金剛烷胺治療奧氮平所致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加的Meta分析

蔡?hào)|濱，楊欣湖，鄭 偉，冷傳芳，向應(yīng)強(qiáng)，寧玉萍，項(xiàng)玉濤， 吳智兵*

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣州市惠愛(ài)醫(yī)院，廣東 廣州 510370；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，北京 100088；4.澳門(mén)大學(xué)，澳門(mén)

金剛烷胺治療奧氮平所致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加的Meta分析

蔡?hào)|濱1，楊欣湖2，鄭 偉2，冷傳芳3，向應(yīng)強(qiáng)3，寧玉萍2，項(xiàng)玉濤4， 吳智兵1*

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣州市惠愛(ài)醫(yī)院，廣東 廣州 510370；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，北京 100088；4.澳門(mén)大學(xué)，澳門(mén)

目的 探討金剛烷胺治療奧氮平所致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加的效果。方法 計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)(PubMed、PsycINFO、EMbase和Cochrane Library)和中文數(shù)據(jù)庫(kù)(中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù))，納入關(guān)于金剛烷胺治療奧氮平所致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加的隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2015年12月，手工檢索相關(guān)的已發(fā)表文獻(xiàn)。由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終納入3篇RCTs，共207例患者(干預(yù)組103例，對(duì)照組104例)，觀察時(shí)間8～16周。3篇RCTs均為雙盲設(shè)計(jì)。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)結(jié)束時(shí)，干預(yù)組體質(zhì)量減輕值優(yōu)于對(duì)照組(WMD=-2.22，95%CI：-3.58～-0.86，P=0.001)，干預(yù)組體質(zhì)量下降>7%的例數(shù)多于對(duì)照組(RR=2.74，95%CI：1.09～6.86，P=0.03)；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 金剛烷胺在一定程度上能有效減輕奧氮平所致精神分裂癥患者的體質(zhì)量增加。受樣本量及方法學(xué)質(zhì)量的影響，可能會(huì)降低本研究結(jié)論的可靠性，需要更多高質(zhì)量的RCTs來(lái)驗(yàn)證上述結(jié)論。

金剛烷胺；奧氮平；體質(zhì)量；Meta分析

精神分裂癥是一種嚴(yán)重影響人類(lèi)生活質(zhì)量和身心健康的重性疾病，近年來(lái)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，且患者需長(zhǎng)期或終身服用抗精神病藥物治療[1]。奧氮平因具有療效佳、安全性好等優(yōu)勢(shì)被廣泛使用，但在臨床應(yīng)用中，奧氮平容易導(dǎo)致藥源性肥胖和代謝綜合征[2]。研究報(bào)道，長(zhǎng)期服用奧氮平可引起40%的患者體質(zhì)量增加7%以上[3]，這不僅降低患者治療依從性，也增加了其患糖尿病、高血壓和冠心病等代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[4]。而通過(guò)飲食控制、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)和行為干預(yù)等措施防治奧氮平所致的體質(zhì)量增加效果不佳[5-6]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者采用藥物干預(yù)，包括金剛烷胺(amantadine)、托吡酯、瑞波西汀、二甲雙胍和雷尼替丁等[7-10]，均對(duì)奧氮平所致的體質(zhì)量增加有一定的防治作用。

