超低頻經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合利培酮對女性精神分裂癥的療效

姚 靜，劉從敏，吳林林，趙思柔，雷興旺，雷 蕾

(四川省精神衛(wèi)生中心，四川 綿陽 621000)

超低頻經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合利培酮對女性精神分裂癥的療效

姚 靜，劉從敏，吳林林，趙思柔，雷興旺，雷 蕾

(四川省精神衛(wèi)生中心，四川 綿陽 621000)

目的 探討超低頻經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合利培酮對女性精神分裂癥患者的療效。方法 將2012年8月-2014年4月在某省精神衛(wèi)生中心就診的符合研究標準的60例女性精神分裂癥患者按隨機數(shù)字表法分為研究組(超低頻經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合利培酮治療，n=30)和對照組(單用利培酮治療，n=30)。于治療前、治療第11天、治療1月時采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)對所有患者進行評定。結(jié)果 兩組治療第11天、1月時的PANSS總評分及各分量表評分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)。治療第11天時，研究組的陽性癥狀量表和幻覺評分均低于對照組(t=2.09，P=0.04；t=2.36，P=0.02)；治療1月時，兩組PANSS總評分及各分量表評分差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。結(jié)論 超低頻經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合利培酮對女性精神分裂癥患者癥狀的改善在短期內(nèi)優(yōu)于單用利培酮，但其優(yōu)勢并不持久。

超低頻經(jīng)顱磁刺激；精神分裂癥；陽性和陰性癥狀量表

目前使用的抗精神病藥物大多對精神分裂癥患者的血脂、血糖、催乳素、體重有不同程度的影響，尤其在女性患者中，這些藥物副反應(yīng)極大地影響了她們對藥物治療的依從性。尋找新的治療方式以增強抗精神病藥物的療效并有效地減少藥物副反應(yīng)已被越來越多的研究者所關(guān)注。經(jīng)顱磁刺激具有無痛、無損傷和對人體安全等優(yōu)點，在精神學科的科研和臨床領(lǐng)域得到較多應(yīng)用。超低頻經(jīng)顱磁刺激被認為有可能成為替代傳統(tǒng)經(jīng)顱脈沖磁刺激的更為安全的經(jīng)顱磁刺激方式[1-2]。超低頻經(jīng)顱磁刺激通過產(chǎn)生超低頻的非脈沖磁場，使腦中產(chǎn)生超低頻的感生電流，對慢突觸后電位進行調(diào)節(jié)，從而調(diào)節(jié)突觸的功效，達到調(diào)節(jié)大腦功能的目的[2]。王丹等[3]采用超低頻經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥，發(fā)現(xiàn)藥物聯(lián)合超低頻經(jīng)顱磁刺激對抑郁癥的療效劣于單純藥物治療。目前有關(guān)于重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS)治療精神分裂癥的研究，但尚無超低頻經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥的研究報道。利培酮是治療精神分裂癥的常用藥物，療效較好，但其對女性患者體重、激素水平等的影響也較明顯。本研究探討利培酮聯(lián)合超低頻經(jīng)顱磁刺激對女性精神分裂癥患者的臨床療效及安全性，為精神分裂癥的治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

以2012年8月-2014年4月于某省精神衛(wèi)生中心門診或住院的精神分裂癥患者為研究對象。納入標準：①符合美國精神病學會《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition，DSM-IV)精神分裂癥診斷標準；②女性，年齡18～45歲；③未服用抗精神病藥物或停用抗精神病藥物至少3個月；④自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：①患嚴重軀體疾病者；②無法配合治療者。符合入組標準且不符合排除標準共60例，采用隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組各30例。所有入組患者及其家屬均簽署知情同意書，本研究經(jīng)該單位倫理委員會批準。

1.2 治療方法

兩組患者均于入組次日接受利培酮治療，初始劑量1 mg/d，第4天加至2 mg/d，第11天增至3 mg/d，此后根據(jù)病情調(diào)整為3～6 mg/d。兩組均治療1個月。治療過程中若患者出現(xiàn)睡眠差，可加用阿普唑侖0.4～0.8 mg/d；若出現(xiàn)錐體外系副反應(yīng)則加用苯海索2～6 mg/d。研究組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合超低頻經(jīng)顱磁刺激治療，采用KF-10超低頻(0.2 Hz)經(jīng)顱磁刺激儀(深圳康立公司)，給予參數(shù)設(shè)置為γ-氨基丁酸治療刺激500 Gs，30 min/次，每天1次，共10次。

