119例局部晚期非小細(xì)胞肺癌放化療后預(yù)后分析

趙靜 武二偉 邢愛民 馮艷亮 張念波 王琰

119例局部晚期非小細(xì)胞肺癌放化療后預(yù)后分析

趙靜 武二偉 邢愛民 馮艷亮 張念波 王琰

目的 分析局部晚期非小細(xì)胞肺癌放化療后預(yù)后影響因素。方法 病例選自我院2009年3 月至2013年2月首次確診的119例局部晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，對所有患者病例資料行回顧性分析，放療設(shè)備為Elekta-6MvX線直線加速器，放療方案采用三維適形放療(3DCRT)或調(diào)強放療(IMRT)，放療劑量為60-70Gy，同步放化療劑量60Gy，化療方案為“多西紫杉醇+順鉑或培美曲塞+順鉑”，所有患者均給予4-6周期化療，后進入隨訪階段；統(tǒng)計學(xué)采用Kaplan Meier法計算總生存率(OS)，對可能影響患者預(yù)后生存的單因素行分析(Log-Rank檢驗)，P<0.05的單因素行Cox回歸多因素分析。結(jié)果 全組患者1年、2年、3年總生存率(OS)分別為：69.7%、46.2%、16.8%，中位生存時間為22個月。單因素研究結(jié)果提示放療方案、吸煙、腫瘤分期、治療方案為影響患者生存的主要因素(P=0.016、0.000、0.002、0.001)，對有統(tǒng)計學(xué)意義的單因素行Cox多因素分析，發(fā)現(xiàn)吸煙、腫瘤分期、治療方案為影響預(yù)后生存的獨立危險因素(P=0.001、0.002、0.047)。結(jié)論 同步放化療、ⅢA期、無吸煙史的局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者總生存率較佳。

癌，非小細(xì)胞肺癌；同步放化療；總生存率；預(yù)后

肺癌是目前人類第一大惡性腫瘤，發(fā)病率、死亡率均有逐年上升的趨勢，每年約100萬患者死于肺癌[1]，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的發(fā)生率占肺癌總數(shù)的80%-85%[2]，手術(shù)治療仍是早期NSCLC患者的主要治療方式，臨床診療中多數(shù)患者確診時為中晚期，失去了最佳手術(shù)機會，對于不可手術(shù)的局部晚期NSCLC，放化療優(yōu)于單純放療或單純化療[3]，本文對首次在我院確診的不能手術(shù)的局部晚期NSCLC的預(yù)后及影響因素進行了單因素和多因素分析，現(xiàn)將研究結(jié)果匯報如下。

資料與方法

一、一般資料

選取2009年3月-2013年2月期間首次在我院經(jīng)病理學(xué)(病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué))及影像學(xué)證實為局部晚期NSCLC患者119例，其中男性70例、女性49例；年齡≤65歲、>65歲分別為61例、58例；有吸煙史73例、無吸煙史46例；病理類型中腺癌66例、鱗癌47例、大細(xì)胞癌6例；腫瘤最大直徑≤7cm患者80例、>7cm者39例；臨床分期：ⅢA期患者54例、ⅢB期65例；給予≤64Gy患者55例、>64Gy者64例；放療方式中調(diào)強放療患者67例、三維適形放療52例；行同步放化療56例、序貫放化療63例。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)

① 首次明確診斷為局部晚期NSCLC的患者，醫(yī)學(xué)原因不能手術(shù)，或在技術(shù)上手術(shù)難度大而不能切除，或患者及家屬原因放棄手術(shù)治療；② 卡氏評分(KPS)≥70分；③ 確診前體重6個月內(nèi)減輕小于原體重的5%；④ 無嚴(yán)重的可能影響治療計劃按期完成的慢性疾?。虎?治療期間內(nèi)出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移和其他內(nèi)、外科疾病導(dǎo)致治療計劃無法按期完成者排除觀察。

三、三維放療

1 放療定位及靶區(qū)勾畫：采用美國GE公司大孔徑模擬CT掃描機，掃描前靜脈注射造影劑，掃描范圍從下頜骨下緣水平至肋弓下緣水平，層厚5mm，經(jīng)院內(nèi)局域網(wǎng)傳輸至放療計劃系統(tǒng)，由副主任醫(yī)師以上職稱勾畫大體腫瘤靶區(qū)(Gross tumor volume，GTV)、臨床靶區(qū)(Clinical tumor volume，CTV)、內(nèi)靶區(qū)(Internal tumor volume。ITV)和計劃靶區(qū)(Planning tumor volume，PTV)。GTV包括：原發(fā)灶+轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。CTV：GTV外放0.6-0.8cm(鱗癌外放0.6cm，腺癌外放0.8cm)，需根據(jù)CTV周圍組織情況可適當(dāng)縮小部分邊緣區(qū)域，但100%的劑量區(qū)域必須包括全部的GTV。ITV：CTV根據(jù)動態(tài)呼吸活動度外放0.3-1cm：PTV：根據(jù)擺位誤差及系統(tǒng)誤差由ITV外放0.5mm得到。

