咳嗽、咳痰，支氣管黏膜顆粒狀突起

孫俊生 卓宋明 古志球

·病案討論·

咳嗽、咳痰，支氣管黏膜顆粒狀突起

孫俊生 卓宋明 古志球

臨床病例

患者，男，31歲，以“咳嗽、咳痰、氣喘8月，再發(fā)并加重15天。”主訴入院?；颊哂?月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳黃膿痰，咳嗽劇烈時伴有氣喘，未聞及“喘鳴音”，伴流涕，有時為黃膿涕，無頭痛、嘔吐、發(fā)熱等，間斷予抗炎止咳等治療，癥狀時輕時重。15天前患者咳嗽、咳痰加重，伴雙側以耳垂為中心的腫脹及疼痛，當?shù)蒯t(yī)院痰培養(yǎng)示“肺炎克雷伯桿菌”，按“支氣管哮喘并感染、雙側復發(fā)性化膿性腮腺炎”，先后予哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星、頭孢哌酮舒巴坦、阿奇霉素等無顯效，今來我院求治。近期體重無明顯減輕。 既往史無特殊，成年結婚，育有一子，家族中無遺傳病史。

入院體檢： T 36.8℃，P 124次/分，R 21次/分，Bp 124/74mmHg，SPO296%，BMI 30kg/m2，發(fā)育正常，肥胖體型, 全身皮膚及鞏膜未見黃染、淤斑、淤點，淺表淋巴結未及腫大。雙耳部以耳廓為中心下垂部位腫脹，質(zhì)中，輕壓痛，無波動感，邊界不清，表面不紅，張口不受影響，鼻竇無壓痛，咽稍充血，腮腺管口未見明顯紅腫，按摩腮腺，可見粘稠灰白色膿液流出，頜下腺導管口無紅腫，心肺陰性。

輔助檢查：血常規(guī)：WBC 19.24×109/L，N% 73.6%，E 9.7%，PLT 410×109/L；尿常規(guī)、糞常規(guī)正常；CRP 40.7mg/L，ESR 63mm/h；肝功能：正常;腎功能正常。凝血功能正常；PCT正常；痰找抗酸桿菌2次(-)；痰真菌涂片(-)；血淀粉酶、尿淀粉酶正常；腮腺分泌物培養(yǎng)：咽喉部正常菌群生長；支氣管鏡肺泡灌洗液結核分枝桿菌DNA熒光定量<2500copies/mL(正常范圍)；血氣分析正常；血脂正常；抗中性粒細胞胞漿抗體-pANCA(-)；抗中性粒細胞胞漿抗體-cANCA(-)；腫瘤系列：甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原125、糖類抗原153、糖類抗原724、神經(jīng)原特異性烯醇化酶、非小細胞肺癌相關抗原均于正常范圍。胸部CT示：氣管、支氣管管壁稍增厚，密度稍高(圖1，2)。

副鼻竇CT+腮腺CT：雙側上頜竇、篩竇、額竇及蝶竇部分黏膜不同程度增厚，竇壁骨質(zhì)未見增生、硬化及破壞征象，雙側鼻腔局部可見軟組織密度影，鼻中隔向左偏曲，右側鼻甲黏膜增厚，雙側腮腺大小大致正常，密度欠均勻，左側腮腺周圍可見少許滲出密度增高影(圖3，4)。

雙側腮腺彩超：左、右側腮腺前后徑分別約2.4cm，2.6cm，形態(tài)尚規(guī)則，內(nèi)回聲不均勻，可見散在低回聲區(qū)，CDFI檢查未見明顯異常彩色血流信號顯示；心電圖大致正常。肺功能檢查：FEV1/FVC% 74%,提示輕度阻塞性通氣功能障礙，支氣管激發(fā)試驗陰性。鼻腔鏡檢查：鼻黏膜蒼白，雙下鼻甲腫脹，鼻中隔偏曲，右鼻腔見息肉樣改變，下鼻道、中鼻道見分泌物，見黏膜糜爛，鼻咽部充血，頂后壁稍隆起(圖5，6)。

先后行電子支氣管鏡檢查2次，均見氣管及雙側支氣管黏膜充血，肥厚，黏膜表面彌漫顆粒狀突起，約3mm大小(圖7，8)。氣管鏡黏膜活檢病理提示黏膜呈慢性炎癥改變，支氣管黏膜刷片見較多嗜中性粒細胞變性壞死。

