MicroRNAs在肺纖維化中的研究進展

劉秋萍 徐凌

MicroRNAs在肺纖維化中的研究進展

劉秋萍 徐凌

肺纖維化是肺組織損傷后修復失調(diào)的結果，包括繼發(fā)因素導致的肺纖維化和特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)，后者病因不明確，是目前最普遍的間質性肺疾病，藥物作用有限，目前臨床唯一奏效的手段是肺移植，因此較許多癌癥的預后更差。其典型特征是肺間質中成纖維細胞分泌膠原，細胞外基質(extracellular matrix，ECM)過度沉積，上皮間質轉化(epithelial mesenchymal transition，EMT)且普遍伴有轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)及白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6等多種炎癥介質的表達增加。肺纖維化的具體機制仍不明確，這給它的治療帶來巨大困擾。MicroRNAs是一類長度約為20個核苷酸的非編碼小RNA，能識別靶信使RNA(messenger RNAs，mRNAs)3'非翻譯區(qū)(untranslated regions，3'-UTR)的互補位點，抑制mRNA的翻譯或使mRNA降解，從而下調(diào)編碼蛋白的表達，在轉錄后水平調(diào)節(jié)基因的功能。最近有研究證實MicroRNA也能通過與靶mRNA的5'非翻譯區(qū)(5'-UTR)結合而調(diào)節(jié)基因功能。與經(jīng)典的抑制作用不同，MicroRNAs也能刺激靶基因的表達[1]。第一個MicroRNAs發(fā)現(xiàn)于1993年[2]，在之后的23年中關于MicroRNAs的信息呈指數(shù)式增長。MicroRNAs能控制30%的蛋白編碼基因[2]，從而調(diào)節(jié)重要的生理過程，參與眾多疾病的發(fā)病。近年來，MicroRNAs在肺纖維化基因表達調(diào)控中的作用日益成為研究的熱點。本文作者對幾種關鍵MicroRNAs在肺纖維化中作用的最新進展做一綜述，以便進一步了解MicroRNAs在肺纖維化中的發(fā)病機制，尋找出治療肺纖維化的有效方法。

肺纖維化中上調(diào)的MicroRNAs

一、miR-21

IPF患者和肺纖維化小鼠肺組織以及IPF患者血清中miR-21上調(diào)[3-6]，而且肺組織上調(diào)的miR-21主要位于成纖維細胞中。血清miR-21與用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)以及影像學上表明的肺組織損傷程度呈正相關。向實驗小鼠導入miR-21反義探針或敲除miR-21基因可減輕肺纖維化，而導入miR-21前體物質則加重肺纖維化，這說明miR-21具有致纖維化作用[3]。體外研究發(fā)現(xiàn)，用miR-21模擬物和miR-21抑制劑處理肺成纖維細胞，前者能夠促進肺成纖維細胞活動(增殖和膠原蛋白合成)，后者則作用相反[4]，這證實了以上的結論。

大量研究已證實TGF-β/Samd信號通路在心、肝、腎等器官的纖維化過程中發(fā)揮著重要作用。miR-21能直接結合到Smad7 mRNA的3'-UTR，使Smad7表達下調(diào)，減輕了Smad7阻止TGF-β I型受體(TβR I)對Smad2的磷酸化，從而促進了TGF-β1/Samd信號傳導，使成纖維細胞纖維化活動增強，而且，miR-21與TGF-β I之間存在正反饋回路，這些最終導致纖維化的發(fā)生[3]。最近，Xie等[5]發(fā)現(xiàn)miR-21還能通過作用于TGF-β I型受體基因、TGF-β Ⅱ型受體(TβR Ⅱ)基因以及I型膠原α2鏈(collagen type I alpha 2 chain，COL1A2)基因調(diào)節(jié)TGF-β/Samd信號通路，表明miR-21能通過作用于除Smad7外更廣泛的TGF-β/Samd信號通路成員調(diào)控成纖維細胞的活動，從而促進肺纖維化。

