中藥口服液提取工藝的現(xiàn)代研究

王立雪　毛瑩　劉國友　李東霞

摘 要：中藥口服液具有服用、攜帶、儲(chǔ)存方便，劑量小，吸收快，質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)成為中藥制劑主要?jiǎng)┬椭?。中藥口服液的提取工藝是影響其質(zhì)量的直接根本因素，現(xiàn)代制藥工業(yè)技術(shù)的發(fā)展大大推動(dòng)了中藥口服液提取工藝的改進(jìn)，使中藥口服液有效成分含量、純度、澄明度等多種質(zhì)量指標(biāo)得到了根本改善，促進(jìn)了中藥口服液制劑的應(yīng)用和發(fā)展。該文通過對現(xiàn)代中藥口服液制備過程的提取、精制以及濃縮工藝進(jìn)行相關(guān)的綜述分析，以期為中藥口服液制備工藝的進(jìn)一步研究發(fā)展提供參考。

關(guān)鍵詞：中藥口服液 提取 精制

中圖分類號(hào)：R944.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1674-098X（2017）05（a）-0073-04

基于現(xiàn)代人快節(jié)奏的生活以及防病治病對中藥依賴程度的增加，并隨著現(xiàn)代制藥技術(shù)的發(fā)展，各種新型中成藥制劑不斷被開發(fā)利用。中藥口服液是在湯劑、合劑、注射劑的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，適當(dāng)加入矯味劑等輔料進(jìn)行灌注、灌封的一種液體制劑。中藥口服液具有服用、攜帶、儲(chǔ)存方便、劑量小、吸收快、質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，隨著現(xiàn)代制藥技術(shù)的進(jìn)步，中藥口服液制備的提取、精制、濃縮等工藝也取得了日新月異的改進(jìn)和發(fā)展。

1 提取工藝

中藥材的提取工藝決定了中藥口服液有效成分的含量和純度，傳統(tǒng)的提取方法包括煎煮、冷、熱浸漬、滲漉、索氏提取水蒸氣蒸餾以及加壓柱層析梯度洗脫等[1]，盡管各有其優(yōu)越性，但都存在一定的缺點(diǎn)或需要改進(jìn)的地方。近年來，超超臨界流體提取法、亞臨界水萃取技術(shù)、酶解法、超聲波提取法、液泛法、加速溶劑提取法以及雙水相萃取技術(shù)等新技術(shù)逐漸在中藥制劑提取研究中得以應(yīng)用，縮短了生產(chǎn)周期，減少了溶劑殘留，提高了提取效率，使制劑質(zhì)量得到有效的控制。

1.1 超臨界流體提取法

超臨界流體是指在合適的溫度和壓力作用下能夠形成單一的相態(tài)，它的特點(diǎn)為高密度、低粘度以及表面張力為零，利用這項(xiàng)技術(shù)很容易滲透到樣品的內(nèi)部選擇性的萃取某些有效成分，再降壓萃取將溶劑與溶質(zhì)分離由于CO2無毒，具化學(xué)惰性，價(jià)廉易得，條件易控，為常用的超臨界流體，應(yīng)用超臨界CO2萃取法可避免高溫提取破壞有效成分，且溶劑無殘留，提取物質(zhì)純度高，操作簡單、節(jié)能。鑒于CO2超臨界流體提取法的多種優(yōu)勢，近年來國內(nèi)學(xué)者在應(yīng)用此法對中藥進(jìn)行提取方面做了大量的研究，如佟磊[2]在莪術(shù)油微乳制劑的藥學(xué)研究中采用超臨界CO2流體萃取法提取莪術(shù)油，梁潔[3]對比研究了超臨界CO2流體萃取法與水蒸氣蒸餾法提取黑松松塔揮發(fā)油化學(xué)成分的差異，劉靜等[4]研究探討了超臨界CO2流體提取法應(yīng)用于提取川楝子中川楝素的效果。但此法僅適用于相對分子量較小，具有親脂性的物質(zhì)，主要用于分離揮發(fā)性物質(zhì)及含熱敏性組分的物質(zhì)。此外，超臨界流體萃取法設(shè)備屬高壓設(shè)備，投資較大，安全要求高，物料處理持續(xù)化生產(chǎn)困難。

