Survivin、NF-κB、VEGFR-2在食管小細胞癌中的表達及其與甲磺酸阿帕替尼療效的相關性

成之福孟令新丁兆軍孟芹王傳艷張桂芳厲兵城

作者單位：276826日照山東省日照市人民醫(yī)院1藥劑科2腫瘤科

臨床研究

Survivin、NF-κB、VEGFR-2在食管小細胞癌中的表達及其與甲磺酸阿帕替尼療效的相關性

成之福1孟令新2丁兆軍2孟芹2王傳艷2張桂芳2厲兵城2

作者單位：276826日照山東省日照市人民醫(yī)院1藥劑科2腫瘤科

目的探討食管小細胞癌Survivin、NF-κB和血管內皮細胞生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）的表達及其與甲磺酸阿帕替尼療效的相關性。方法采用免疫組化SABC法檢測36例食管小細胞癌Survivin、NF-κB、VEGFR-2的表達，并計數微血管密度（microvascular density，MVD）和微淋巴管密度（micro-lymphatic vessel density，MLVD），分析各指標與MVD、MLVD計數及甲磺酸阿帕替尼療效的關系。結果Survivin、NF-κB和VEGFR-2在食管小細胞癌中的陽性表達率分別為22.22%、66.67%和80.56%。Survivin、MLVD與食管小細胞癌淋巴結轉移和浸潤深度均無相關性（P＞0.05）。VEGFR-2、NF-κB表達及MVD與淋巴結轉移密切相關（P＜0.05），與浸潤深度無關（P＞0.05）。NF-κB、VEGFR-2表達陽性者MVD明顯高于陰性表達者（P＜0.05）。NF-κB、VEGFR-2陽性組患者口服甲磺酸阿帕替尼治療的療效優(yōu)于陰性組，而Survivin陽性、陰性組療效差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論食管小細胞癌中的VEGFR-2、NF-κB表達及MVD均與淋巴結轉移密切相關，NF-κB、VEGFR-2陽性表達可作為口服甲磺酸阿帕替尼靶向治療的生物學參考靶標。

食管腫瘤；Survivin；NF-κB；VEGFR-2；微血管密度；微淋巴管密度；甲磺酸阿帕替尼

食管小細胞癌臨床少見，發(fā)生率占同期食管癌的0.8%～9.0%，惡性程度高，預后差。目前尚無理想治療手段，國內外多采用手術切除、局部放療及全身化療等綜合治療。甲磺酸阿帕替尼是全球第一個治療晚期胃癌被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，也是晚期胃癌標準化療失敗后，可明顯延長生存期的單藥［1］，2014年12月13日獲國家食品藥品監(jiān)管局批準上市。但其治療食管小細胞癌效果如何，目前國內外尚無循證醫(yī)學證據。存活素（Survivin）是1997年發(fā)現的凋亡抑制蛋白家族的新成員，在人類絕大多數腫瘤中均表達，在調節(jié)腫瘤血管生成方面發(fā)揮重要作用［2-4］。NF-κB作為核轉錄因子具有多向性轉錄調節(jié)作用，可誘導抗凋亡基因表達上調，在食管癌組織中高表達，且促進食管癌進展，患者總生存期較短，預后不良［5］。血管內皮細胞生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）可促進內皮細胞增殖與淋巴結轉移，是食管癌獨立預后因素之一［6-7］。本研究采用免疫組化SABC法對食管小細胞癌中Survivin、NF-κB、VEGFR-2、微血管密度（microvascular density，MVD）及微淋巴管密度（microly-lymphatic vessel density，MLVD）進行檢測，分析各指標與甲磺酸阿帕替尼療效的相關性，以期為食管小細胞癌靶向治療提供依據及可靠的分子靶標。

1 材料和方法

1.1 一般資料

收集2014年10月至2015年12月我院收治的經病理學檢查確診的原發(fā)性食管小細胞癌36例，其中男性22例，女性14例，年齡39～76歲，平均年齡（49.3±10.3）歲。所有患者均為術后進展期且放化療效果不佳的廣泛期患者。根據患者術后病理檢查結果，按局部淋巴結轉移情況分為有淋巴結轉移和無淋巴結轉移兩組；根據腫瘤浸潤深度，分為浸潤至肌層以內（Ⅰ+Ⅱ）和浸潤至外膜及外膜以外（Ⅲ+Ⅳ）兩組。口服甲磺酸阿帕替尼靶向治療經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者知情同意。