1.3 研究工具

采用陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評定患者精神癥狀嚴重程度。該量表包括陽性癥狀量表、陰性癥狀量表和一般精神病理量表，共30項。其中陽性癥狀量表包含妄想、聯(lián)想散漫、幻覺、興奮、夸大、猜疑/被害、敵對性7項；陰性癥狀量表包含情感遲鈍、情緒退縮、情感交流障礙、被動/淡漠(社交退縮)、抽象思維困難、交談缺乏自發(fā)性和流暢性、刻板思維7項；一般精神病理量表包含關(guān)注身體健康、焦慮、自罪感、緊張、裝相和作態(tài)、抑郁、動作遲緩、不合作、不尋常思維內(nèi)容、定向障礙、注意障礙、判斷和自知力缺乏、意志障礙、沖動控制障礙、先占觀念、主動回避社交16項。各條目均采用7級評分法：1分為無，2分為很輕，3分為輕度，4分為中度，5分為偏重，6分為重度，7分為極重度。總評分為30個項目評分總和，總評分越高，癥狀越嚴重。用副反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)評定治療的不良反應(yīng)，該量表共34項癥狀，根據(jù)癥狀嚴重程度評分，0分為無，1分為可疑或極輕，2分為輕度，3分為中度，4分為重度，評分≥2分的項目視為不良反應(yīng)。

1.4 測評方法

由4名具有5年以上精神科執(zhí)業(yè)經(jīng)驗的醫(yī)師在門診和住院病房按入組和排除標準篩查患者。入組當天、治療第11天及1月時對兩組進行PANSS評定，每次耗時約30 min；治療1月時進行TESS評定。所有患者均在統(tǒng)一的安靜檢查室由經(jīng)過統(tǒng)一培訓的精神科醫(yī)師進行評定，量表評定的一致性檢驗組內(nèi)相關(guān)系數(shù)ICC(Intraclass Correlation Coefficient)>0.85。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 19.0進行統(tǒng)計分析。兩組年齡、病程、藥物劑量、PANSS評分比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料比較用連續(xù)性校正的χ2檢驗，兩組不同時點PANSS評分比較采用重復測量方差分析。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

研究組共26例完成所有治療及評估，3例因療效不佳、1例因頭暈退出；對照組共28例完成所有治療及評估，2例因療效不佳退出。研究組與對照組退出率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組年齡、病程和治療1月時的藥物劑量差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

2.2 兩組PANSS評分比較

兩組治療第11天、1月時的PANSS總評分及各分量表評分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)。治療第11天，研究組陽性癥狀量表評分低于對照組(t=2.09，P=0.04)，PANSS總評分及其他分量表評分兩組差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表2。兩組治療第11天、1月時的陽性癥狀量表各條目評分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)。治療第11天，研究組陽性癥狀量表中的幻覺評分低于對照組(t=2.36，P=0.02)，該分量表其他項目評分兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)構(gòu)成及各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表4。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組PANSS評分比較，分)

注：PANSS，陽性和陰性癥狀量表；F1，P1為研究組治療前后比較；F2，P2為對照組治療前后比較；兩組同期比較，aP<0.05

表3 兩組PANSS陽性癥狀量表評分比較±s，分)

注：PANSS，陽性和陰性癥狀量表；F1，P1為研究組治療前后比較；F2，P2為對照組治療前后比較；兩組同期比較，aP<0.05

表4 兩組不良反應(yīng)比較(例)