1.2 酶解提取法

酶是以蛋白質(zhì)形式存在的生物催化劑，利用酶催化時(shí)具有專一性特點(diǎn)，選擇性的分解無效成分，保留提取物中的有效成分，促進(jìn)活體細(xì)胞內(nèi)的各種化學(xué)反應(yīng)。大幅度提高提取效率、化合物的提取純度，必須選擇合適的酶并且嚴(yán)格控制酶反應(yīng)時(shí)的溫度及pH值。用于酶解提取法的生物酶種類很多，常用的有纖維素酶、果膠酶、半纖維素酶等。根據(jù)不同的用藥部位選擇不同的生物酶，如對于根莖類藥材，優(yōu)先選擇纖維素酶；對于種子類藥材，可選纖維素酶和果膠酶，對于花類和果類藥材，可選果膠酶。由于植物細(xì)胞壁的多樣性，也可采取復(fù)合酶[5]。對于植物中的淀粉、果膠、蛋白質(zhì)等無效物質(zhì)，可選用相應(yīng)的酶分解除去，提高有效物質(zhì)的提取純度。胡愛軍等[6]采用酶法對天麻中天麻素的提取工藝條件進(jìn)行了研究，利用α-淀粉酶具有快速水解淀粉、減小糊化淀粉黏度的優(yōu)點(diǎn)，提升天麻素溶出效率，研究結(jié)果表明，酶解提取法降低了天麻素提取成本，并能使一些熱揮發(fā)性小分子藥效成分得以保留。陶志杰等[7]以纖維素酶法輔助優(yōu)化提取花椒油樹脂，確定了最優(yōu)酶用量、酶解時(shí)間及酶解溫度，與未經(jīng)酶解處理的乙醇浸提法相比，提取率增長25.8%。

酶解提取工藝通常是在傳統(tǒng)提取工藝或者現(xiàn)代提取工藝上增加酶解操作，對反應(yīng)設(shè)備的要求較低，提取條件較溫和、操作簡單[8]。但是生物酶價(jià)格較高，且條件不適容易降低活性或失活，影響提取效率和純度，因此，需要對酶解提取的工藝條件進(jìn)行優(yōu)化，這在一定程度上制約了酶解提取工藝的發(fā)展。

1.3 超聲波提取法

該法是通過超聲波的機(jī)械效應(yīng)、熱效應(yīng)以及空化效應(yīng)等加快物質(zhì)分子的運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而增加溶劑的浸透力，有效地促進(jìn)藥材的提取效率。超聲波破碎過程是一個(gè)物理過程，不會(huì)改變被提取成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。江慎華等通過三頻恒溫?cái)?shù)控超聲輔助提取技術(shù)對訶子總多酚提取工藝的優(yōu)化[9]，提取效率明顯高于水浴振蕩。

1.4 微波提取法

利用微波對中藥與適當(dāng)溶劑的混合物進(jìn)行輻照處理，從而在短時(shí)間內(nèi)提取中藥有效成分的一種新的提取方法。多年來，此項(xiàng)技術(shù)已得到廣泛應(yīng)用。如高岐[10]以乙醇為溶劑，采用微波加熱，從中藥材何首烏中提取蒽醌，表明微波提取法具有簡便、選擇性強(qiáng)、快速高效、耗能少、對有效成分無明顯影響以及對環(huán)境污染小等優(yōu)點(diǎn)。微波提取法用于開發(fā)有效成分相對穩(wěn)定、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控、具有較高生物利用度的中藥制劑，值得大力推廣。

1.5 組織破碎提取法

充分破碎植物材料，從而促進(jìn)有效成分提取。該方法自20世紀(jì)90年代提出以來，目前已在鞣質(zhì)、多元酚類、黃酮類及皂苷等化學(xué)成分的提取研究等方面取得了重大研究進(jìn)展，其快速、高效、節(jié)能、環(huán)保的特點(diǎn)為中藥提取的研究開辟了新途徑。此法操作簡單，避免了高溫加熱對有效成分的破壞，縮短了提取時(shí)間，但將其應(yīng)用于中藥復(fù)方的提取還局限于試驗(yàn)研究[11]，要應(yīng)用于工業(yè)上生產(chǎn)，還需進(jìn)一步研究推廣。

1.6 半仿生提取法

張兆旺等將中醫(yī)治病特點(diǎn)與口服給藥特點(diǎn)相結(jié)合，從藥劑學(xué)的角度，提出了“半仿生提取法”[12]。依據(jù)模擬口服藥物經(jīng)胃腸逆轉(zhuǎn)的原理，先選擇一定pH值的酸水提取處理，然后用堿水進(jìn)一步提取獲得有效成分含量高的活性混合物。該法常受到藥材粒度，溶劑pH值，配伍比例及煎煮時(shí)間、次數(shù)等多種因素的影響，以及煎煮造成酶失活不能發(fā)揮酶的功效。湯琳[13]在黃連的提取工藝中，在傳統(tǒng)半仿生提取法的條件下，選擇在體溫條件下，加入腸蛋白酶以及胃蛋白酶攪拌，進(jìn)行提取，避免加熱對酶造成的影響，進(jìn)一步模擬藥物在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，改進(jìn)半仿生提取技術(shù)。

