清道夫受體與肺部感染疾病的研究進(jìn)展

王東 陳復(fù)輝 孫亞嬌

·綜 述·

清道夫受體與肺部感染疾病的研究進(jìn)展

王東 陳復(fù)輝 孫亞嬌

概述

最早有研究在巨噬細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了具有吸收及降解acLDL能力的清道夫受體，隨后其他的清道夫受體家族陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，依據(jù)它們的序列和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，清道夫家族有A-J10個(gè)亞分類(lèi)[1]。已經(jīng)證實(shí)清道夫受體可以識(shí)別廣譜的配體，包括微生物病原體PAMPs，以及宿主自身分子，如：熱休克蛋白、脂蛋白等，基于清道夫受體能與病原微生物及內(nèi)源性自身結(jié)構(gòu)反應(yīng)的特異性[2]，清道夫受體是固有免疫反應(yīng)中重要的模式識(shí)別受體[3]。

肺部感染性疾病是臨床上常見(jiàn)的一類(lèi)疾病，包括肺炎(例如細(xì)菌、病毒、非典型病原體等引起的肺炎)、肺膿腫、肺真菌病以及肺結(jié)核病等。有研究表明清道夫受體家族與肺部感染性疾病有關(guān)，但其在肺部感染疾病發(fā)展過(guò)程中起到的作用未完全闡明，最新的研究證明清道夫受體能與肺感染過(guò)程中氧化的磷脂及膽固醇結(jié)合，放大肺部炎癥反應(yīng)，進(jìn)而參與肺部先天性及適應(yīng)性免疫反應(yīng)[4]。而且學(xué)者認(rèn)為清道夫受體可以通過(guò)識(shí)別磷脂酰絲氨酸進(jìn)而誘發(fā)凋亡細(xì)胞的抗炎作用[5]。本篇文章回顧了近年來(lái)有關(guān)清道夫受體與肺部感染性疾病相關(guān)的研究。

清道夫受體A(SR-A)與肺部感染性疾病

一、清道夫受體A(SR-A)，也被稱為SCARA1/SR-A1, SR-A是在巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞上表達(dá)的具有吞噬功能的模式識(shí)別受體，SR -A可以識(shí)別不同的自體及異體的配體，包括已修飾的低密度脂蛋白(acLDL、oxLDL)，革蘭陽(yáng)性及革蘭陰性細(xì)菌，病原體相關(guān)分子模式，(例如：脂多糖、雙聯(lián)RNA、非甲基化的鳥(niǎo)嘌呤二核苷酸、丙型肝炎病毒、熱休克蛋白、蛋白多糖和β淀粉樣蛋白等)[6]。 SR-A是骨髓白細(xì)胞(巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞)的固有受體， SR-A參與并調(diào)節(jié)TLR2信號(hào)傳導(dǎo)通路[7]，并且在各種感染和炎癥反應(yīng)中起到重要的作用[8]。最近的研究表明，SR-A1在先天免疫中起著重要的作用，參與細(xì)胞凋亡和增殖,，并且能清除肺部復(fù)雜的氧化脂質(zhì)[9-10]。

二、支原體常常引起肺部感染，有實(shí)驗(yàn)通過(guò)構(gòu)建野生型和SR-A(-/-)小鼠感染肺炎支原體的模型，研究了SR-A在肺炎支原體感染中起到的作用。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示肺炎支原體引起的是一種慢性混合炎癥反應(yīng)，肺炎支原體感染的SR-A(-/-)小鼠表達(dá)高水平的IL1β，KC，MCP1，和 TNFα，而野生型小鼠肺部炎癥是以IL1β增高為代表的單核細(xì)胞增多癥。這些結(jié)果提示，SR-A受體可以減少宿主感染肺炎支原體的概率。此外，NH3聚集可能會(huì)加劇SR-A(-/-)小鼠肺炎支原體感染引起的慢性炎癥[11]。

CD36與肺部感染性疾病

一、CD36也被稱作SR-B2，最初被認(rèn)為是血小板反應(yīng)蛋白，是典型的SR-B類(lèi)清道夫受體，CD36在識(shí)別和攝取氧化脂磷質(zhì)、凋亡細(xì)胞方面起到重要作用[16]。另外，由于CD36是TLR2的輔助受體，它在金黃色葡萄球菌感染中起到重要的作用，CD36缺失的小鼠清除金黃色葡萄球菌的能力下降，死亡率增加[17],CD36受體在金黃色葡萄球菌感染中發(fā)揮的作用取決于感染的部位，對(duì)肺部感染起到保護(hù)作用，而它在腹膜感染是有害的[18]。然而，它在其他革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌感染中的作用尚不清楚。

二、 有研究利用構(gòu)建CD36缺陷小鼠，試圖探討CD36在肺炎球菌性肺炎中起到的作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CD36在肺泡巨噬細(xì)胞和呼吸道上皮細(xì)胞都有表達(dá)。在感染早期，CD36(-/-)小鼠與野生型相比有過(guò)度表達(dá)的炎癥反應(yīng)。在之后的感染中，盡管CD36(-/-)小鼠由于CD36缺失的巨噬細(xì)胞吞噬肺炎鏈球菌的能力下降，表現(xiàn)出細(xì)菌清除能力受損，但與CD36基因未敲除的小鼠相比，僅對(duì)死亡率產(chǎn)生輕微的影響。這些數(shù)據(jù)表明，CD36具有吞噬作用能加強(qiáng)宿主對(duì)肺炎鏈球菌的清除及調(diào)節(jié)早期自然免疫反應(yīng)，但對(duì)死亡率的影響不大[19]。

