噻托溴銨粉吸入劑治療支氣管擴張并呼吸衰竭的療效觀察

郭偉洪 袁小玲 呂燕華 繆炯燏 黃錫坤

噻托溴銨粉吸入劑治療支氣管擴張并呼吸衰竭的療效觀察

郭偉洪 袁小玲 呂燕華 繆炯燏 黃錫坤

目的 探討噻托溴銨粉吸入劑治療支氣管擴張并呼吸衰竭的治療效果。方法 60例支氣管擴張并呼吸衰竭患者隨機分為兩組各30例，一組為對照組，予支氣管擴張癥及呼吸衰竭常規(guī)治療；另一組為試驗組，常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用噻托溴銨粉吸入劑18ug qd，療程3個月。收集患者的一般資料及治療前后的療效觀察指標，包括呼吸困難癥狀評分(mMRC)、肺功能指標(FVC%、FEV1%)、血氣分析指標(PO2，PCO2)、3個月內(nèi)急性加重次數(shù)，比較治療前后兩組患者療效指標的差異。結(jié)果 治療后兩組患者mMRC評分、FVC%、FEV1%、PO2、PCO2均較治療前有顯著改善(P>0.05)，并且試驗組較對照組更能降低患者的mMRC評分及PCO2(P<0.05)，但在改善FVC%、FEV1%、PO2及急性加重次數(shù)方面兩組間無顯著差異(P>0.05)。結(jié)論 噻托溴銨粉吸入劑可顯著改善支氣管擴張并呼吸衰竭患者的呼吸困難癥狀，改善高碳酸血癥減輕呼吸衰竭，但對肺功能及急性加重風(fēng)險的影響有待進一步研究。

噻托溴銨；支氣管擴張；呼吸衰竭

支氣管擴張癥是一種慢性氣道炎癥性疾病，是由各種理化因素引起的不可逆的支氣管破壞和擴張，臨床表現(xiàn)為持續(xù)咳嗽、大量黏液痰，反復(fù)感染易導(dǎo)致病情進行性加重，加重時往往合并阻塞性通氣功能障礙，病情晚期可出現(xiàn)呼吸衰竭和肺源性心臟病[1]。支氣管擴張合并呼吸衰竭患者的治療目標主要是控制急性加重期的感染，減輕氣道阻塞，促使痰液排出，防止氣管結(jié)構(gòu)的破壞及進一步的擴張，減輕呼吸衰竭，防止肺源性心臟病的發(fā)生。

噻托溴銨粉吸入劑為長效抗膽堿能支氣管擴張劑，可以高度選擇性地阻斷膽堿能受體，減少迷走神經(jīng)的張力，從而起到擴張氣道減輕氣道阻塞的作用，另外還具有減少黏液分泌的作用，氣道的通暢有利于減輕呼吸衰竭高碳酸血癥、肺性腦病的發(fā)生?，F(xiàn)已有廣泛研究證實其在慢性阻塞性肺疾病的治療中具有重要作用，其對哮喘的治療作用也逐漸得到認識，但其對支氣管擴張癥的療效國內(nèi)外鮮見報道。本研究的主要目的為探討噻托溴銨粉吸入劑治療支氣管擴張合并呼吸衰竭的療效。

資料與方法

一、研究對象

入選符合入選標準的2014年1月-2015年9月支氣管擴張合并慢性呼吸衰竭患者60例，年齡35-73歲，平均55.02±10.57歲，男性33例，女性27例。

入選標準：符合支氣管擴張穩(wěn)定期診斷標準，并行血氣分析檢查符合呼吸衰竭診斷標準；年齡在18-80 歲之間。支氣管擴張診斷標準：①有慢性咳嗽、大量膿痰或反復(fù)咯血的病史，肺病變部位有濕性啰音，或有杵狀指；②胸片顯示的粗亂肺紋理中有多個不規(guī)則環(huán)狀透亮陰影或沿支氣管的卷發(fā)狀陰影；③胸部CT 顯示支氣管壁增厚的柱狀擴張或成串成簇的囊狀改變；④支氣管造影或者高分辨CT(HRCT)顯示擴張的囊狀、柱狀、囊柱狀的支氣管影。具有1 項和2-4 項之一者可診斷。呼吸衰竭診斷標準：在海平面、靜息狀態(tài)、呼吸空氣條件下，動脈血氧分壓(PO2)<60mmHg，伴或不伴二氧化碳分壓(PCO2)>50mmHg。