1.7 微乳相提取法

微乳其乳滴為納米范圍，比表面積巨大，為一種高效的提取介質(zhì)，由油、水兩相及表面活性劑在適當(dāng)?shù)谋壤滦纬傻牡宛ざ龋该骰蛘甙胪该鞯母飨蛲郧覠崃W(xué)穩(wěn)定的油性混合體系。

有研究利用微乳液同時(shí)具有溶解水溶性和脂溶性成分的能力來同時(shí)提取番石榴葉中的槲皮素及其苷，與傳統(tǒng)溶劑提取方法相比，微乳提取法提取有效成分更有效并且含量高。

1.8 液泛提取法

通過加熱溶劑生成的大量蒸汽，從而增加液相湍動(dòng)，加速植物組織破壞，加速溶質(zhì)的擴(kuò)散[15]，提高提取效率。由于新鮮冷凝液的不斷加入，能夠始終維持高濃度梯度，使溶質(zhì)和溶劑間的傳質(zhì)推動(dòng)力大幅提高，進(jìn)而促進(jìn)提取率明顯提高。

陶滿慶[16]以0.1%HCl-95%乙醇為浸提液，采用液泛提取法提取山楂紅色素，其色素的色價(jià)和收率高，溶劑用量相對較少且提取出的有效成分比較穩(wěn)定。由于液泛法需要的溫度較高，能破壞熱敏成分，所以，不適宜熱敏感成分的提取。

1.9 亞臨界水萃取技術(shù)

亞臨界水萃取是采用水作為萃取溶劑，將水通過適當(dāng)壓力下加熱到100 ℃～374 ℃，使水仍然處于液體狀態(tài)，在合適的壓力下，溫度的提高有利于降低液態(tài)水表面張力以及水的黏度，增加水中有機(jī)物的溶解度，提高萃取效率。

英國Basile等曾用超加熱水提取迷迭香葉子中的揮發(fā)油，后這種方法在萃取天然產(chǎn)物中得到廣泛的應(yīng)用[17]。如今在天然產(chǎn)物生產(chǎn)領(lǐng)域中，亞臨界水萃取技術(shù)多應(yīng)用于提取揮發(fā)油及其活性成分[18]。

1.10 罐組式動(dòng)態(tài)逆流提取

利用串聯(lián)的多個(gè)動(dòng)態(tài)提取罐機(jī)組，將提取溶劑按各罐內(nèi)藥料溶質(zhì)的濃度的逆向輸入各罐，與藥料作用一定時(shí)間并多次重復(fù)，使得罐內(nèi)的溶質(zhì)和溶劑在單位時(shí)間產(chǎn)生高濃度差，促進(jìn)及加速提取[19]。使用這種方法不但提取效率高、成本低、溶劑浪費(fèi)少，且應(yīng)用范圍較廣，操作簡便易行。

1.11 免加熱處理

對浸泡藥材的溶媒進(jìn)行變壓處理，進(jìn)而改變了細(xì)胞兩側(cè)的滲透壓差，使得是細(xì)胞內(nèi)高濃度的液體可不斷地向周圍濃度方向擴(kuò)散，有效成分便被高效置換到細(xì)胞外，此法無加熱，可用于提取熱敏成分。

1.12 加速溶劑提取法（ASE）

壓力改變沸點(diǎn)也會(huì)隨之改變，當(dāng)壓力升高時(shí)溶劑沸點(diǎn)亦升高，在一定溫度和壓力下使溶劑保持液體狀態(tài)，液體的溶解能力遠(yuǎn)大于氣體的溶解能力，加速有效成分的解析提取。使用這種方法有機(jī)溶劑用量小、快速、萃取效率高，選擇性好等優(yōu)點(diǎn)。通過實(shí)驗(yàn)比較ASE、水蒸氣蒸餾法、超聲波提取法及索氏提取法對木香的提取，以揮發(fā)油為指標(biāo)比較提取效果，最終得出ASE對木香揮發(fā)油的提取效果最好[20]。

1.13 雙水相萃取技術(shù)