1.2 藥物治療

甲磺酸阿帕替尼片（商品名：艾坦）為江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產，批準文號：國藥準字H20140105。425 mg口服，每天一次，每4周進行療效評價。評價內容包括臨床癥狀、體征、胸部CT、上消化道鋇餐透視、腫瘤標志物NSE表達水平等。

1.3 試劑與方法

兔抗人Survivin多克隆抗體、兔抗人NF-κB多克隆抗體、兔抗人VEGFR-2多克隆抗體、鼠抗人CD34單克隆抗體購自北京中杉生物工程技術有限公司。食管小細胞癌術后標本均經10%福爾馬林液固定，5μm厚連續(xù)切片。采用免疫組化SABC法。主要步驟：石蠟標本切片，二甲苯脫蠟，梯度酒精水化，0.3% H2O2阻斷內源性過氧化物酶，DNA顯色。Survivin組檸檬酸緩沖液高溫修復，VEGFR-2、NF-κB加EDTA抗原修復液高溫修復。用PBS代替一抗作陰性對照。

1.4 判斷標準

Survivin、NF-κB、VEGFR-2陽性物質主要定位于細胞質，呈棕黃色顆粒狀。高倍鏡下（×400）隨機選擇10個視野，每個視野計算陽性細胞百分比，以整張切片中陽性細胞數≥5%判為陽性，<5%為陰性。MVD判斷參照Weidner等［8］報道方法，先在低倍鏡下（×100）觀察腫瘤內血管密度最高處，以腫瘤區(qū)域內染成棕褐色單個內皮細胞或內皮細胞叢作為一個微血管計算，管腔小于5～7個紅細胞大小予以計數，然后在高倍鏡下（×200）隨機計5個視野的微血管數，取平均值。MLVD選擇腫瘤中心區(qū)域，方法同MVD。療效判定按照RECIST 1.1實體瘤客觀療效評定標準［9］，治療4周后評價，每隔4周重新評價。分為⑴完全緩解（CR）：所有目標病灶消失并維持4周；⑵部分緩解（PR）：基線病灶最大徑之和縮小≥30%并維持4周；⑶疾病進展（PD）：基線病灶最大徑之和增加≥20%或出現新病灶；⑷疾病穩(wěn)定（SD）：基線病灶最大徑之和縮小但未達PR，或者增加但未達PD。以CR+PR計算總有效率（RR）。疾病控制率（DCR）＝（CR+PR+SD）/總例數×100%，無進展生存期（PFS）為入組至腫瘤進展或死亡的時間?？偵嫫冢∣S）為入組至因任何原因引起死亡的時間。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包對數據進行處理，陽性率比較采用Fisher精確概率法，MVD、MLVD分析采用非參數檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 療效及安全性

本組患者平均用藥時間為31周（6～53周）。RR為27.8%（10/36），DCR為75.0%（27/36），PFS為8.6個月，OS為19個月。常見的毒副反應為血壓升高、胃腸道反應和血液毒性。血壓升高一般為輕-中度（1～2級），1例患者出現高血壓3級，常規(guī)降壓藥物可控制。胃腸道反應（惡心、反酸、腹瀉）和手足綜合征（手掌、足底紅腫疼痛或指端紅斑）通常為輕-中度（1～2級）。見表1。

表1 甲磺酸阿帕替尼治療食管小細胞癌患者的毒副反應（n）

2.2 Survivin、NF-κB、VEGFR-2表達與臨床病理特征的關系

在36例食管小細胞癌中，Survivin、NF-κB和VEGFR-2陽性表達率分別為22.22%（8/36）、66.67%（24/36）和80.56%（29/36）。其中Survivin表達與患者年齡、性別、浸潤深度、淋巴結轉移無關（P＞0.05），NF-κB、VEGFR-2表達與淋巴結轉移相關（P＜0.05），而與患者年齡、性別和浸潤深度均無關（P＞0.05），見表2。Survivin、NF-κB、VEGFR-2在食管小細胞癌中陽性表達情況見圖1。