2 放療劑量及危及器官受量：放療采用常規(guī)分割劑量，2Gy/次，5次/周，放療總劑量DT為：60 Gy-70Gy。危及器官限量為：雙肺V20≤28%、V30≤20%；脊髓Dmax≤45Gy，食管最大劑量點≤50Gy，全食道受量≤30Gy，心臟V40不超過40%，以減少周圍組織的損傷。

四、化療措施

根據(jù)患者病理類型及患者一般情況決定化療方案，鱗癌患者行多西紫杉醇(T)75mg/m2d1+順鉑(P)75mg/m2d1，非鱗癌患者給予培美曲塞(M)500mg/m2+順鉑(P)75mg/m2d1。正規(guī)預(yù)處理,所有化療方案前均給予5-羥色胺受體拮抗劑止吐，同時給予抑酸、補液等對癥處理?；熐熬骔BC>4.0×109/L，PLT>75×109/L，肝腎功能正常范圍。

五、統(tǒng)計方法

應(yīng)用SPSS17.0軟件包，組間比較行χ2檢驗，生存率分析采用Kaplan-Meier計算，Log-rank法進行顯著性檢驗,檢驗水準(zhǔn)P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，對有顯著性差異因素行Cox回歸多因素分析。

結(jié) 果

一、隨訪及治療情況

對119例患者進行了住院、電話、門診復(fù)查等方式隨訪至2016年2月，隨訪周期為4個月-42個月，中位隨訪時間22個月，以患者死亡為隨訪終點，隨訪率為100%，隨訪期內(nèi)99例患者死亡。

二、單因素分析結(jié)果

放療方案、是否吸煙、腫瘤分期、治療方案為影響患者生存的主要因素，統(tǒng)計學(xué)有顯著性差異(P=0.016、P=0.000、P=0.002、P=0.001)。(見表1)。

三、多因素分析結(jié)果

應(yīng)用COX多因素回歸對單因素中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素行COX多因素分析，結(jié)果提示：是否吸煙、腫瘤分期、治療方案為影響患者預(yù)后生存的主要獨立危險因素(P=0.001、0.002、0.047)，(見表2)。

四、生存情況

全組患者1年、2年、3年總生存率(OS)分別為：69.7%、46.2%、16.8%，中位生存周期為22個月。吸煙者與非吸煙者的3年總生存率分別為：8.2%、30.4%；Ⅲa期、Ⅲb期3年總生存率分別為24.1%、10.8%；同步放化療、序貫放化療3年總生存率分別為21.4%、12.7%；(詳見圖1生存曲線A、B、C、D)。

五、死亡原因

局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移為本研究患者死亡的主要原因，但亦有其他因素存在，如腫瘤血管破裂引起的大咯血及患者因腫瘤因素引起的惡病質(zhì)而死亡，因放化療期間給予預(yù)防性對癥處理，均未出現(xiàn)因放化療引起毒副作用而死亡的病例。

圖1 生存曲線A、B、C、D

討 論

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)預(yù)后影響因素較多，張鳳鳴等[4]對105例NSCLC預(yù)后進行了分析，結(jié)果提示腫瘤臨床分期、PS評分、治療方式可能是影響其預(yù)后的獨立因素。多中心研究結(jié)果不一，其中王長利等[5]對可手術(shù)的1638例NSCLC患者總生存率進行了統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)1年、3年及5年總生存率(OS)分別為80.0%、52.3%及39.0%，其中手術(shù)方式、TNM分期是其預(yù)后的獨立影響因素。在本研究中，119例局部晚期NSCLC患者1年、2年、3年總生存率(OS)分別為：69.7%、46.2%、16.8%，中位生存時間22個月，是否吸煙、腫瘤分期、同期放化療為影響NSCLC生存的主要獨立危險因素。

吸煙為影響NSCLC患者預(yù)后的獨立危險因素之一，Lodovici等[6]研究煙草中含有致癌物質(zhì)亞硝銨類可能造成抑癌基因Rb、P53等基因位點及C-met基因突變，最終可能因此而發(fā)展為肺癌。彭紅等[7]對1742例晚期NSCLC患者中吸煙與肺癌關(guān)系進行了統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不吸煙者預(yù)后好于吸煙者。本研究中吸煙者與非吸煙者的3年總生存率分別為8.2%、30.4%(P=0.000),非吸煙者生存優(yōu)勢明顯?？紤]原因為長期吸煙者多為男性患者，多數(shù)合并慢性支氣管炎和肺氣腫造成肺功能較差，發(fā)生肺部感染和惡性胸腔積液的可能性較大，發(fā)病時多伴有咯血癥狀，且腫瘤分化程度較低，治療效果差。