雙水相技術(shù)最早出現(xiàn)于1955年，利用被提取物質(zhì)在不同的兩相系統(tǒng)間分配系數(shù)的差異進(jìn)行分離，兩相界面張力小，利于有效成分的溶解和萃取并保留產(chǎn)物活性。相間傳遞數(shù)度快、操作簡單、時(shí)耗少、條件溫和易于工程放大和連續(xù)操作[21]。梁振益采用雙水相體系萃取油楠種子總皂苷，與傳統(tǒng)萃取相比所用溶劑無毒害并且可循環(huán)使用[22]。

2 提取液的精制

提取后的溶液中除有效成分外尚含有一些雜質(zhì)需要進(jìn)行精制，得到較純的物質(zhì)方可進(jìn)行口服液的配制。采用適宜方法對提取液進(jìn)行純化處理，可提高有效成分的濃度，減少服用量，改善口服液的穩(wěn)定性。常用的精制方法有醇沉淀法、酸堿法、鹽析法、離子交換法、結(jié)晶法、絮凝沉淀法、吸附澄清法、超濾法以及高速離心法等，需根據(jù)提取液中各成分的性質(zhì)選用。

2.1 醇沉淀法

醇沉法也稱水提醇沉法，用水提取藥材中的有效成分，再用相應(yīng)濃度的醇除去其中的雜質(zhì)。一般使醇濃度至50%～60%時(shí)，用于除去淀粉等，75%以上的醇可去除鞣質(zhì)和水溶性色素等大部分無效成分及雜質(zhì)，應(yīng)用醇沉?xí)r應(yīng)注意乙醇濃度的選擇、乙醇用量的選擇等。楊建春等[23]對益母草口服液醇沉工藝進(jìn)行改進(jìn)，使得益母草口服液澄清度好，質(zhì)優(yōu)。但醇沉法精制還存在需要探討的方面，例如：經(jīng)醇沉法去除的成分是否都是無效的，經(jīng)醇沉法制備的口服液在保質(zhì)期內(nèi)容易出現(xiàn)掛壁和沉淀現(xiàn)象，經(jīng)醇沉法制成的藥物療效不如未經(jīng)醇沉的制劑等問題。

2.2 吸附澄清法

將一定量的吸附澄清劑加入中藥浸提液中，其可降解某些高分子雜質(zhì)，降低提取液黏度，通過吸附，包合固體微粒等性質(zhì)使得藥液中的懸浮粒子加速沉降，過濾掉沉淀后可得到澄清藥液。

吸附澄清法精制既可以得到澄清透明性狀穩(wěn)定的口服液，又能充分保留藥物的有效成分，提高藥物的療效。王天元等[24]研究證明吸附澄清法具有使用方便、無毒、無副作用等優(yōu)點(diǎn)。101果汁澄清劑為水溶性膠狀物質(zhì)，其主要有效成分是變性淀粉，為一種常用的澄清劑，甲殼素類絮凝澄清劑和ZTC1+1澄清劑也為常用澄清劑。陳中偉等[25]分別采用水提醇沉、梯度醇提和101果汁澄清劑提取馬尾藻多糖，結(jié)果表明101果汁澄清劑法提取方法最佳，其提取物穩(wěn)定，并且其方法的可行性高。ZTC1+1天然澄清劑不會(huì)影響有效成分，廣泛用于口服液的制備。劉衛(wèi)紅等[26]研究赤芍藥材的精制工藝，采用了ZTC1+1天然澄清劑，證明該方法具有方便、經(jīng)濟(jì)、除雜效果好、安全等優(yōu)點(diǎn)。甲殼素絮凝沉淀法較其他方法所得口服液澄明度好、穩(wěn)定性好、有效成分含量也相對較高[27]。吸附澄清法與醇沉法相比具有提取工藝簡化、生產(chǎn)周期短，生產(chǎn)成本降低等優(yōu)點(diǎn)。

2.3 大孔樹脂法

大孔樹脂法系指將中藥提取液通過大孔樹脂，吸附其中的有效成分，再經(jīng)洗脫回收，除掉雜質(zhì)的一種精制方法。具有高度富集藥效成分、減少雜質(zhì)、降低產(chǎn)品吸潮性、有效去除重金屬、安全性好、再生產(chǎn)簡單等優(yōu)點(diǎn)，與其他分離工藝相比，從中藥中提取有效成分具明顯優(yōu)勢。王雅君等[28]用大孔樹脂吸附提取分離菟絲子總黃酮，其洗脫率在95%以上，提高了提取物濃度。

