安慰劑對照在臨床研究設(shè)計(jì)教學(xué)中的探討*

復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)教研室 健康相關(guān)重大社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警協(xié)同創(chuàng)新中心(200032)

武振宇 鄭雪瑩△

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·教學(xué)研究·

安慰劑對照在臨床研究設(shè)計(jì)教學(xué)中的探討*

復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)教研室 健康相關(guān)重大社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警協(xié)同創(chuàng)新中心(200032)

武振宇 鄭雪瑩△

對照、隨機(jī)、重復(fù)是在講解實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)中必須強(qiáng)調(diào)的三大原則，其中對照原則通常是首要關(guān)注的。設(shè)立對照的目的就是襯托處理因素的效應(yīng)，正所謂“有比較才會(huì)有鑒別”，因此除干預(yù)因素外，對照組其它可能的混雜因素或偏倚盡可能與試驗(yàn)組的分布接近。對照的形式有很多種，主要包括：安慰劑對照、實(shí)驗(yàn)對照、自身前后對照等，可以根據(jù)研究目的和內(nèi)容選擇恰當(dāng)?shù)膶φ铡Ｔ谛l(wèi)生統(tǒng)計(jì)教學(xué)過程中，學(xué)生對于安慰劑對照的了解和認(rèn)識(shí)還不是非常充分，因此本文旨在對臨床研究中安慰劑對照的設(shè)置進(jìn)行適當(dāng)?shù)臄U(kuò)充。

什么是安慰劑和安慰劑效應(yīng)？

狹義概念的安慰劑(placebo)，通常是指由惰性物質(zhì)(inert substance)制成的與試驗(yàn)藥形狀、顏色、大小、氣味等物理性質(zhì)相同或相似，但不含試驗(yàn)藥有效成份的一種“模擬”藥物[1]。廣義概念的安慰劑除了物質(zhì)外，還包括了諸如手術(shù)、護(hù)理、理療等治療方式。某種意義上來看，安慰劑在醫(yī)藥史的初期扮演了重要的角色，很多按照現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為并無任何治療效果的方法，如巫術(shù)、煉丹術(shù)等仍然“治療”了眾多百姓，那么究竟是什么神秘的力量使得這些沒有任何藥理學(xué)作用的方法起到了一定的療效呢？ Beecher于1955年首次提出安慰劑效應(yīng)(placebo effect)的概念，用來解釋病人由于積極的心理因素使得病情發(fā)生非特異性的改善[2]。這是因?yàn)樵谥委熯^程中會(huì)產(chǎn)生一定的心理暗示作用，患者期待治療干預(yù)手段能夠達(dá)到一定的療效，這種心理上的期待導(dǎo)致體內(nèi)可能發(fā)生一系列復(fù)雜的心理-生理反應(yīng)，產(chǎn)生對疾病積極的效果，這就是所謂的安慰劑效應(yīng)。

安慰劑效應(yīng)的神經(jīng)心理機(jī)制

1.安慰劑效應(yīng)與患者的認(rèn)知和期望：如果患者認(rèn)為這個(gè)藥物會(huì)有效，就會(huì)產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)。Irving Kirsch提出，安慰劑效應(yīng)是由患者自我實(shí)現(xiàn)的預(yù)期效果的一種反應(yīng)，那些期望發(fā)生改變的人，最終真的發(fā)生了改變[3]。這時(shí)，安慰劑實(shí)際上起到了一種經(jīng)典的環(huán)境熏染的作用。事實(shí)上，環(huán)境的熏染和患者的期望都會(huì)在安慰劑效應(yīng)中起作用[4]，但有所不同，前者的作用更加持久，并且可以影響到早期大腦對信息的處理，而后者的作用強(qiáng)度更大[5]。