金剛烷胺是一種多巴胺激動(dòng)劑[3,11]，可導(dǎo)致體質(zhì)量下降、食欲減退等不良反應(yīng)[12]。國(guó)內(nèi)外常將金剛烷胺用于治療抗精神病藥物所致的錐體外系副反應(yīng)、帕金森病和A型流感，但對(duì)其用于防治奧氮平所致體質(zhì)量增加的研究報(bào)道相對(duì)較少[3,11]。目前已有關(guān)于金剛烷胺防治奧氮平所致體質(zhì)量增加的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial，RCT)，但其結(jié)果不一致[3,11,13]。一項(xiàng)納入2篇RCTs的Meta分析探討了金剛烷胺治療奧氮平所致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加的效果及安全性[14]，但該研究較早且未對(duì)所納入的RCTs進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。本研究全面收集金剛烷胺減輕奧氮平所致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加的RCTs，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析并評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量，為金剛烷胺治療奧氮平所致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加的效果提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)研究目的和PICOS原則，納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為符合精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥患者，年齡18～65歲；②干預(yù)措施方面，干預(yù)組，奧氮平聯(lián)合金剛烷胺治療；對(duì)照組，奧氮平聯(lián)合安慰劑治療；③結(jié)局指標(biāo)方面，主要結(jié)局指標(biāo)為體質(zhì)量，單位為千克(kg)；次要結(jié)局指標(biāo)為體質(zhì)量下降>7%的例數(shù)；④研究設(shè)計(jì)類(lèi)型方面，RCT，語(yǔ)種限中、英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：研究計(jì)劃、重復(fù)發(fā)表以及無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)(PubMed、PsycINFO、EMbase和The Cochrane Library)和中文數(shù)據(jù)庫(kù)(中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù))，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2015年12月22日。經(jīng)多次補(bǔ)充調(diào)整，中文檢索詞主要包括“金剛烷胺”“精神分裂癥”“體質(zhì)量”“體重”“體重指數(shù)”“隨機(jī)”“對(duì)照”等。英文檢索詞主要包括“amantadine”“schizophrenic disorder”“schizophrenia”等。以PubMed為例的檢索策略為：(amfIntadine OR symmetrel OR adamantanine OR amantadine) AND (schizophrenic disorder OR disorder, schizophrenic OR schizophrenic disorders OR schizophrenia OR dementia praecox)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由兩位研究者(蔡?hào)|濱和鄭偉)根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)，并交叉核對(duì)，若存在分歧，則由第三位研究者(項(xiàng)玉濤)進(jìn)行判定。采用EndNote X7軟件管理并篩選文獻(xiàn)，運(yùn)用自制的數(shù)據(jù)表提取納入研究的基本情況、納入患者的基本資料、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)及方法學(xué)特征等。

1.4 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者(楊欣湖和鄭偉)采用Cochrane 5.1.0版手冊(cè)[15]的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(Risk of Bias，ROB)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)，若存在分歧，則由第三位研究者(項(xiàng)玉濤)判定。缺乏的資料通過(guò)電子郵件與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③患者及實(shí)施者盲法；④結(jié)果評(píng)價(jià)者盲法；⑤不完整數(shù)據(jù)報(bào)道；⑥選擇性報(bào)道；⑦其他偏倚。每個(gè)項(xiàng)目均用“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”或“無(wú)法判斷”(文獻(xiàn)中的信息不全)評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用Revman 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。①通過(guò)I2值判斷納入研究的異質(zhì)性，若I2<50%，認(rèn)為各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型；若50%≤I2<75%，認(rèn)為各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型；若I2≥75%，則對(duì)其進(jìn)行敏感性分析以明確影響異質(zhì)性的潛在因素；若去除離群值后I2仍≥75%，則僅對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行描述，不進(jìn)行定量分析。②計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(Risk Ratio，RR)、連續(xù)變量資料采用加權(quán)均數(shù)差(Weighted Mean Difference，WMD)作為合并效應(yīng)量，并描述其95%可信區(qū)間(Confidence Intervals，CI)。③以Egger直線(xiàn)回歸法評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚，若P>0.05，認(rèn)為研究的發(fā)表偏倚較小。檢驗(yàn)水準(zhǔn)均采用P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共檢出668篇相關(guān)文獻(xiàn)，另外手工檢出1篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)查重、閱讀文題和摘要以及全文排除最終納入3篇[3,11,13]金剛烷胺減輕奧氮平所致體質(zhì)量增加的RCTs。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入的3篇[3,11,13]RCTs共207例患者(干預(yù)組103例，對(duì)照組104例)。樣本量為21～125例，奧氮平劑量5～30 mg/d，金剛烷胺劑量100～300 mg/d；觀察時(shí)間8～16周，脫落率0.0%～48.8%。見(jiàn)表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

