例，平均年齡(62±19)歲，Karnofshy評分60～100分。對照組，男45例，女37例，平均年齡(58±23)歲，Karnofshy評分70～100分。所有入選對象均行胃鏡檢查，胃癌的診斷依據(jù)胃鏡活檢或術后的病理結果，參照胃癌診療規(guī)范(2011年版)[4]。排除標準：同時患其他惡性腫瘤、風濕性關節(jié)炎、活動性肺結核、懷孕、糖尿病、其他免疫功能和糖代謝異常。本研究獲得醫(yī)院臨床研究倫理委員會批準，所有入選對象均已簽署知情同意書。所有入選對象年齡、性別、Karnofsky功能狀態(tài)評分標準比較差異無統(tǒng)計學意義。實驗組胃癌病變位于賁門45例(28.8%)、胃體48例(30.8%)、幽門63例(40.4%)，直徑<3 cm 59例(37.8%)、直徑≥3 cm 97例(62.2%)，腫瘤浸潤深度T1～T2的有42例(26.9%)、T3～T4的有114例(73.1%)，TNM分期Ⅰ～Ⅱ期31例(19.9%)、Ⅲ期98例(62.8%)、Ⅳ期27例(17.3%)，病理分化型101例(64.7%)，未分化型55例(35.3%)。

2 研究方法 所有入選對象均采集指端末梢新鮮全血并涂片，水平、室溫放置10min后，加入凝集輔助相關試劑，1.5～2h后形成凝集顆粒，顯微鏡下觀察凝集顆粒形狀，利用TAP檢測圖像分析儀檢測和分析結果。陽性結果(圖 1A)判斷標準：凝集物表面積>121μm2, 常為淡綠色、淡黃色或棕色，邊緣較完整，常為橢圓形、多邊形或不規(guī)則圓形，多具有折光性，部分可有中央淡染區(qū)并有黑色或墨綠色顆粒存在，有的凝集物周圍存在散在黑褐色小顆粒。陰性結果(圖 1B)判斷標準：凝集物表面積<121μm2，可為樹突狀或沒有形成顆粒。

圖1 TAP檢測圖像結果

3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS(17.0)統(tǒng)計學軟件，計量資料以均值±標準差的方式表示，數(shù)值比較選擇t檢驗或方差分析，率的比較采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 TAP檢測對胃癌診斷的臨床應用價值 胃癌患者TAP檢測的陽性率顯著高于健康人群(圖 2)。TAP檢測的靈敏度69.9%，特異度84.1%，陽性預測值89.34%，陰性預測值59.48%，陽性似然比4.407。可見，TAP檢測對胃癌的診斷有較好臨床應用價值。

2 TAP與胃癌患者臨床病理特征之間的關系 結果顯示不同惡性程度、組織學類型、臨床病理分期、預后和復發(fā)轉移等情況下胃癌患者外周血TAP的表達情況，見表1。

圖2 實驗組和對照組TAP檢測陽性率

TAP表達與性別、腫瘤的部位、腫瘤的大小、浸潤深度和TNM分期無明顯關系(P均>0.05)，然而與年齡、分化程度顯著相關(P值分別為0.006、0.006)。

表1 TAP與胃癌患者臨床病理特征之間的關系 [例(%)]

3 TAP與胃癌復發(fā)轉移的關系 選取行胃癌根治術的67患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)5年內發(fā)生復發(fā)轉移的21例患者TAP的凝聚面積顯著大于無轉移患者P<0.001(圖3)。

圖3 有無復發(fā)轉移TAP凝聚面積的比較(*P<0.001)

研究表明，細胞發(fā)生惡性轉化以及侵襲、轉移能力增強時，糖基化修飾酶類的活性常常會發(fā)生異常改變，一些糖基轉移酶、糖苷酶失活，而另一部分酶被異常激活，導致蛋白質異常糖基化，形成TAP。TAP的檢測與其他腫瘤標志物如CEA、CA19-9、CA125等檢測不同[5]，不是針對單一的蛋白和靶點，而是一次檢測與多個與腫瘤相關的異常糖類蛋白的改變，一個反應體系中收集多種與腫瘤相關的信號，因此其靈敏度較高，可發(fā)現(xiàn)細胞惡性轉化過程中的微小變化，對腫瘤的早期診斷具有較高的應用價值。TAP已發(fā)現(xiàn)與肝癌、子宮內膜、卵巢、膀胱、結直腸等多種器官腫瘤的發(fā)生密切相關[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，TAP對于胃癌的檢測有較高的靈敏度和特異度，且性別、腫瘤的部位、腫瘤的大小、浸潤深度和TNM分期對TAP檢測無明顯影響。此外，我們發(fā)現(xiàn)年齡較大的患者TAP檢測的陽性率高于年輕患者，這可能與年輕人糖代謝比較活躍有關，提示年齡可能會影響TAP對腫瘤的診斷價值。我們還發(fā)現(xiàn)分化程度較高的胃癌患者TAP檢測陽性率高于分化程度低的胃癌患者，這可能與細胞本身的代謝活躍程度有關。分化程度低的癌細胞糖代謝較為活躍[7]，糖利用度較高，導致糖蛋白合成減少，進而影響了TAP的檢測?？傮w而言，TAP對胃癌診斷具有較高的臨床應用價值，可作為早期篩查的重要手段。

已有文獻證實[8]，腫瘤細胞糖代謝異常與其自身的侵襲和轉移能力密切相關，而TAP是反映細胞糖代謝異常的重要指標。本研究通過比較5年內發(fā)生復發(fā)轉移的胃癌患者和無復發(fā)轉移患者TAP的凝聚面積，發(fā)現(xiàn)發(fā)生復發(fā)轉移的胃癌患者TAP的凝聚面積顯著高于無復發(fā)轉移患者，提示TAP還可用于監(jiān)測胃癌的復發(fā)和轉移。但由于入選對象較少、隨訪時間較短，未能連續(xù)動態(tài)觀察此部分患者TAP表達變化趨勢。

綜上所述，在結合病史和體征的基礎上，TAP檢測對胃癌的診斷和篩查具有較高臨床應用價值。此外，TAP還可用于監(jiān)測胃癌術后復發(fā)轉移的情況。

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[4] 中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司.胃癌診療規(guī)范(2011年版)[J]. 中國醫(yī)學前沿雜志：電子版, 2012, 4(5): 62-71.

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[6] 尹 毅, 姚向波, 趙英仁. 腫瘤異常蛋白(TAP)在肝癌診斷及預后評估中的應用價值[J]. 陜西醫(yī)學雜志, 2016, 45(9): 1253-1255.

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(收稿：2016-12-19)

胃腫瘤/病理生理學 @腫瘤異常糖鏈蛋白 診斷 預后

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10.3969/j.issn.1000-7377.2017.07.055