2.安慰劑效應(yīng)與人腦之間的聯(lián)系：目前安慰劑效應(yīng)的研究主要在鎮(zhèn)痛、帕金森、腸易激綜合征等領(lǐng)域。隨著腦成像技術(shù)的飛速發(fā)展，為安慰劑鎮(zhèn)痛機(jī)制的研究提供了可能。功能性核磁共振(fMRI)、正電子發(fā)射斷層成像(PET)、腦磁圖(MEG)等現(xiàn)代神經(jīng)影像技術(shù)顯示：安慰劑可以減少在背側(cè)前扣帶皮層(dACC)、丘腦和前島(aINS)中與疼痛有關(guān)的活動(dòng)[6]。安慰劑緩解疼痛期間，丘腦和腦干中的中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)活動(dòng)增強(qiáng)，而PAG活動(dòng)的增強(qiáng)提示，內(nèi)源性阿片類物質(zhì)可能參與到了鎮(zhèn)痛過程中[7]。此外，PAG和延髓頭端腹側(cè)部(RVM)神經(jīng)元都有阿片受體，含有內(nèi)源性阿片肽的神經(jīng)元能夠支配這些位點(diǎn)，只需要微量的阿片類物質(zhì)注入RVM或PAG中，疼痛就會(huì)減輕甚至消失[8]。

安慰劑對照的設(shè)置

安慰劑能夠通過一系列心理、生理反應(yīng)對緩解疼痛、頭暈、惡心等主觀癥狀有重要意義。在人群中發(fā)生安慰劑效應(yīng)的比例可以達(dá)到30%[2]，某些特殊條件下，安慰劑效應(yīng)發(fā)生的比例甚至更高[9-10]。此外，患者對于治療的期望越高，能夠得到比較好的治療效果的可能性也就越大[11]。因此，正確設(shè)置安慰劑對照組對于客觀評價(jià)干預(yù)因素的效果，增加結(jié)論的可信度是非常必要的。有時(shí)，為了避免試驗(yàn)結(jié)論受到患者的主觀影響，還需要采用雙模擬技巧以利于設(shè)盲。

顯然，并非所有的臨床研究都可以使用安慰劑對照。通常認(rèn)為對于急性、重癥或有較嚴(yán)重器質(zhì)性病變的患者，通常不宜采用安慰劑對照；此外，對有確切藥物或方法能夠治療或阻止疾病進(jìn)展的病種(如狂犬病患者接種狂犬疫苗)，也不應(yīng)采用安慰劑。適合用安慰劑作對照的研究主要包含以下幾種類型：①病情相對穩(wěn)定，短期不治療也不會(huì)惡化的疾病(如慢性支氣管炎，腸易激綜合征等)；②與患者精神因素相關(guān)的疾病(如焦慮、抑郁、輕度高血壓等)；③以疼痛為主訴的疾病(如背痛、膝關(guān)節(jié)痛、頭痛等)；④自愈傾向的疾病(如普通感冒咳嗽、各種傷口等)[12]。

安慰劑對照的倫理學(xué)探討

在安慰劑的使用問題上，臨床研究者通常會(huì)面臨倫理學(xué)方面的挑戰(zhàn)：一方面，針對非危及生命的病種，設(shè)置安慰劑對照能夠準(zhǔn)確地反映出研究藥物的真實(shí)作用(圖1)；另一方面，當(dāng)期中分析發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥明顯優(yōu)于安慰劑對照時(shí)，是否仍然繼續(xù)研究，也是需要進(jìn)行慎重考慮的。

圖1 平行對照設(shè)計(jì)示意圖

此外，在進(jìn)行安慰劑對照的臨床研究時(shí)，如何解決知情同意一直備受關(guān)注。美國心理協(xié)會(huì)、美國疼痛協(xié)等在關(guān)于安慰劑對照的設(shè)置問題上出臺(tái)了一些指導(dǎo)性文件[13-14]，但目前在我國尚未有此類政策推出，并且臨床研究人員對于安慰劑及安慰劑效應(yīng)的了解也不夠全面，導(dǎo)致涉及安慰劑臨床研究的知情同意工作存在一定的隨意性。針對這個(gè)問題，可以借鑒國外一些先進(jìn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法和理論，合理有效地使用安慰劑，不斷完善并提高我國臨床研究的水平。

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[11]Linde K,Witt CM,Streng A,et al.The impact of patient expectations on outcomes in four randomized controlled trials of acupuncture in patients with chronic pain.Pain.2007,128(3):264-271.

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[14]Price DD.New facts and improved ethical guidelines for placebo analgesia.J Pain.2005,6:213-214.

(責(zé)任編輯：郭海強(qiáng))

國家自然科學(xué)青年基金項(xiàng)目(11501124)

△通信作者：鄭雪瑩，E-mail：xyzheng@fudan.edu.cn