二、miR-155

miR-155在肺纖維化小鼠肺組織中表達上調(diào)[7]。IPF患者血清中miR-155表達也增加[8]，血清中miR-155表達越高，F(xiàn)VC越低，HRCT顯示的肺陰影越明顯。miR-155的促纖維化作用主要是通過抑制角質化細胞生長因子(keratinocyte growth factor，KGF)的表達而實現(xiàn)的。KGF是組織修復的中心因子，能夠促進上皮細胞再生，具有抑制EMT的作用，而EMT是纖維化發(fā)生的重要機制。研究顯示，轉染miR-155前體后IL-1β刺激的正常人肺成纖維細胞釋放的KGF減少，而敲除miR-155后KGF釋放增加；miR-155可以有效地與KGF mRNA 3'-UTR結合抑制KGF表達[7]。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)和IL-1β則能刺激肺成纖維細胞表達miR-155[7]。當然，要想明確miR-155在肺纖維化中的調(diào)控作用，還需進行大量研究。

除miR-21、miR-155外，肺纖維化時上調(diào)的MicroRNAs(見表1)。

表1 MicroRNAs在肺纖維化中的作用

肺纖維化中下調(diào)的MicroRNAs

一、miR-26a

肺纖維化小鼠和IPF患者肺組織中miR-26a下調(diào)[9-10]。抑制miR-26a導致肺上皮細胞轉化成肌成纖維細胞(EMT)，加重了肺纖維化，而過度表達miR-26a減輕了EMT，從而使肺纖維化嚴重程度降低，這表明miR-26a具有抗肺纖維化作用[9-10]。

研究發(fā)現(xiàn)，高遷移率族蛋白A2(High mobility group protein A2，HMGA2)是miR-26a的靶基因[9]。HMGA2蛋白是與染色體結合的非組蛋白，可與DNA中富含A-T的序列結合，調(diào)節(jié)大量靶基因的轉錄[11]。HMGA2蛋白能正向調(diào)節(jié)EMT，因而參與肺纖維化[12]。miR-26a通過減少HMGA2的表達抑制EMT，從而抑制肺纖維化。之后的研究中，Liang H等[13]發(fā)現(xiàn)，Lin28B也是miR-26a的靶基因，Lin28B通過抑制let-7d能夠誘導EMT。抑制Lin28B能夠減輕EMT，從而抑制肺纖維化。miR-26a還能直接作用于靶基因Smad4[10]，Smad4是p-Smad2/Smad3核轉位的決定因素[14-15]。miR-26a通過抑制Smad4抑制了p-Smad3核轉位，從而抑制了TGF-β/Samd通路。miR-26a還能通過抑制TβR Ⅱ基因和TGF-β2基因的表達，從而抑制TGF-β/Smad信號的轉導，導致成纖維細胞增殖減少，進而抑制肺纖維化的發(fā)生[16]。細胞周期蛋白D2(Cyclin D2，CCND2)亦是miR-26a的靶基因[16]，miR-26a通過直接結合到CCND2基因mRNA 3'-UTR，抑制CCND2蛋白表達。CCND2能夠調(diào)控細胞G1/S期轉換[17]。miR-26a通過抑制CCND2蛋白表達阻斷了成纖維細胞G1/S期轉換，從而抑制了肺纖維化過程中成纖維細胞的增殖。

二、miR-29

肺纖維化小鼠和IPF患者肺組織中miR-29表達下調(diào)[18-19]。敲除肺成纖維細胞miR-29基因后肺纖維化嚴重程度加重，而轉染miR-29模擬物后肺纖維化嚴重程度減輕[18-20]，表明miR-29具有抗肺纖維化作用。在對miR-29抗肺纖維化機制的研究中，Cushing等[18]發(fā)現(xiàn)編碼整合素的基因ITGA11，與蛋白質分解和細胞外基質重塑相關的基因ADAM12和ADAMTS9，以及編碼基底膜成分的基因NID1均是miR-29的靶基因；miR-29的下調(diào)導致纖維化相關基因表達增加，從而導致肺纖維化。另外，肺纖維化時miR-29表達下調(diào)可能會增加兩大纖維化相關因子-TGF-β和結締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)的表達以及Smad3的磷酸化，從而促進肺纖維化[20]。miR-29的下調(diào)還能使PI3K-AKT通路和Wnt/β-catenin信號通路抗纖維化作用減弱，致使成纖維細胞活動增加，促進肺纖維化[21-22]。

Montgomery等[23]的研究亦證實給肺纖維化小鼠注射合成的雙鏈RNA(作為MicroRNAs的模擬物)增加體內(nèi)miR-29水平可減輕肺纖維化，表明了miR-29有望成為治療肺纖維化的有效MicroRNAs。