清道夫受體B(SR-B)與肺部感染性疾病

一、SR-B也被稱作SCARB1或者SR-B1是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)可以識(shí)別高密度脂蛋白的清道夫受體，SR-B1和CD36有極其相似的序列同源性，SR-B1在多種組織上表達(dá)，但主要表達(dá)在與膽固醇代謝有關(guān)的器官，例如：肝臟、腎上腺及性腺等[20]。SR-BI參與癌細(xì)胞的膽固醇代謝，SR-BI的過(guò)度表達(dá)已在一些腫瘤和腫瘤細(xì)胞株中被發(fā)現(xiàn)，包括乳腺癌和前列腺癌。SR-BI作為新興的腫瘤標(biāo)志物的靶向治療靶點(diǎn)受到專(zhuān)家的重視[21-22]。SR-B能調(diào)節(jié)細(xì)胞攝取脂多糖，并對(duì)清除血漿中的脂多糖起到重要作用，因此SR-B在識(shí)別病原體時(shí)也發(fā)揮作用[23]。

二、雖然SR-B是由中性粒細(xì)胞及肺固有細(xì)胞表達(dá)[24]，但是它在肺部免疫的功能沒(méi)有闡述。有研究表明，相對(duì)于SR-BI(+/+)對(duì)照組，SR-BI(-/-)小鼠因肺和血液中細(xì)菌的數(shù)量增多，皮質(zhì)酮誘導(dǎo)缺陷，血清中細(xì)胞因子增加及器官損傷等原因，SR-BI(-/-)小鼠患細(xì)菌性肺炎的死亡率增加。皮質(zhì)酮替代治療使肺泡中性粒細(xì)胞數(shù)量趨于正常，而肺泡細(xì)胞因子、細(xì)菌負(fù)荷或死亡率沒(méi)有改變，這提示腎上腺功能不全抑制SR-BI(-/-)小鼠氣道中性粒細(xì)胞的功能。雖然肺泡中性粒細(xì)胞增加，SR-BI(-/-)小鼠仍表現(xiàn)出受損的細(xì)菌清除作用。在感染期間，SR-BI(-/-)顯示中性粒細(xì)胞氧化減少和CD11b外化，表面L-選擇素增加。綜上所述，SR-BI在多個(gè)方面加強(qiáng)中性粒細(xì)胞防御肺炎的能力[25]。

三、SR-B參與結(jié)核分枝桿菌的感染過(guò)程。有研究證實(shí)，分枝桿菌可以直接與轉(zhuǎn)染細(xì)胞的SR-B1連接，這種相互作用可以被特異的SR-B1抗體抑制。該實(shí)驗(yàn)選擇了一系列的巨噬細(xì)胞，包括表達(dá)清道夫受體的肺泡巨噬細(xì)胞，然而，SR-B1(-/-)或野生型小鼠在識(shí)別和對(duì)結(jié)核分枝桿菌感染的反應(yīng)無(wú)差異。此外，當(dāng)野生型和SR-B1(-/-)小鼠被注射了低劑量的結(jié)核分枝桿菌(100 CFU/鼠)后，小鼠的生存率、細(xì)菌載量、肉芽腫形成及細(xì)胞因子的產(chǎn)生沒(méi)有改變。然而，SR-B1(-/-)小鼠在感染高劑量(1000 CFU ‘鼠)的結(jié)核分枝桿菌時(shí)TNF-α、IFN-γ和IL-10表達(dá)顯著降低，從而影響炎性病灶的大小，但不影響細(xì)菌的數(shù)量[26]。結(jié)論盡管SR-B1參與結(jié)核分枝桿菌的識(shí)別，但其在體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌感染過(guò)程中只起到很小的作用。而且SR-B1損失在結(jié)核桿菌感染時(shí)能夠被功能性代償。

一方面，SR-B1受體在結(jié)核分枝桿菌感染時(shí)減少，某種程度上是由于表面活性劑封閉細(xì)菌受體，并且在體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)被證實(shí)，表面活性劑可能直接與結(jié)核分枝桿菌競(jìng)爭(zhēng)受體，或者與結(jié)核分枝桿菌聚集，從而改變他們與宿主之間的反應(yīng)，例如SP-D，另一方面，SR-BI減少可能是結(jié)核感染時(shí)受體下調(diào)的結(jié)果，在以往的研究中已經(jīng)證實(shí) 巨噬細(xì)胞活化可以抑制SR-B1的表達(dá)[27]，此外，清道夫受體CD36已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)能降低結(jié)核病人的單核細(xì)胞數(shù)量，單核細(xì)胞在抗結(jié)核治療后恢復(fù)正常水平[28]。

小結(jié)：清道夫受體在動(dòng)脈粥樣硬化方面已經(jīng)被廣泛研究[29]，清道夫受體與肺感染疾病有關(guān)的病理生理機(jī)制還沒(méi)有完全揭示，但是清道夫受體在肺感染性疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到的作用已經(jīng)逐漸顯示，清道夫受體可能成為肺感染性疾病預(yù)防及治療的一個(gè)新的靶點(diǎn)，尤其在病原體耐藥越來(lái)越多的情況下，將對(duì)臨床治療肺感染性疾病具有重要意義。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.08.041

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院科技重大專(zhuān)項(xiàng)課題(No 2014ZX10004-001)

150086 黑龍江 哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸科

2017-01-04]