3 討 論

目前普遍采用的脈沖磁場刺激方式強行引起沖動傳導，與大腦的生理狀況有較大差異，使其效果受到爭議[4]。超低頻經(jīng)顱磁刺激儀并不直接刺激神經(jīng)細胞產(chǎn)生動作電位，不會打亂神經(jīng)細胞本身的生理節(jié)律，而是對神經(jīng)細胞產(chǎn)生的動作電位效率進行調(diào)節(jié)，有目的、精細地對大腦某項功能進行調(diào)節(jié)[1-2]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組PANSS總評分及各分量表評分均低于治療前(P均<0.01)，提示超低頻經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合利培酮和單用利培酮治療均能有效改善精神分裂癥的精神癥狀；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，表明超低頻經(jīng)顱磁刺激不增加不良反應(yīng)。治療11天時，研究組的陽性癥狀量表及幻覺評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。既往有研究者提出，針對精神分裂癥譜系障礙的幻覺，rTMS是一種安全有效的治療方式[5]。Aleman等[6]對10個應(yīng)用rTMS輔助治療幻覺的研究進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)rTMS聯(lián)合抗精神病藥物可有效治療精神分裂癥的幻覺，效應(yīng)值是0.76。Fitzgerald等[7]的研究顯示，低頻rTMS可改善精神分裂癥患者的幻聽癥狀。Ray等[8]的研究結(jié)果提示，高頻rTMS治療后再給予低頻rTMS和單純rTMS治療對精神分裂癥患者的幻聽癥狀均有效，但前者療效優(yōu)于后者。但也有研究者持相反意見，認為rTMS對難治性幻聽無效[9-10]。Kim等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在顳頂區(qū)或Broca區(qū)進行雙側(cè)低頻或高頻經(jīng)顱磁刺激均未改善精神分裂癥患者的幻聽癥狀。本研究結(jié)果顯示在治療11天時，研究組的幻覺評分低于對照組(t=2.36，P=0.02)，而在治療1月時兩組幻覺評分差異無統(tǒng)計學意義，提示超低頻經(jīng)顱磁刺激治療可能在短期內(nèi)對患者的幻覺癥狀有一定改善，但其作用并不持久。Prikryl等[12]報道了22例以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者接受3周的rTMS干預后，患者陰性癥狀明顯改善，陰性癥狀量表評分較治療前降低50%。Dlabac-de等[13]的一項Meta分析顯示，經(jīng)顱磁刺激是治療精神分裂癥陰性癥狀一種很有潛力的方法。但本研究并未發(fā)現(xiàn)利培酮聯(lián)用超低頻經(jīng)顱磁刺激治療比單用利培酮治療對精神分裂癥患者的陰性癥狀更有效，這可能是因為本研究中采用的是超低頻經(jīng)顱磁刺激，而在經(jīng)顱磁刺激治療陰性癥狀有效的研究中，研究者多采用高頻經(jīng)顱磁刺激[14-15]。

綜上所述，利培酮聯(lián)合超低頻經(jīng)顱磁刺激與單用利培酮治療均可改善女性精神分裂癥患者的精神癥狀，聯(lián)合治療對患者的陽性癥狀，尤其是幻覺的改善作用優(yōu)于單用利培酮治療，但作用并不持久，提示是否可適當延長超低頻經(jīng)顱磁刺激治療的療程以提高療效。但本研究樣本量偏小，物理治療時間較短，且研究指標較為單一，今后可擴大樣本量，延長超低頻經(jīng)顱磁刺激的治療時間，并結(jié)合神經(jīng)內(nèi)分泌指標或腦影像學指標等進行深入分析。

[1] Anand S, Hotson J. Transcranial magnetic stimulation: neurophysiological applications and safety[J]. Brain Cogn, 2002, 50(3): 366-386.

[2] 徐建蘭, 徐曉雪, 蔡青, 等. 連續(xù)多次γ-氨基丁酸和多巴胺特征重復超低頻經(jīng)顱磁刺激對大鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)功率的影響[J]. 中國康復醫(yī)學雜志, 2010, 25(2): 127-130.

[3] 王丹, 文紅, 黃國平. 超低頻經(jīng)顱磁刺激對抑郁癥的療效[J]. 四川精神衛(wèi)生, 2013, 26(4): 297-299.

[4] Janicak PG, O'Reardon JP, Sampson SM, et al. Transcranial magnetic stimulation in the treatment of major depressive disorder: a comprehensive summary of safety experience from acute exposure, extended exposure, and during reintroduction treatment[J]. J Clin Psychiatry, 2008, 69(2): 222-232.

[5] Zhang Y, Liang W, Yang S, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation for hallucination in schizophrenia spectrum disorders: a meta-analysis[J]. Neural Regen Res, 2013, 8(28): 2666-2676.