三、miR-149

Fan等[24]研究發(fā)現(xiàn)，二氧化硅誘導的肺纖維化小鼠肺組織中miR-149表達明顯下調(diào)，而肺組織中IL-6的表達明顯增加。同時，他們發(fā)現(xiàn)用二氧化硅刺激的上皮細胞miR-149表達下調(diào)而IL-6的表達上調(diào)。因此，miR-149的下調(diào)及IL-6的上調(diào)可能參與了二氧化硅刺激后肺纖維化的形成，但研究人員只是觀察到miR-149能夠負調(diào)控IL-6這一現(xiàn)象，并未開展進一步的機制探討。而Clay等[25]發(fā)現(xiàn)暴露于臭氧后氣道上皮細胞內(nèi)表達上調(diào)的miR-149能夠結合到IL-6 mRNA 3'-UTR從而抑制IL-6蛋白的合成；Santini等[26]發(fā)現(xiàn)骨關節(jié)炎時軟骨細胞內(nèi)下調(diào)的miR-149對IL-6 mRNA 3'-UTR抑制減少，從而IL-6蛋白表達增加。在肺纖維化中，miR-149是否也是通過這種機制調(diào)控IL-6的合成需要進一步的研究。

四、miR-200家族

miR-200家族有miR-200a，miR-200b，miR-200c，miR-141和miR-429五個成員。miR-200b、miR-200c在肺纖維化小鼠和IPF患者肺組織中表達下調(diào)[27]，進一步研究發(fā)現(xiàn)miR-200家族成員可抑制TGF-β1誘導的肺泡上皮細胞的EMT，從而抑制肺纖維化。對乳癌細胞以及腎纖維化的研究顯示[28-29]，表達下調(diào)的miR-200家族成員通過增強上皮細胞鈣黏蛋白轉錄抑制因子E盒結合鋅指蛋白1(E-box binding zinc finger protein 1，ZEB1)和Smad相互作用蛋白-1(Smad interacting protein 1，SIP1)的表達從而促進EMT。ZEB1則能抑制miR-200家族成員miR-200c和miR-141的表達[30]，表明ZEB1與miR-200家族成員之間存在負反饋通路。在肺纖維化時是否也是這種機制，還未得到證實。

五、let-7家族

let-7家族共有16個成員：let-7a-1、let-7a-2、let-7a-3、let-7b、let-7c、let-7d、let-7e、let-7f-1、let-7f-2、let-7g、let-7h、let-7i、let-7j 、let-7k、miR-202和miR-98。let-7d在IPF患者和纖維化大鼠肺組織中表達下調(diào)[31-32]。用let-7d抑制劑可造成多種上皮細胞株的間質細胞標記物(包括HMGA2)表達增加[31]。研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者肺組織肺泡上皮細胞的HMGA2增加。究其原因，發(fā)現(xiàn)HMGA2是let-7d的靶目標，因此，IPF時下調(diào)的Let-7d促進了EMT，從而促進了肺纖維化。此外，轉染let-7d到纖維母細胞可引起間質細胞標記物(包括HMGA2)表達降低，而上皮標記表達增加[33]。因此，轉染let-7d抑制了EMT，進而抑制了肺纖維化。

Gao等[32]對let-7家族成員miR-98進行了研究，發(fā)現(xiàn)miR-98可作用于STAT 3的3'-UTR，抑制其表達，從而減輕肺纖維化；三氧化二砷抑制肺纖維化的作用正是通過上調(diào)miR-98，進而抑制其下游STAT3信號而實現(xiàn)的。