2.3 MVD和MLVD與臨床病理特征的關系

食管小細胞癌MVD與淋巴結轉移有關（P＜0.05），與性別、年齡、浸潤深度均無關（P＞0.05）。腫瘤中心區(qū)域MLVD與性別、年齡、淋巴結轉移、浸潤深度均無關（P＞0.05），見表3。

圖1 Survivin、NF-κB、VEGFR-2在食管小細胞癌中的表達（SABC法，×400）

表2 Survivin、NF-κB、VEGFR-2表達與臨床病理特征的關系［n（%）］

表3 MVD、M LVD與臨床病理特征的關系（±s）

表3 MVD、M LVD與臨床病理特征的關系（±s）

臨床病理特征n MVD P MLVD P年齡（歲）0.514 0.671＜60 25 35.00±16.23 4.80±4.97≥60 11 34.00±14.64 5.56±6.85性別0.463 0.548男22 36.00±11.98 4.50±6.87女14 41.00±12.05 5.30±6.42浸潤深度0.496 0.718Ⅰ+Ⅱ21 34.00±16.22 5.00±9.22Ⅲ+Ⅳ15 43.65±14.98 4.50±8.73淋巴結轉移0.005 0.647有24 45.00±16.75 4.00±7.86無12 25.00±7.08 5.00±9.64

2.4 Survivin、VEGFR-2、NF-κB表達與MVD、MLVD的關系

MVD在NF-κB、VEGFR-2陽性患者中的表達明顯高于陰性患者（P<0.05），而MVD在Survivin陽性、陰性患者中的表達差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。MLVD在Survivin、VEGFR-2、NF-κB陽性、陰性患者中的表達差異亦無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

表4 Survivin、VEGFR-2、NF-κB表達與MVD、MLVD的關系（±s）

表4 Survivin、VEGFR-2、NF-κB表達與MVD、MLVD的關系（±s）

組別n MVD P MLVD P Survivin 0.297 0.205 + 8 39.35±17.46 3.00±7.65 -28 35.60±16.25 5.00±8.64 NF-κB 0.035 0.472 + 24 38.50±16.46 4.00±9.44 -12 28.60±11.12 5.00±8.42 VEGFR-2 0.042 0.346 + 29 43.00±16.06 4.50±8.57 -7 27.50±5.22 5.00±10.04

2.5 Survivin、VEGFR-2、NF-κB表達與甲磺酸阿帕替尼療效的關系

NF-κB和VEGFR-2表達陽性者有效率分別為33.33%（8/24）和31.03%（9/29），明顯高于陰性表達者的16.67%（2/12）和16.67%（1/6），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。而Survivin陽性、陰性表達者療效差異無統(tǒng)計學意義（25.00%vs 28.57%，P＝0.435）。

3 討論

食管小細胞癌是除小細胞肺癌外最常見的一種小細胞癌，具有惡性程度高、生長快、易發(fā)生廣泛轉移的特點［10］，臨床治療效果不佳，經血道和淋巴結轉移是食管小細胞癌患者預后較差的重要原因。

腫瘤MVD和MLVD是目前采用最多的檢測腫瘤血管、淋巴管生成的指標。Kawamura等［11］發(fā)現腫瘤中央區(qū)域淋巴管數量少、處于無功能狀態(tài)的原因，可能與不斷分化增殖的腫瘤細胞產生的機械壓力和持續(xù)較高的腫瘤內壓力使瘤內淋巴管發(fā)生塌陷、萎縮或淋巴管網絡被入侵的腫瘤細胞破壞有關。Wang等［12］研究發(fā)現，胃癌周圍區(qū)MLVD與淋巴管侵犯和淋巴結轉移密切相關，與浸潤深度無關；而腫瘤中心區(qū)域MLVD與浸潤深度、淋巴結侵犯和淋巴結轉移均無關。本研究結果顯示，食管小細胞癌中MVD與淋巴結轉移有關，與浸潤深度無關，腫瘤中心區(qū)域MLVD與淋巴結轉移、浸潤深度均無關，進一步驗證了腫瘤中心區(qū)域的MLVD可能是非功能性的。