所有納入研究均描述使用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，所有研究均不清楚分配隱藏。僅1篇[11]文獻(xiàn)在研究終點(diǎn)的病例數(shù)與入組時(shí)一致，另外2篇[3,13]文獻(xiàn)存在病例丟失。見(jiàn)表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

3篇[3,11,13]RCTs均報(bào)道了金剛烷胺對(duì)體質(zhì)量干預(yù)的有效數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=45%)，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組體質(zhì)量減輕值優(yōu)于對(duì)照組(WMD=-2.22，95%CI：-3.58～-0.86，P=0.001)。見(jiàn)圖2。

納入文獻(xiàn)中，2篇[3,13]RCTs提供了干預(yù)后患者體質(zhì)量較基線(xiàn)下降大于7%的有效數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%)，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組體質(zhì)量下降>7%的例數(shù)多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.74，95%CI：1.09～6.86，P=0.03)。見(jiàn)圖3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：病情程度通過(guò)PANSS(陽(yáng)性與陰性癥狀量表)或BPRS(簡(jiǎn)易精神病評(píng)定量表)評(píng)分判定；CCMD-3，《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》；DSM-IV，《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)》；NR，未報(bào)告；偏倚風(fēng)險(xiǎn)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的條目數(shù)量

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

注：LR，低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；UC，無(wú)法判斷；HR，高偏倚風(fēng)險(xiǎn)

圖2 兩組體質(zhì)量減輕值的Meta分析

圖3 兩組體質(zhì)量下降>7%患者例數(shù)的Meta分析

2.5 發(fā)表偏倚

由于該Meta分析納入的研究數(shù)少于10個(gè)，無(wú)法通過(guò)漏斗圖及應(yīng)用Egger直線(xiàn)回歸法檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，提示可能存在潛在的發(fā)表偏倚。

3 討 論

奧氮平導(dǎo)致體質(zhì)量增加是精神分裂癥患者依從性下降和疾病復(fù)發(fā)率增高的一個(gè)重要因素，因此防治精神分裂癥患者體質(zhì)量增加在臨床上非常重要[12,16]。奧氮平致體質(zhì)量增加的機(jī)制目前尚不清楚，可能與阻斷5-TH2c、M1和H1等受體有關(guān)，通過(guò)調(diào)節(jié)患者下丘腦的攝食行為，促進(jìn)食欲增加和過(guò)度鎮(zhèn)靜導(dǎo)致肥胖[17]。金剛烷胺是飽和三環(huán)癸烷的氨基衍生物，原為抗病毒和抗帕金森病藥物[11,13]，但近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過(guò)案例報(bào)告[18]、觀察性研究[19]、開(kāi)放性研究[20]和對(duì)照研究[3,11,13]提示金剛烷胺也能有效降低奧氮平所致精神分裂癥患者的體質(zhì)量增加，甚至還能有效改善精神分裂癥陰性癥狀[21-22]。

本研究Meta分析結(jié)果顯示，在療程結(jié)束后奧氮平聯(lián)合金剛烷胺組體質(zhì)量減輕值大于對(duì)照組，提示經(jīng)過(guò)8～16周治療后，金剛烷胺能有效減輕奧氮平所致精神分裂癥患者的體質(zhì)量增加。且干預(yù)組體質(zhì)量下降>7%的例數(shù)多于對(duì)照組，進(jìn)一步說(shuō)明金剛烷胺在一定程度上能改善奧氮平所致精神分裂癥患者的體質(zhì)量增加。金剛烷胺影響體質(zhì)量的機(jī)制可能與激動(dòng)多巴胺受體，降低催乳素分泌及抑制食欲有關(guān)[11-12]。這為治療奧氮平所致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加提供了新的臨床手段，同時(shí)能改善精神分裂癥患者的依從性，有利于患者的治療和康復(fù)。

Praharaj等[14]2012年發(fā)表的Meta分析納入了2篇金剛烷胺防治奧氮平所致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加的RCTs，共144例患者，其研究結(jié)果顯示：金剛烷胺能有效改善奧氮平所致的精神分裂癥患者體質(zhì)量增加，與本研究結(jié)果一致。但由于時(shí)間及語(yǔ)言限制，該研究未納入中文文獻(xiàn)且未對(duì)所納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