[6] Aleman A, Sommer IE, Kahn RS. Efficacy of slow repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of resistant auditory hallucinations in schizophrenia: a meta-analysis[J]. J Clin Psychiatry, 2007, 68(3): 416-421．

[7] Fitzgerald PB, Daskalakis ZJ. A review of repetitive transcranial magnetic stimulation use in the treatment of schizophrenia[J]. Can J Psychiatry, 2008, 53(9): 567-576.

[8] Ray P, Sinha VK, Tikka SK. Adjuvant low-frequency rTMS in treating auditory hallucinations in recent-onset schizophrenia: a randomized controlled study investigating the effect of high-frequency priming stimulation[J]. Ann Gen Psychiatry, 2015, 14: 8.

[9] Slotema CW, Blom JD, de Weijer AD, et al. Can low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation really relieve medication-resistant auditory verbal hallucinations? Negative results from a large randomized controlled trial[J]. Biol psychiatry, 2011, 69(5): 450-456.

[10] Koops S, van Dellen E, Schutte MJ, et al. Theta burst transcranial magnetic stimulation for auditory verbal hallucinations: negative findings from a double-blind-randomized trial[J]. Schizophr Bull, 2016, 42(1): 250-257.

[11] Kim EJ, Yeo S, Hwang I, et al. Bilateral repetitive transcranial magnetic stimulation for auditory hallucinations in patients with schizophrenia: a randomized controlled, cross-over study[J]. Clin Psychopharmacol Neurosci, 2014, 12(3): 222-228.

[12] Prikryl R, Kasparek T, Skotakova S, et al. Treatment of negative symptoms of schizophrenia using repetitive transcranial magnetic stimulation in a double-blind, randomized controlled study[J]. Schizophr Res, 2007, 95(1): 151-157.

[13] Dlabac-de Lange JJ, Knegtering R, Aleman A. Repetitive transcranial magnetic stimulation for negative symptoms of schizophrenia: review and meta-analysis[J]. J Clin Psychiatry, 2010, 71(4): 411-418.

[14] 甘景梨, 段惠峰, 程正祥, 等. 高強度經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥難治性陰性癥狀的臨床價值分析[J]. 中華醫(yī)學雜志, 2015, 95(47): 3808-3812.

[15] Dlabac-de Lange JJ, Bais L, van Es FD, et al. Efficacy of bilateral repetitive transcranial magnetic stimulation for negative symptoms of schizophrenia: results of a multicenter double-blind randomized controlled trial[J]. Psychol Med, 2015, 45(6): 1263-1275.

(本文編輯：唐雪莉)

Efficacy of ultra-low frequency transcranial magnetic stimulation combined with risperidone on female schizophrenia

YaoJing,LiuCongmin,WuLinlin,ZhaoSirou,LeiXingwang,LeiLei

(SichuanMentalHealthCenter,Mianyang621000,China)

Objective To explore the efficacy of ultra-low frequency transcranial magnetic stimulation combined with risperidone on the patients with schizophrenia.Methods A total of 60 female patients with schizophrenia who met the study standards from a center of mental health in August 2012 - April 2014 were included in the study. All patients were randomly divided into study group (ultra-low frequency transcranial magnetic stimulation combined with risperidone treatment,n=30) and control group (single risperidone treatment,n=30). All patients were assessed by Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) before treatment, 11 days and 1 month after treatment.Results After treatment for 11 days and 1 month, the PANSS total score and each subscale score were lower than those before treatment, the differences were statistical significance (allP<0.01 ). After treatment 11 days, the scores of positive symptom scale and hallucination in the study group were lower than those in the control group (t=2.09,P=0.04;t=2.36,P=0.02). After treatment 1 month, the PANSS total score and each subscale score were not statistical difference between two groups (allP>0.05). Conclusion Risperidone combined with ultra-low frequency transcranial magnetic stimulation is more effective than single risperidone treatment for the female schizophrenia in a short term, but the advantage is not in a long time.

Ultra-low frequency transcranial magnetic stimulation; Schizophrenia; Positive and Negative Syndrome Scale

R749.3

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.03.013

2016-12-01)