2.4 高速離心法

用高速旋轉(zhuǎn)離心產(chǎn)生的加速度大于藥液的重力加速度，從而去除提取液中雜質(zhì)。離心法在口服液中的應(yīng)用具有可連續(xù)生產(chǎn)、工藝流程短、成本低、有效成分損失小、除雜完全、產(chǎn)品穩(wěn)定等特點(diǎn)。傳統(tǒng)的醇沉法能把蛋白質(zhì)、新生鹽等雜質(zhì)除去，同時(shí)也去除了大部分多糖，但多糖類具有廣泛的生物活性，高速離心法在保留多糖等成分以及澄明度上比醇沉法更優(yōu)。趙軍等[29]通過高速離心法、吸附澄清法、自然沉降法對芍丹乙肝顆粒的材料原液進(jìn)行精制處理，結(jié)果表明高速離心法可使有效成分保留率提高，提取液更穩(wěn)定。

2.5 超濾、納濾

在提高中藥口服液穩(wěn)定性過程中主要采用的是超濾技術(shù)和納濾技術(shù)。中藥口服液精制時(shí)可根據(jù)不同藥物的不同性質(zhì)和有效成分，選擇不同孔徑的濾膜進(jìn)行超濾。超濾膜的材質(zhì)要適當(dāng)選擇，保證所濾液的穩(wěn)定性，同時(shí)要防止濾液對膜的腐蝕使膜脫落對濾液造成污染，以及要根據(jù)預(yù)濾物質(zhì)的相對分子質(zhì)量選擇合適的孔徑，同時(shí)通過粗濾處理、離心處理、加強(qiáng)攪拌、增加液溫、降低濾液的粘滯度，然后再進(jìn)行超濾，能夠有效地克服膜堵塞與濃差極化。超濾具有富集產(chǎn)物或?yàn)V除雜質(zhì)效率高、無需加熱濃縮、能耗小、有效成分不被破壞、過濾速度快及有效膜面積大等特點(diǎn)。賈秋英等[30]用超濾法去除D—核糖發(fā)酵液中的雜質(zhì)蛋白效果顯著。納濾法外加壓力為主要驅(qū)動(dòng)力，藥液不需要長時(shí)間加熱，因此，易揮發(fā)、加熱易分解的有效成分不易破壞，具生物活性物質(zhì)保留率高、節(jié)能、提高有效成分和增加穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)[31]。

3 提取液的濃縮

常見的濃縮方法有常壓濃縮、減壓蒸發(fā)、薄膜法、冷凍濃縮、噴霧濃縮。郭君等[32]在優(yōu)化豬胰臟中胰島素的提取工藝中運(yùn)用減壓濃縮法；鄭肖熠[33]等運(yùn)用真空薄膜濃縮法以及減壓濃縮兩種方式，對珍菊降壓片中的有效成分的提取濃縮進(jìn)行對比研究。蔣東旭等[34]采用薄膜蒸發(fā)的方式探究婦炎康片濃縮工藝過程。真空薄膜濃縮因其濃縮液呈細(xì)流狀流入加熱器和加熱源中，且有較低的液體厚度，較大的接觸面積，可瞬間將液體氣化，最大程度避免有效成分受到破壞。真空薄膜濃縮與常規(guī)濃縮方式比較，能夠有效地減少有效成分的降解，具有操作簡單，安全可靠，成本低，濃縮效率好，受熱時(shí)間短等優(yōu)勢。目前陶瓷膜技術(shù)[35]已經(jīng)成為分離、精制及濃縮的常用技術(shù)，不僅減少生產(chǎn)時(shí)間，而且有效成分的損失少。

4 中藥口服液的展望

隨著我國中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展戰(zhàn)略的不斷推進(jìn)，以及國家中藥創(chuàng)新體系的逐步建立，中藥制劑生產(chǎn)技術(shù)發(fā)生了質(zhì)的飛躍，實(shí)現(xiàn)了現(xiàn)代化工業(yè)的轉(zhuǎn)變，進(jìn)入了歷史上前所未有的發(fā)展時(shí)期。中藥口服液是中成藥生產(chǎn)中的新興熱門劑型，其具有傳統(tǒng)制劑不可比擬的優(yōu)點(diǎn)，尤其在兒科用藥中具有優(yōu)越于其他劑型的兒童順應(yīng)性，因此，市場開發(fā)應(yīng)用前景良好。但是，目前中藥口服液生產(chǎn)中仍存在如何優(yōu)化提取有效成分、藥液的濃縮過濾、制劑的包裝存儲(chǔ)等諸多問題，需要不斷探索科學(xué)合理的技術(shù)和方法。隨著新技術(shù)與新設(shè)備的開發(fā)和引進(jìn)，中藥口服液帶著其獨(dú)特的中華傳統(tǒng)醫(yī)藥特色而將日益完善和發(fā)展。

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