綜上所述，本研究顯示金剛烷胺能有效減輕奧氮平所致精神分裂癥患者的體質(zhì)量增加，這為其臨床推廣應(yīng)用提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但本研究存在一定的局限性：①符合研究標(biāo)準(zhǔn)的3個(gè)RCTs均為小樣本(21～125例)單中心研究，金剛烷胺劑量范圍廣(100～300 mg/d)，觀察時(shí)間不一致(8～16周)；②未對(duì)臨床療效及不良反應(yīng)進(jìn)行Meta分析，僅2個(gè)RCTs報(bào)道了困倦及其數(shù)據(jù)，但未報(bào)道其他不良反應(yīng)及其數(shù)據(jù)；③所有研究均不清楚分配隱藏。Schulz等[23]研究表明，未詳細(xì)報(bào)道分配隱藏、盲法等相對(duì)低質(zhì)量的臨床研究可能提高30%～40%的臨床療效。上述局限性降低了本研究結(jié)論的可靠性。故未來(lái)研究應(yīng)設(shè)計(jì)多中心、大樣本、隨機(jī)、雙盲的RCTs進(jìn)一步驗(yàn)證該研究結(jié)論，尤其重要的是對(duì)觀察指標(biāo)、治療時(shí)間和藥物劑量的統(tǒng)一，以在此基礎(chǔ)上進(jìn)行高質(zhì)量Meta分析或系統(tǒng)評(píng)價(jià)，進(jìn)一步為臨床合理用藥提供參考。

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(本文編輯：唐雪莉)

Amantadine treatment for weight gain in schizophrenia patients treated with olanzapine: a meta-analysis

CaiDongbin1,YangXinhu2,ZhengWei2,LengChuanfang3,XiangYingqiang3,NingYuping2,XiangYutao4,WuZhibing1*

(1.TheFirstClinicalMedicalCollegeofGuangzhouUniversityofChineseMedicine,TheFirstAffiliatedHospitalofGuangzhouUniversityofChineseMedicine,Guangzhou510405,China; 2.TheAffiliatedBrainHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,GuangzhouHuiaiHospital,Guangzhou510370,China; 3.BeijingAndingHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100088,China; 4.UniversityofMacao,Macao,China*Correspondingauthor:WuZhibing,E-mail: 13602765166@163.com)

Objective To explore the efficacy of amantadine treatment for weight gain in schizophrenia patients treated with olanzapine. Methods Randomized controlled trials (RCTs) regarding amantadine treating weight gain caused by olanzapine in schizophrenia patients, published before December 2015, were searched in English (PubMed, PsycINFO, EMbase, Cochrane Library) and Chinese databases (CNKI, WanFang Data and SinoMed) by computer retrieval. Manual retrieval was also used to search eligible published studies. Two reviewers independently screened literatures, extracted data and assessed methodological quality. Meta-analysis was conducted by Revman 5.3 software.Results Three RCTs involving 207 patients [amantadine group (n=103), control group (n=104)] were included, finally. The treatment period was 8 to 16 weeks and 3 RCTs included were double blind design. The result of meta-analysis showed that the amantadine group was significantly superior to the control group in lessen body weight (WMD=-2.22, 95%CI: -3.58～-0.86,P=0.001) and the number of weight loss > 7% was more than the control group (RR=2.74, 95%CI: 1.09～6.86,P=0.03), the differences between the two groups were significant.Conclusion This study shows that amantadine is effective to attenuating weight gain induced by olanzapine in schizophrenia patients. However, due to the limitation of sample size of the included studies and the incomplete methodological information, that may reduce the reliability of this study. Therefore, more high quality RCTs are needed to verify the above conclusion

Amantadine; Olanzapine; Body weight; Meta-analysis

R749.3

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.03.009

廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目(西醫(yī)類(lèi)-重大項(xiàng)目)；廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目(20151A031003)

2017-04-25)

*通信作者：吳智兵，E-mail：13602765166@163.com)