Survivin基因是迄今為止發(fā)現的最強的凋亡抑制基因，起初認為其主要通過直接抑制caspase級聯反應下游的終末子caspase-9的活性發(fā)揮抗凋亡作用。近來發(fā)現，Survivin基因還參與有絲分裂紡錘體檢查點的監(jiān)管、促進血管生成和化療藥物的耐藥性，通過復雜的調控網絡機制激發(fā)啟動子活性、p53基因功能的缺失、去甲基化改變等，從而抑制腫瘤細胞凋亡、促進腫瘤細胞增殖分化和腫瘤血管生成，提示其可能是一種新的檢測惡性腫瘤的指標［13］。筆者發(fā)現在Survivin與腫瘤臨床病理學特征的關系方面，文獻報道不一致。有學者報道食管鱗癌中Survivin與分化程度、淋巴結轉移和浸潤深度均無明顯相關性，而在伴有核著色的患者中Survivin蛋白表達與浸潤深度和淋巴結轉移有關［14］。本研究所檢測的細胞質染色的Survivin與淋巴結轉移和浸潤深度均無關，Survivin陽性組MVD、MLVD與陰性組差異亦無統(tǒng)計學意義，提示Survivin主要在細胞核而不是在細胞質中發(fā)揮作用，可通過核定位影響腫瘤浸潤和轉移。

NF-κB作為一種多向功能的轉錄因子，在許多疾病中發(fā)揮重要作用，常以異源二聚體形式存在于體內多種細胞中。近年發(fā)現，NF-κB在多種腫瘤中高表達并可誘導某些抗凋亡基因表達上調，抑制細胞凋亡。Paccez等［15］證實食管鱗癌細胞系中存在激活的NF-κB通路，且活化的NF-κB對食管鱗癌細胞生存和增殖有重要作用。本研究結果顯示NF-κB與食管小細胞癌淋巴結轉移密切相關，發(fā)生淋巴結轉移的食管小細胞癌組織中NF-κB陽性表達率為79.17%，顯著高于無淋巴結轉移的41.67%。但NF-κB與浸潤深度無明顯相關性（P>0.05）。此外，NF-κB陽性組的MVD顯著高于陰性組，但兩組瘤內MLVD差異無統(tǒng)計學意義，表明NF-κB參與食管小細胞癌發(fā)展，在促進血管形成和淋巴結轉移方面有重要作用，可能通過調節(jié)與血管新生有關的VEGF和IL-8表達，誘導產生腫瘤血管，促使腫瘤轉移。但是否促進淋巴管形成，是否與食管小細胞癌瘤體邊緣區(qū)域MLVD相關，有待進一步研究。已有研究提示一些藥物可通過干預NF-κB發(fā)揮效應，抑制惡性腫瘤發(fā)展，可用于食管小細胞癌治療［16］。

VEGF作為血小板源性生長因子家族成員之一，是腫瘤血管生成過程中最重要的血管內皮生長刺激因子。吳英娟等［17］發(fā)現VEGF-C蛋白和mRNA在胃腺癌組織中均高表達，VEGF-C蛋白和基因水平的陽性表達率分別為64%和73%，且基因水平表達明顯高于癌旁正常組織，提示VEGF-C可能介導淋巴管內皮細胞趨化性和淋巴管增生、參與癌細胞遷移到局部淋巴結。但VEGFR-2在食管小細胞癌中的研究未見報道。本研究結果顯示，發(fā)生淋巴結轉移的食管小細胞癌中VEGFR-2陽性表達率明顯高于未發(fā)生淋巴結轉移者，VEGFR-2陽性組的MVD也顯著高于陰性組。但在食管小細胞癌VEGFR-2陽性、陰性表達組織中，腫瘤中心區(qū)域MLVD計數差異無統(tǒng)計學意義，表明VEGFR-2可能通過誘導食管小細胞癌周圍區(qū)域淋巴管而非中心區(qū)域淋巴管形成促進淋巴結轉移，具體機制尚待深入研究。