排除標準：①妊娠期或哺乳期婦女；②噻托溴銨粉吸入劑及輔料過敏者；③合并有噻托溴銨使用禁忌者(如合并閉角性青光眼，嚴重前列腺肥大患者)；④合并嚴重肝腎功能異常者；⑤合并支氣管哮喘、彌漫性泛細支氣管炎患者；⑥不能隨訪者。

二、研究設(shè)計

將符合入選標準的60例患者隨機分為兩組各30例，一組為對照組，予支氣管擴張癥常規(guī)治療，包括氧療、痰液引流等治療；另一組為試驗組，常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用噻托溴銨粉(勃林格殷格漢公司)18ug qd，療程3個月。收集患者性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、吸煙史等一般資料，治療前后均進行療效觀察指標(見表2)的收集，研究結(jié)束后比較兩組患者呼吸困難癥狀評分(mMRC)、肺功能指標(FVC%、FEV1%)、血氣分析指標(PO2，PCO2)、3個月內(nèi)急性加重次數(shù)的差異。

三、療效觀察指標

1 呼吸困難癥狀評分：呼吸困難癥狀評分采用英國研究委員會呼吸困難評分表(modified medical research council scale，mMRC)[2]對患者呼吸困難程度進行評價：共分為0-5級。0級：除非劇烈運動，無明顯呼吸困難；1級：平地快步行走或步行爬緩坡時出現(xiàn)氣短；2級：由于氣短，平地行走時比同齡人慢或者需要停下來休息；3級：在平地行走100米左右或數(shù)分鐘后需要停下來喘氣；4級：因嚴重呼吸困難不能離開家，或在穿衣服、脫衣服時出現(xiàn)呼吸困難。

2 肺功能：使用德國耶格公司生產(chǎn)的肺功能儀器進行肺功能檢查，收集指標FVC占預(yù)計值百分比(FVC%)、第一秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%)

3 血氣分析結(jié)果：患者入組及隨訪時晨起呼吸空氣下進行血氣分析檢查，收集指標氧分壓(PO2)，二氧化碳分壓(PCO2)結(jié)果。

4 急性加重次數(shù)：急性加重的臨床表現(xiàn)為：① 痰量增多，② 呼吸困難加劇，③ 咳嗽加劇，④ 發(fā)熱(體溫>38.5℃)，⑤ 喘息加劇，⑥ 不適、疲勞、昏睡或活動耐力下降，⑦ 肺功能下降，⑧ 與病情變化一致的肺部影像學(xué)改變，⑨ 肺部聽診變化；出現(xiàn)上述任意4種表現(xiàn)即可作出判斷[3]。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、患者一般資料情況

兩組患者一般資料:兩組患者性別、年齡、BMI、吸煙史無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，呼吸困難癥狀評分mMRC、肺功能指標FEV1%、FVC%,血氣分析指標PO2、PCO2均無顯著差異，P>0.05。(見表1)。

二、兩組患者治療前后療效觀察指標比較

試驗組、對照組，兩組患者經(jīng)治療后mMRC評分顯著下降(P<0.001)；肺功能指標FEV1%、FVC %均較治療前顯著改善(P<0.05)，血氣分析指標PO2顯著升高(P<0.001)，PCO2指標顯著下降，P<0.001。(見表2)。

表1 兩組患者一般資料分析

表2 兩組患者治療前后療效指標比較

三、進一步比較兩組患者各觀察指標改善值的差異，試驗組mMRC評分改善值及PCO2的下降值較對照組更顯著(P=0.012，P=0.003)，提示噻托溴銨比常規(guī)治療更有效改善患者呼吸困難癥狀及改善CO2潴留。結(jié)果(見表3、圖1)。

表3 兩組患者治療后療效指標改善值比較

圖1 兩組患者治療前后mMRC評分(A)及PCO2(B)比較

治療后試驗組與對照組比較有顯著差異(*P<0.05)

四、兩組患者3個月內(nèi)出現(xiàn)急性加重次數(shù)比較

3個月內(nèi)對照組患者共有5例(16.7%)出現(xiàn)急性加重，試驗組1例(3.3%)患者出現(xiàn)急性加重，試驗組患者急性加重比例低于對照組，但未見顯著統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=2.963，P=0.085)。