腫瘤分期為影響NSCLC近期預(yù)后的主要因素之一，2009年癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)[8]結(jié)果提示肺癌5年總生存率約為15%。早期NSCLC患者以手術(shù)治療為主，近期預(yù)后較佳[9-10]，國內(nèi)有多位學(xué)者[11-12]對早期NSCLC行立體定向放射治療，療效與手術(shù)生存相當(dāng)，但多為小樣本研究，仍需大樣本前瞻性隨機對照研究進一步證實，同時多中心研究[13-14]結(jié)果表明腫瘤分期是影響局部晚期NSCLC患者預(yù)后生存的獨立危險因素[13-14]。在本研究中選擇的均為局部晚期(ⅢA期+ⅢB期)患者，3年總生存率分別為24.1%、10.8%，ⅢA期與ⅢB期總生存率有顯著性差異(P=0.002)，考慮原因為ⅢB患者T分期、N分期相對較晚，腫瘤負(fù)荷和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率相對較大，腫瘤直徑較大可能侵及周圍正常組織而在放療中靶區(qū)難以全部包括在范圍之內(nèi)，且縱隔及肺門淋巴結(jié)較多也是影響預(yù)后的重要因素。

表2 119例局部晚期NSCLC患者治療后預(yù)后Cox法多因素分析結(jié)果

同步放化療為NSCLC的又一重要獨立危險因素，NSCLC對放射治療中度敏感,是不能手術(shù)的局部晚期患者的重要治療手段之一[15]。在NSCLC綜合治療中，同步放化療可獲得較好的治療效果，明顯提高了患者總生存率[13，16]。李繼泉等[17]對76例Ⅲ期NSCLC患者行同步放化療的近期療效、局部腫瘤控制率、3年生存率均優(yōu)于序貫放化療，與序貫放化療相比并未增加放化療后不良反應(yīng)，閆瑞敏等[18]得出了類似的預(yù)后結(jié)果。本研究與上述研究基本一致，同步放化療、序貫放化療3年總生存率分別為21.4%、12.7%，考慮主要原因為放療過程中殘留的腫瘤細(xì)胞會出現(xiàn)加速再增殖，使NSCLC更加難以控制，在腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)加速再增殖時，給予有效的化療藥物，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的再增殖[19]。

本研究結(jié)果提示，吸煙、腫瘤分期、治療方式為影響局部晚期NSCLC預(yù)后生存的主要危險因素，其中行同期放化療的ⅢA期無吸煙患者總體預(yù)后較佳，因本研究為回顧性分析，長期生存患者樣本量不足，需更大樣本前瞻性隨機分組研究行進一步證實。

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Prognostic analysis of 119 patients with locally advanced non small cell lung cancer after radiotherapy and chemotherapy

ZHAO Jing, WU Er-wei, XING Ai-min, FENG Yan-liang,ZHANG Nian-bo,WANG Yan

Tumor Center, the 152th Central Hospital of PLA, Pingdingshan, Henan 467000, China

Objective To analyze the prognostic factors of patients with locally advanced non small cell lung cancer (NSCLC) after radiotherapy and chemotherapy. Methods 119 patients of locally advanced NSCLC were diagnosed from March 2009 to February 2013 in our hospital, and all patients were analyzed retrospectively. Elekta-6Mv X-ray linear accelerator was used as radiotherapy equipment, and three dimensional conformal radiotherapy (3DCRT) or intensity modulated radiation therapy (IMRT) was used in the treatment. The dose of radiotherapy was 60-70Gy, and the dose of concurrent radiotherapy and chemotherapy was 60Gy. “Docetaxel+Cisplatin/Pemetrexed+Cisplatin” was used in chemotherapy, and all patients were given 4-6 cycles of chemotherapy, and then entered the follow-up period. Kaplan-Meier method was used to calculate the overall survival (OS), Log-rank method was used for univariate analysis, and Cox regression was used for multivariate analysis. Results The survival rate of 1 year, 2 year and 3 years was 69.7%, 46.2% and 16.8%, respectively. The median survival time was 22 months. Univariate analysis results showed radiotherapy, treatment modality, non smoking, and tumor stage influenced the survival of patients with esophageal cancer (P=0.016, 0.000, 0.002, 0.001). Multivariate analysis by Cox model showed that treatment modality, non smoking and tumor stage were the independent factors. (P=0.001, 0.002, 0.047). Conclusion The overall survival rate of patients with advanced non small cell lung cancer is better in the patients with concurrent radiotherapy and chemotherapy, ⅢA phase and non smoking.

carcinoma; non small cell lung cancer; synchronization chemoradiotherapy; overall survival; prognosis

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.08.036

476000 河南 平頂山，中國人民解放軍第152中心醫(yī)院腫瘤中心

武二偉，E-mail：wuer2006@126.com

2016-12-23]