臨床討論

古志球(呼吸科)：該患者病例特點如下：① 青年男性，慢性病程，急性加重入院；② 臨床表現(xiàn)包括上下呼吸道癥狀如流膿性鼻涕，咳嗽，咳膿性痰，雙側耳垂下腫脹；查體：雙側以耳垂為中心的腫脹，有壓痛，心肺陰性。③ 輔助檢查提示以白細胞增高為主的感染血像；胸部CT提示氣管、支氣管黏膜增粗，管壁密度稍高，未見雙軌征等支氣管擴張征像。肺功能：通氣功能正常，支氣管激發(fā)試驗陰性。吸入性過敏原及食入性過敏原檢查：陰性，總IgE(+)。支氣管鏡檢查：氣管及雙側支氣管黏膜彌漫顆粒狀突起，約3mm大小，黏膜增粗肥厚，右中葉支氣管開口稍狹窄，病理結果呈慢性炎癥改變。4、治療經(jīng)過：入院后予阿米卡星+頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療，特布他林+異丙托溴銨+布地奈德霧化平喘，甲基強的松龍靜點，平喘抗炎7天，現(xiàn)咳嗽咳痰癥狀明顯減輕。目前患者臨床表現(xiàn)難以用呼吸道感染性疾病解釋，是否要考慮呼吸道少見疾病，請大家發(fā)表意見。

s圖1，2 胸部CT:氣管、支氣管壁不均勻增厚，管腔稍狹窄，管壁密度增高，可見斑點狀鈣化 圖3，4 副鼻竇CT:鼻腔后部見軟組織樣密度影，邊界欠清，相應氣道變窄，雙側篩竇黏膜增厚，見軟組織樣密度影，相應氣腔明顯減少 圖5，6 鼻內(nèi)窺鏡：雙側鼻腔黏膜糜爛，并有膿性分泌物，右鼻中隔偏曲 圖7，8 支氣管鏡：氣管黏膜內(nèi)彌漫顆粒狀突起

圖9 黏膜活檢病理：支氣管黏膜鏡檢呈慢性炎癥改變 (HE染色) 圖10 支氣管鏡黏膜活檢：剛果紅染色陽性，見少許淀粉樣物。

胡衛(wèi)東(影像科): 胸部CT見支氣管壁黏膜增粗，密度增高，局部見點狀鈣化灶，支氣管后壁未累及，主支氣管、葉段支氣管黏膜管腔輕度狹窄，應注意排除如下三種疾病：① 復發(fā)性多軟骨炎：氣管及主支氣管彌漫性管腔狹窄，邊緣不規(guī)則，管壁明顯增厚，可有鈣化。② 氣管淀粉樣變：氣管及主支氣管彌漫性管腔狹窄，呈向心性或偏心性改變，管壁顯著增厚，內(nèi)緣光滑，常有斑點狀、小片狀鈣化，當出現(xiàn)氣管后壁鈣化時，首先考慮氣管淀粉樣變性。③ 骨化性氣管支氣管?。菏侵笟夤?、支氣管黏膜下有多發(fā)性骨質(zhì)或軟骨組織結節(jié)樣增生并突向管腔的良性氣道病變。狹窄氣管內(nèi)壁不規(guī)則，鈣化較前述兩種疾病明顯，薄層CT可以發(fā)現(xiàn)氣管及支氣管前、側壁散發(fā)或多發(fā)分布斑點鈣化狀小突起，突向管腔，大多數(shù)突起直徑在1-3 mm,有的結節(jié)較大，達到10 mm。病變主要發(fā)生部位：氣管中、下段的前、側壁，后壁一般不累及。但也有文獻報道后壁也可見，主要發(fā)生在較嚴重的病例。

上述三種疾病，均有氣管、支氣管的狹窄，在管腔明顯狹窄時，可因氣道引流不暢，導致支氣管擴張和阻塞性肺炎，肺門及縱隔淋巴結無明顯腫大。影像學資料，尤其是HRCT可提示診斷線索，病理檢查是確診的金標準。結合臨床資料，影像診斷傾向于氣管支氣管淀粉樣變。