討 論

支氣管擴張癥是繼慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘之后第3位常見的氣流受限性疾病，患者肺功能呈進行性下降，其FEV1每年下降約50毫升，晚期可出現(xiàn)肺源性心臟病及慢性呼吸衰竭，嚴重影響患者生活質(zhì)量，造成巨大的社會及經(jīng)濟負擔(dān)[4]。本研究探討長效噻托溴銨粉吸入劑能否較常規(guī)治療改善患者預(yù)后，為未來支氣管擴張癥的治療提供一定的科學(xué)依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)與常規(guī)治療相比，加用噻托溴銨粉吸入劑組患者呼吸困難癥狀改善更明顯。噻托溴銨用于支氣管擴張患者中的研究較少見，國外Satio等[5]的小樣本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用噻托溴銨治療3個月可以改善支氣管擴張患者的咳嗽、咳痰、呼吸困難癥狀評分，國內(nèi)也有少量研究提示噻托溴銨具有改善患者癥狀的作用[6-7]，這與我們的研究結(jié)果一致。然而在選用噻托溴銨治療支氣管擴張癥時可能需要對人群進行一定的選擇，因為有研究報道膽堿能受體拮抗劑有增加非囊性纖維化支氣管擴張患者咯血的風(fēng)險[8]。

支氣管擴張癥患者常伴有阻塞性為主的混合性通氣功能障礙，及具有粘液高分泌特點，并由此引起低氧血癥和高碳酸血癥，引起呼吸衰竭。既往較少研究關(guān)注支氣管擴張劑對支氣管擴張患者肺功能的影響，既往Hassan等發(fā)現(xiàn)短效支氣管擴張劑異丙托溴銨可改善患者的肺功能指標[9]，Jeong等最新研究報道顯示使用長效支氣管擴張劑(LABAs和LAMAs)可顯著改善患者的肺功能指標FEV1[10]，然而遺憾的是文獻中未提及長效支氣管擴張劑的具體名稱。根據(jù)以上我們理論上推測噻托溴銨粉吸入劑作為支氣管擴張劑可以改善患者的肺功能，減輕高碳酸血癥。本研究發(fā)現(xiàn)加用噻托溴銨比常規(guī)治療更能降低患者的PCO2，改善高碳酸血癥，但在改善肺功能指標FEV1%及FVC%方面較常規(guī)治療無顯著差異。國內(nèi)吳曉輝等[7]的研究也發(fā)現(xiàn)加用噻托溴銨并不能改善患者的FEV1%指標，國外2001年薈萃分析試圖探討噻托溴銨在支氣管擴張癥中的療效，然而搜索相關(guān)數(shù)據(jù)庫未見相關(guān)的病例對照研究[11-12]。既往在慢阻肺患者的研究中發(fā)現(xiàn)噻托溴銨僅能改善輕度慢阻肺患者的肺功能，不能逆轉(zhuǎn)中重度慢阻肺患者的肺功能下降[13]，本研究入選支氣管擴張患者肺功能基礎(chǔ)較差，可能存在氣道重塑等情況，對支氣管擴張劑的反應(yīng)較差，這可能是我們未發(fā)現(xiàn)其顯著差異的重要原因。本研究顯示無論加用噻托溴銨治療，還是傳統(tǒng)治療，均能改善患者的肺功能及降低PCO2水平，雖然FEV1%的改善值兩組間無顯著差異，但試驗組平均值稍高于對照組，由于CO2的彌散能力較強，輕度的肺功能改善可能也會帶來明顯的高碳酸血癥改善；另外患者高碳酸血癥的改善可能與噻托溴銨減少粘液分泌有一定關(guān)系。

既往未見噻托溴銨對支氣管擴張癥急性加重影響的相關(guān)報道，本研究進行了首次相關(guān)探討，雖然3個月內(nèi)急性加重率試驗組(3.3%)低于對照組(16.7%)，然而遺憾的是我們并沒有發(fā)現(xiàn)兩組間有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，這可能與樣本例數(shù)較少有關(guān)，有待于更大樣本量的研究進一步探討。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)加用噻托溴銨粉吸入劑較常規(guī)治療可顯著改善患者的呼吸困難癥狀，改善高碳酸血癥，減輕呼吸衰竭，在改善肺功能及降低急性加重風(fēng)險的作用有待于進一步的研究。

[1] Chalmers JD,Aliberti S,Blasi F.Management of bronchiectasis in adults[J].Eur Respir J,2015,45(5):1446-1462.