在肺纖維化時還有許多下調(diào)的MicroRNAs，(見表1)。

MicroRNAs與肺纖維化的診斷

在人體血清、血漿等體液中存在豐富而穩(wěn)定的MicroRNAs，研究循環(huán)血MicroRNAs 表達變化與肺纖維化發(fā)生發(fā)展的關系，尋根究底是為了找到一種無創(chuàng)性診療手段，用以輔助甚至代替目前尚有不足的有創(chuàng)診療手段。Li P等[6]首次對IPF患者血清中的MicroRNAs進行了研究。他們的研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者血清中的miR-21 和miR-155水平顯著增高，而且血清中miR-21的增高水平與肺纖維化的嚴重程度成正比。此后，他們的進一步研究[8]發(fā)現(xiàn)IPF患者血清中的8種MicroRNAs表達上調(diào)，而52種MicroRNAs表達下調(diào)。其中，miR-21和miR-155的上調(diào)，以及miR-101-3p的下調(diào)最為顯著。而且，這些MicroRNAs的表達水平與FVC的降低以及肺損傷程度成正比。最新研究顯示，硅肺、IPF患者以及肺纖維化小鼠模型血清中的miR-486-5p表達都降低[34]。另外，Yang G等[35]發(fā)現(xiàn)IPF患者血清中有47種MicroRNAs表達存在顯著差異，包括21種上調(diào)MicroRNAs和26種下調(diào)的MicroRNAs。經(jīng)定量RT-PCR 表明，IPF患者血清中miR-21，miR-199a-5p 和miR-200c顯著提高，而miR-31，let-7d表達明顯下降?？傊?，這些結果表明循環(huán)血MicroRNAs在早期診斷肺纖維化方面具有潛在意義，可及時、有效地利用無創(chuàng)性手段對肺纖維化發(fā)展進程進行監(jiān)測以便及時加以阻遏。

雖然循環(huán)血MicroRNAs 有望成為肺纖維化早期診療的分子標志物，但到目前為止，其分泌方式、在循環(huán)血液中維持穩(wěn)定的保護機制及定量檢測方法等尚需進一步探究；血清或血漿中的MicroRNAs含量并不相同，凝血過程對MicroRNAs的影響也尚未被研究清楚[36]。另外，MicroRNAs在體內(nèi)作用的靶基因和調(diào)控機制未明確，只是從循環(huán)血MicroRNAs的上調(diào)和下調(diào)來預測疾病的發(fā)生，1 種MicroRNAs可能存在于多種疾病中，1種疾病也可能有多種MicroRNAs。盡管如此，相信循環(huán)血MicroRNAs在疾病的診斷、療效監(jiān)測、預后評估等方面作為無創(chuàng)性標志物能由預測階段變?yōu)楝F(xiàn)實，并且在臨床上得到推廣應用。

MicroRNAs與肺纖維化的治療

以往肺纖維化的治療包括糖皮質激素、免疫抑制劑、抗纖維化藥物、抗生素、細胞因子特異性抑制劑等，但這些治療的效果不佳，且長期服用極易引發(fā)嚴重的不良反應。而肺移植因存在較多不利因素也限制了其開展。近幾年來發(fā)現(xiàn)，肺纖維化時，肺組織中MicroRNAs的異常表達參與肺纖維化的發(fā)生。而MicroRNAs調(diào)控著至少1/3的人類蛋白編碼基因。因此，可以選擇特定的MicroRNAs干預其靶基因，從而調(diào)控肺纖維化的發(fā)生發(fā)展。理論上來說，對于MicroRNAs表達增加的肺纖維化，導入反義核苷酸下調(diào)MicroRNAs活性，從而恢復其正常調(diào)節(jié)水平，可以治療肺纖維化；對于MicroRNAs表達下調(diào)的肺纖維化，將MicroRNAs導入體內(nèi)，可以治療肺纖維化。隨著對MicroRNAs及其靶mRNA的深入研究，我們會更好地理解MicroRNAs的生理作用以及在肺纖維化發(fā)病中的作用，從而為其應用于肺纖維化的診斷與治療提供依據(jù)。

小結與展望

肺纖維化的發(fā)病機制尚不明確，這成為治療的最大障礙，并且肺纖維化的死亡率高，因此尋求有效的治療方法迫在眉睫。本文對與肺纖維化相關的幾種關鍵MicroRNAs進行總結，希望找到治療肺纖維化的有效方法。目前尚有一些問題需要解決：① 盡管已有動物和IPF患者樣本顯示MicroRNAs在肺纖維化中發(fā)揮作用，但仍需大量的實驗進一步驗證。② MicroRNAs有多個靶目標，如何使MicroRNAs作用于特定的與肺纖維化發(fā)病相關的靶目標而不影響其他靶目標。③ 如何有效的將MicroRNAs導入體內(nèi)并發(fā)揮作用。盡管有很多的問題等待解決，但我們相信MicroRNAs仍然有可能成為治療肺纖維化的有效方法，也許在將來臨床工作者就可以通過上調(diào)或下調(diào)肺纖維化患者體內(nèi)的MicroRNAs治療肺纖維化。

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200233 上海，上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院呼吸科

徐凌，E-mail：quanlingxu@163.com

2016-12-13]