申嚴(呼吸科)：① 患者雖以喘息伴咳嗽、咳痰入院，氣管鏡檢查時喘憋明顯，外周血嗜酸性粒細胞增高，但喘息是在陣發(fā)性咳嗽后出現(xiàn)，且肺部聽診未聞及喘鳴音，支氣管激發(fā)試驗陰性，不支持支氣管哮喘。② 患者8月前即出現(xiàn)間斷流膿性涕，血常規(guī)多次檢查嗜酸性粒細胞百分比及絕對值計數(shù)均增高，總IgE增高，考慮過敏性鼻-鼻竇炎，鼻息肉。③ 骨化性氣管支氣管病不能除外，氣管鏡對本病具有診斷價值。本病在氣管鏡下具有特征性的改變，主要表現(xiàn)為：管壁有多發(fā)大小不等、分布不均的結節(jié)突向管腔，無蒂，結節(jié)直徑1-10mm，多見于前、側壁，但有報道有15%患者氣管膜部亦發(fā)現(xiàn)結節(jié)存在。結節(jié)為白色或黃色，可散發(fā)或融合成片，質(zhì)硬，不易鉗取，很少累及聲門及聲門以上組織。氣道黏膜可正常、充血、灰白、小血管顯露或呈粉紅色“鐘乳石”樣改變，管腔可變窄或不規(guī)則，因此氣管鏡下特征性改變對骨化性氣管支氣管病具有診斷意義。本患者結節(jié)質(zhì)軟，與上述描述不符，但有人提出本病是淀粉樣變的晚期階段，依據(jù)是在局限型淀粉樣變中，偶爾見到骨化中心。應注意排除呼吸道淀粉樣變性。

孫俊生(呼吸科)：① 患者有咳嗽、咳痰以及氣喘癥狀8月，無近親結婚史，已育有1子，支氣管鏡檢查黏膜病理提示慢性炎癥，2次胸部CT檢查僅見支氣管黏膜有增粗，管壁增厚、密度稍高，但細閱片見雙下肺、右中肺除有支氣管黏膜增粗表現(xiàn)外，管腔有擴張致痰液潴留表現(xiàn)，不除外為支氣管擴張早期表現(xiàn)，目前影像學不典型，需隨訪。② 患者有鼻塞、流膿鼻涕，治療前，血常規(guī)示嗜酸性粒細胞占7.7%，使用激素后復查嗜酸性粒細胞正常，癥狀消失。但停激素后癥狀再發(fā)，各種抗生素治療效果不佳，考慮為鼻竇炎，不能排除為變應性鼻竇炎。鼻竇炎與咳嗽同時出現(xiàn)，需排除：kartagener綜合征，有鼻竇炎、右位心、支氣管擴張三聯(lián)征，為隱性遺傳病，一般年幼時起病，性染色體疾病，此患者8月前起病，有生育，不符合，如條件允許，電鏡下看黏膜纖毛有無問題進一步明確。③ 患者反復咳黃痰，以支氣管哮喘為診斷收入我科，胸部CT見可疑中心性支氣管擴張，血嗜酸性粒細胞增高，需注意排除有無變應性支氣管肺曲霉菌病，應行曲霉皮膚試驗及特異性IgE檢查。④ 結節(jié)?。豪w維支氣管鏡檢查可見支氣管黏膜結節(jié)樣病變, 多為灰白色、乳黃色或黃色, 呈粟粒狀、簇狀或鋪路石樣分布，同時伴氣管狹窄、扭曲、變形，牽拉性支氣管擴張癥等，影像學主要表現(xiàn)為肺門和(或)縱隔淋巴結腫大，肺內(nèi)可有小結節(jié)或浸潤病灶出現(xiàn)，本患者亦不支持。

卓宋明(呼吸科)：本例除呼吸道臨床表現(xiàn)外，氣管支氣管黏膜顆粒樣改變是重要的檢查所見，如下疾病在氣管鏡下均可見上述改變，故診斷時需考慮與氣管淀粉樣變、支氣管結核、Wegener's 肉芽腫等少見疾病相鑒別；也要與肺多發(fā)毛細血管瘤病、復發(fā)性呼吸道乳狀狀瘤病、氣管支氣管囊性纖維性骨軟骨炎等罕見疾病鑒別。

① 呼吸道淀粉樣變性：因淀粉樣物質(zhì)沉積在氣道壁致氣道狹窄及分泌物排出不暢，故臨床上呼吸困難、氣短及感染常見，淀粉樣物質(zhì)導致血管壁脆性增加，故出血常見，可再次支氣管鏡檢查，黏膜或顆粒狀突起活檢行剛果紅染色，如染色陽性，可明確診斷。② Wegener’s 肉芽腫：臨床表現(xiàn)為上、下呼吸道病變和腎臟病變，纖維支氣管鏡檢查可見受累支氣管黏膜充血、水腫、糜爛或潰瘍，病理可顯示血管周圍的肉芽腫性炎癥，本例患者c-ANCA陰性，無腎臟受累表現(xiàn)，可排除。③ 支氣管結核： 慢性咳嗽及咯血是常見的臨床表現(xiàn)，炎癥支氣管致支氣管狹窄時，出現(xiàn)呼吸困難、哮鳴音，鏡下早期所見以充血及水腫為主，病變局部黏膜表面見灰白色粟粒狀結節(jié)，氣道黏膜下組織腫脹而有不同程度的狹窄，刷片抗酸桿菌陽性率較高，本患者多次支氣管黏膜刷片及肺泡灌洗液結核桿菌-DNA陰性，可排除。