[2] Vestbo J,Hurd SS,Agusti AG,et al.Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary[J].Am J Respir Critl Care Med,2013,187(4):347-365.

[3] O'Donnell AE,Barker AF,Ilowite JS,et al.Treatment of idiopathic bronchiectasis with aerosolized recombinant human DNase I. rhDNase Study Group[J].Chest,1998,113(5):1329-1334.

[4] Gothi D,Shah DV,Joshi JM.Clinical profile of diseases causing chronic airflow limitation in a tertiary care centre in India[J].J Assoc Physicians India,2007,55(8):551-555.

[5] Saito Y,Azuma A,Morimoto T,et al.Tiotropium ameliorates symptoms in patients with chronic airway mucus hypersecretion which is resistant to macrolide therapy[J].Intern Med,2008,47(7):585-591.

[6] 李小玲,蔡紹曦,趙海金,等.噻托溴銨粉吸入劑對穩(wěn)定期支氣管擴張患者的臨床療效[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2010,30(5):1072-1074..

[7] 吳曉暉,徐儉樸,汝觸會.噻托溴銨粉吸入劑治療支氣管擴張癥的療效觀察[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2013，30(5):534-537.

[8] Jang EJ,Lee CH,Yoon HI,et al.Association between inhaler use and risk of haemoptysis in patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis[J].Respirology,2015,20(8):1213-1221.

[9] Hassan JA,Saadiah S,Roslan H,et al.Bronchodilator response to inhaled beta-2 agonist and anticholinergic drugs in patients with bronchiectasis[J].Respirology，1999,4(4):423-426.

[10] Jaong HJ,Lee H,Carriere KC,et al.Effects of long-term bronchodilators in bronchiectasis patients with airflow limitation based on bronchodilator response at baseline[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2016,11(1)：2757-2764.

[11] Lasserson TJ,Holt K,Evans D,et al.Anticholinergic therapy for bronchiectasis[J].Cochrane Database of Syst Rev,2001,4:CD002163.

[12] Franco F,Sheikh A,Greenstone M.Short acting beta-2 agonists for bronchiectasis[J].Cochrane Database of Syst Rev,2003,4:CD003572.

[13] Tashkin DP,Celli B,Senn S,et al.A 4-Year Trial of Tiotropium in Chronic Obstructive Pulmonary Disease [J].N Engl J Med,2008,359(15):1543-1554.

Observation of curative effect of tiotropium bromide inhalation in treatment of bronchiectasis patients complicated with respiratory failure

GUO Wei-hong, YUAN Xiao-ling, LV Yan-hua, MIAO Jiong-yu, HUANG Xi-kun.

Respiratory Department, People’s Hospital of Zhongshan City, Zhongshan, Guangdong 528400, China

Objective To investigate the curative effect of tiotropium bromide inhalation in treatment of bronchiectasis patients complicated with respiratory failure. Methods 60 bronchiectasis patients complicated with respiratory failure were randomly divided into 2 groups: the control group (n=30) and the trail group (n=30). Each group

conventional therapy. Besides, the trail group was treated with tiotropium 18 μg QD inhalation and the course of treatment was 3 months. We recorded the general condition and the therapeutic index, including dyspnea symptom score (mMRC), pulmonary function (FVC%, FEV1%), blood gas analysis (PO2, PCO2) before and after treatment, and the times of acute exacerbation in 3 months. After treatment, the differences of the therapeutic index and the times of acute exacerbation were compared between the two groups. Results mMRC score, FVC%, FEV1%, PO2and PCO2were all improved in both groups after treatment (P<0.05). The reduction of mMRC and PCO2were significant higher in the trail group than in the control group, while the improvement of FVC%, FEV1%, PO2and the number of acute attack had no significant difference between the two groups (P>0.05). Conclusion Tiotropium bromide inhalation can improve the symptom of dyspnea, reduce the blood PCO2level and improve respiratory failure, but there need more study to discuss its effect on lung function and acute exacerbation risk.

tiotropium bromide; bronchiectasis; respiratory failure

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.08.004

廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金(No 2015007)，中山市科技計劃項目(No 2014A1FC090)

528400 廣東 中山，中山市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

呂燕華，E-mail：lyhzhongshan@163.com

2016-11-21]