在臨床療效觀察中發(fā)現食管小細胞癌VEGFR-2、NF-κB陽性表達者口服甲磺酸阿帕替尼療效明顯，VEGFR-2陽性表達者尤為明顯，提示VEGFR-2、NF-κB陽性表達與甲磺酸阿帕替尼具有相關性。但Survivin表達與甲磺酸阿帕替尼療效無明顯相關性，提示VEGFR-2、NF-κB陽性表達有望作為食管小細胞癌口服甲磺酸阿帕替尼靶向治療的分子靶標。有研究［18-19］發(fā)現對于二線及以上的VEGFR-2陽性表達的晚期胃癌、食管胃結合部腺癌患者，口服阿帕替尼可明顯延長患者的PFS和OS。本研究結果發(fā)現在食管小細胞癌中VEGFR-2陽性表達者獲益明顯。免疫組織化學和免疫印跡方法發(fā)現染色體區(qū)域維護1（CRM1）在食管鱗癌中高表達，CRM1高表達患者生存期較短，預后較差；CRM1基因沉默可引起鱗癌細胞系凋亡，NF-κB在食管鱗癌發(fā)生發(fā)展、浸潤轉移過程中受CRM1基因影響［20］。本研究36例食管小細胞癌NF-κB陽性表達率為66.67%，且NF-κB表達陽性者有效率明顯高于陰性表達者，提示NF-κB可作為甲磺酸阿帕替尼靶向治療療效評估的潛在分子靶標。同時發(fā)現口服甲磺酸阿帕替尼與腫瘤化療藥物嚴重毒副反應和易產生耐藥性相比，具有口服方便、毒副反應少等優(yōu)點，但由于本研究病例數較少，且缺少VEGFR-2、NF-κB表達的多因素亞組分析，有關方面值得深入研究。

總之，深入研究微血管和微淋巴管形成相關因子在食管小細胞癌中的表達，了解其作用機制，在癌變早期進行MVD檢測，對于研究采取針對性的干預措施，以促進腫瘤細胞凋亡、降低腫瘤血管新生具有重要作用［21］。檢測VEGFR-2、NF-κB的表達作為食管小細胞癌甲磺酸阿帕替尼靶向治療靶標的作用有待深入探討。

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［2017-02-15收稿］［2017-04-25修回］［編輯江德吉］

Expression of Survivin，NF-κB and VEGFR-2 and their relationship w ith Apatinib therapy in small-cell carcinoma of esophagus

Cheng Zhifu1，Meng Lingxin2，Ding Zhaojun2，Meng Qin2，Wang Chuanyan2，Zhang Guifang2，LiBingcheng2（1Department of Pharmacy，2Department of Oncology，Rizhao People Hospital，Rizhao 276826，P.R.China）

Meng Lingxin.E-mail:menglx001623@163.com

Objective To investigate the expression of Survivin，NF-κB，and VEGFR-2 as well as their relationships with treatment effects of Apatinib and with microvascular density and micro-lymphatic vessel density in small-cell carcinoma of esophagus.M ethods Immunohistochemistry was used to assess expression of Survivin，NF-κB and VEGFR-2 as well as microvascular density and micro-lymphatic vessel density in 36 casesof small-cell carcinoma of the esophagus.The resultswere compared with Apatinib treatment efficacy.Results Rates of positive expression were 22.22%for Survivin，66.67%for NF-κB and 80.56%for VEGFR-2.Lymphatic metastasis did not correlate with expression of Survivin，micro-lymphatic vessel density or tumor invasion depth.Lymphatic metastasis did correlate with expression of VEGFR-2，NF-κB and microvascular density，but notwith tumor invasion depth.Microvascular density was higher in samples positive for NF-κB expression than in negative samples.Treatment effects of Apatinib were better in patients positive for NF-κB and VEGFR-2 expression than in expression-negative patients；treatment effects，however，did not vary with Survivinexpression status.Conclusion Tumor lymphatic metastasis correlated significantly with VEGFR-2，NF-κB and microvascular density. NF-κB and VEGFR-2may play an important role in small-cell carcinoma and may be useful biomarkers in Apatinib therapy.

Esophageal neoplasms；Survivin;NF-κB；VEGFR-2；Microvascular density；Micro-lymphatic vessel density；Apatinib

R735.1

A

1674-5671（2017）03-06

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.03.06

山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計劃資助項目（2016WS0329）；濟寧醫(yī)學院青年教師科研扶持基金資助項目（JY2016K J050Y）

孟令新。E-mail：menglx001623@163.com