其他尚需鑒別的少見疾病有：① 肺多發(fā)毛細血管瘤?。簹舛淌谴蠖鄶?shù)肺多發(fā)毛細血管瘤病的首發(fā)癥狀，其次常見癥狀是咯血，其他癥狀包括咳嗽、發(fā)熱等。多數(shù)患者在胸部CT上可出現(xiàn)在大片的磨玻璃影背景下的多發(fā)小葉中心性結節(jié)狀病變。肺組織病理提示：肺內(nèi)毛細血管樣管道的不典型增生，如血管瘤樣生長，其病理生理是肺動脈高壓的出現(xiàn)，本患者支氣管鏡檢時病灶易出血，黏膜可見結節(jié)，目前不能排除，應進行肺動脈高壓的檢查以除外。② 復發(fā)性呼吸道乳狀狀瘤?。憾喟l(fā)生在喉部，呈良性病變但易復發(fā)，文獻中報道部分可向下呼吸道蔓延。③ 氣管支氣管囊性纖維性骨軟骨炎[1]：是一種極為罕見的疾病，以骨化小結突入氣管、支氣管管腔為特征。癥狀包括胸悶、咳嗽、咯血、氣喘，也可表現(xiàn)為緩慢吸收的肺炎或因上氣道阻塞而需與氣管腫瘤相鑒別，診斷有賴于臨床醫(yī)生對該病的認識，根據(jù)CT 掃描顯示的氣管支氣管的串珠樣鈣化、支氣管鏡直視下顯示的氣管、主支氣管腔內(nèi)大量小結節(jié)樣突起，診斷該病多無困難，確診則需氣管、支氣管活檢標本組織切片發(fā)現(xiàn)異位骨形成。

朱正(病理科)：支氣管黏膜活檢標本行剛果紅染色顯示陽性，見少許淀粉樣物，送廣州金域醫(yī)學檢驗中心復檢，剛果紅染色仍呈陽性，偏振光顯微鏡觀察時呈紅-綠雙折射。結合患者臨床表現(xiàn)，胸部CT表現(xiàn)，目前可考慮氣管支氣管淀粉樣變性。

卓宋明(呼吸科)：淀粉樣變是指各種淀粉樣蛋白在器官或組織細胞外異常沉積為特征的一種疾病的總稱。淀粉樣物首先由德國學者Sehleiden于1838年發(fā)現(xiàn)，1854年著名病理學家Virchow將之作碘試驗或碘-硫酸試驗，發(fā)現(xiàn)其像淀粉呈紫藍色而命名為淀粉樣物。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)可引起淀粉樣變性的前體蛋白多達27種，主要包括AL、AA和甲狀腺素運載蛋白等。由AL引起的稱為原發(fā)性淀粉樣變性(AL型)，可能和淋巴組織單克隆增生有關；由AA等引起的稱為繼發(fā)性淀粉樣變性(AA型)，它們大多發(fā)生于慢性炎癥之后，遺傳性淀粉樣變性也屬此型，但繼發(fā)性淀粉樣變較少累及肺臟。氣管支氣管肺淀粉樣變是局部淀粉樣變中的少見類型，分為氣管支氣管淀粉樣變、肺實質(zhì)結節(jié)型淀粉樣變、肺間質(zhì)彌漫性淀粉樣變3 種類型。

原發(fā)性氣管-支氣管淀粉樣變性是原發(fā)性氣管支氣管肺淀粉樣變性最常見的類型，其特征性表現(xiàn)為淀粉樣物質(zhì)沉積于氣管-支氣管樹的黏膜下層和肌層，從而引起大氣道管壁彌漫性增厚、管腔不規(guī)則狹窄[2]。臨床表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽和偶發(fā)咯血，還可表現(xiàn)為阻塞性肺炎。

冠狀面CT掃描可提供早期診斷線索[3]。胸部CT表現(xiàn)為彌漫性氣道管壁不均勻增厚伴多發(fā)壁結節(jié)形成，管腔不同程度狹窄，典型者呈“鋪路石征”。氣管隆突上下區(qū)域長段條狀及“軌道樣”鈣化最具特異性，鈣化可同時累及大氣道的前壁、側壁及后壁,以冠狀位CT重建顯示此征象最佳，冠狀位CT重建能全面觀察氣管中下段及雙側主支氣管的管壁及管腔情況，可以提供常規(guī)軸位CT容易遺漏的診斷信息。多層螺旋CT三維重建技術可多方位觀察管壁、管腔情況，在大氣道非腫瘤性少見病變鑒別診斷中可為臨床診斷提供更多的可靠信息[4]。四維螺旋CT在明顯降低呼吸運動偽影的同時，能夠確切地反映出呼吸周期內(nèi)氣管支氣管運動變化規(guī)律及位移相關信息，可以更清晰地觀察管壁、管腔情況[5]。

內(nèi)窺鏡檢查對于呼吸系統(tǒng)淀粉樣變性的診斷和治療均十分重要，鼻咽喉鏡下表現(xiàn)為黏膜或聲帶增厚、充血及結節(jié)樣改變，較大者可形成腫物凸向鼻咽喉腔；支氣管鏡下主要表現(xiàn)為氣管支氣管黏膜彌漫性肥厚、充血、水腫、結節(jié)及管腔狹窄，局部氣道表面呈波浪樣改變，典型者呈“鋪路石征。

病理檢查是診斷淀粉樣變的金標準，組織病理學方法[6]包括HE染色、剛果紅染色、免疫組織化學染色等。剛果紅染色偏光鏡下淀粉樣物質(zhì)呈蘋果綠色或黃色，經(jīng)高錳酸鉀處理后仍然陽性的為免疫球蛋白輕鏈型(AL型)，經(jīng)高錳酸鉀處理后轉為陰性的為淀粉樣物相關蛋白A型(AA型)，同時可行免疫組織化學進行確認。呼吸道標本的獲取主要通過支氣管鏡黏膜或結節(jié)活檢，因此對臨床上出現(xiàn)不能用其它原因解釋的咳嗽、咯血, 或胸部CT見管壁增厚、管腔不規(guī)則凸起及狹窄者, 應行纖支鏡檢查, 予以活檢明確診斷。本患者即是對支氣管黏膜結節(jié)活檢后行剛果紅染色而確診。激光顯微切割聯(lián)合質(zhì)譜蛋白質(zhì)組學(LMD/MS)是近年來開發(fā)用于鑒定淀粉樣變類型的新方法,目前的研究已顯示LMD/MS對淀粉樣變分型達到了近100%的敏感性及特異性，逐漸成為分型診斷的金標準[7]。

淀粉樣變治療的關鍵是抑制淀粉樣物質(zhì)的合成和細胞外沉積，減少淀粉樣蛋白前體的產(chǎn)生，促進其降解，有報告顯示支氣管狹窄患者應用秋水仙堿后，支氣管狹窄緩解，患者反應良好，隨訪4年無癥狀存在，支氣管鏡檢查無疾病進展證據(jù)[8]。雖然本患者應用糖皮質(zhì)激素短期療效尚好，但大多數(shù)病人對包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、秋水仙堿等在內(nèi)的藥物效果甚微。本患者應用糖皮質(zhì)激素一周后停藥，后癥狀再發(fā)，提示短時間應用糖皮質(zhì)激素尚達不到控制病情的目的，具體應用療程，尚需進一步探討。

治療及隨訪

本例患者第1次使用糖皮質(zhì)激素后癥狀好轉，纖支鏡下表現(xiàn)及腮腺腫脹縮小，停用激素后痰量增多，腮腺較前腫大，咳嗽較前明顯，經(jīng)用亞胺培南、萬古霉素等治療無效。再次使用激素后癥狀明顯減輕，痰量減少，咳嗽減輕，腮腺縮小，回當?shù)啬翅t(yī)科大學附屬醫(yī)院復診，認為診斷明確，繼續(xù)使用激素治療，癥狀繼續(xù)好轉， 出院后3月電話隨訪：患者病情穩(wěn)定，繼續(xù)服用激素中。

目前認為淀粉樣變激素反應療效較好，部分需用環(huán)磷酰胺等藥物治療，因目前總體報道病例數(shù)少，加之患者中位數(shù)存活期僅16月，故療程不詳。

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518116 廣東 深圳，深圳市龍崗中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科

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2017-01-12]