CBX8在腫瘤學(xué)中的研究進展

楊沖　李耀平

[摘要] 在哺乳動物中，CBX蛋白是PRC1的核心組成成分，在多梳蛋白調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的過程中發(fā)揮著重要的作用，本文旨在綜述CBX的同源蛋白CBX8的基礎(chǔ)研究及在多種腫瘤研究過程中所獲得的成果，探究其在未來研究的方向及可能的臨床應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 多梳蛋白復(fù)合體；CBX8蛋白；結(jié)直腸癌；食管癌

[中圖分類號] R979.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）16-0166-03

[Abstract] In mammals， CBX protein is the core component of PRC1 and plays an important role in the transcriptional regulation of poly-comb proteins. This paper aims to review the basic research of CBX8 homologous protein CBX8 and its role in multiple tumor， and to explore its future research direction and clinical application.

[Key words] Multiple-comb protein complex； CBX8 protein； Colorectal cancer； Esophageal cancer

1978年，E.B.Lewis通過對果蠅胚胎發(fā)育調(diào)節(jié)機制的研究，首次發(fā)現(xiàn)了多梳蛋白家族（PCG），并證實它們通過抑制Hox基因控制果蠅體節(jié)的分化[1]。近年來的研究表明，在哺乳動物體內(nèi)，PCG本質(zhì)上是一類在染色質(zhì)水平上通過表觀遺傳修飾調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄因子，主要功能是使靶基因轉(zhuǎn)錄受到抑制進而沉默[2-3]。與胚胎干細胞的分化、X染色體的失活、細胞的衰老和增殖及腫瘤的形成等有關(guān)[4-5]。本文就關(guān)于PCG基礎(chǔ)研究獲得成果與臨床研究得到的結(jié)論進行綜合論述，闡述CBX8在腫瘤學(xué)研究的前景，并為下一階段對CBX8在結(jié)直腸癌中的研究做好理論基礎(chǔ)。

1 polycomb蛋白復(fù)合體

1.1 PRC的組成和功能

PCG通常以多梳蛋白復(fù)合體（PRC）的形式存在，目前研究最多的是PRC1和PRC2。PRC1的主要功能是維持維持染色體的沉默狀態(tài)[6]，PRC2的主要作用是使位于組蛋白H3第27位賴氨酸（H3K27）甲基化[7]，起到對靶基因長期抑制的作用。

1.2 PRC1的構(gòu)成及其主要作用

在對果蠅的研究中發(fā)現(xiàn)，在果蠅的染色體中有與PCG結(jié)合并導(dǎo)致靶基因轉(zhuǎn)錄沉默的區(qū)域稱之為PRE（polycomb respone element），PRC2被招募后，可催化亞基EZH2將H3K27三甲基化，使其成為?？奎c，招募PRC1，進而通過抑制RNA聚合酶結(jié)合、染色質(zhì)聚集等機制啟動基因沉默[8-9]。PRC1是由Pc蛋白，Psc蛋白，Ph蛋白和Sce蛋白構(gòu)成。Pc蛋白參與了PRC1的招募。在人的基因組中至少含有8種Pc蛋白，每一個都包含一個N末端的染色質(zhì)，它們都參與了異染色質(zhì)、基因表達等的調(diào)控，均具有C-末端的多梳阻抑盒，其作用是參與轉(zhuǎn)錄抑制并綁定到其他的PRC1復(fù)合組件。所有的同源CBX都有DNA結(jié)合序列，AT-鉤或是AT-鉤樣序列，其不太保守的序列可能在具體指導(dǎo)每個CBX家族成員的染色質(zhì)中的不同區(qū)域發(fā)揮作用[10]。

1.3 CBX蛋白的分子功能

對多種類型的細胞中CBX蛋白的功能進行了研究，而INK4A/ARF/INK4B位點是最早被確定的含有CBX蛋白的PCR1的靶基因。該位點基因編碼的三個腫瘤抑制基因在細胞周期的抑制、衰老及誘導(dǎo)細胞凋亡發(fā)揮了中心的作用[2]。CBX基因的敲除與細胞減少增殖有關(guān)，相反，一些原代基因的過度表達導(dǎo)致細胞壽命的延長[11]。CBX8也被稱之為HPC3（human's polycomb 3），最初被表征為轉(zhuǎn)錄阻遏。周等[12]發(fā)現(xiàn)DNA的氧化損傷引起CBX8表達的上調(diào)和沉默導(dǎo)致更嚴重的DNA損傷，表明CBX8在DNA修復(fù)過程中起重要作用。MA等表明在小鼠的胚胎干細胞中CBX8的過度表達可促進分化，減少增殖和二次克隆[13]。CBX8也被報道，可以通過直接結(jié)合INK4A-ARF位點，調(diào)節(jié)成纖維細胞的有絲分裂，異常的CBX8表達可以導(dǎo)致細胞的無限增殖[14]。

2 CBX8在多種腫瘤中的研究

2.1 CBX8在食管癌中的研究

有學(xué)者基于抵抗放化療的食管癌CBX8高表達的特征，研究發(fā)現(xiàn)CBX8在食管鱗狀細胞癌中的表達明顯高于癌旁組織中，其增長程度與患者的TNM分期成正比，且放化療后CBX8的整體表達水平是調(diào)高的[15]。推測放化療導(dǎo)致腫瘤細胞DNA的損傷，CBX8被招募到損傷位點，作為轉(zhuǎn)錄抑制蛋白，抑制轉(zhuǎn)錄過程，降低RNA聚合酶的活性，避免損壞的mRNA的形成，招募EZH2和EED，參與DNA損傷的修復(fù)。在CBX8的敲除后可導(dǎo)致大量的γ-H2AX的顯著增加，提示CBX8的消耗導(dǎo)致大量DNA損傷。這種損傷進一步降低腫瘤細胞對RI和過氧化氫的敏感性。此外，食管癌中，CBX8有致靶向細胞的基因組畸變的功能證據(jù)[16]。所以說，CBX8可能是致癌基因，促進腫瘤細胞的增值，提高腫瘤對化療的抵抗[17]。

2.2 CBX8在乳腺癌中的研究

在體內(nèi)，多種應(yīng)激信號，包括端粒功能障礙、癌基因激活、缺氧和DNA損傷也誘導(dǎo)細胞的衰老，稱為應(yīng)激誘導(dǎo)的過早衰老（SIPS），可以抑制腫瘤細胞的增生，防止體內(nèi)衰老的細胞和癌變的細胞的增值。CBX8通過與SIRT1（stress-induced premature senescence）的合作調(diào)節(jié)人乳腺癌細胞中的早熟。CBX8與SIRT1合作促進P53的乙?；鸵种破浒谢騊21WAF1的表達，從而誘導(dǎo)乳腺癌細胞的早衰[18]。此外，基因組分析顯示CBX8積極調(diào)節(jié)Notch信號通過維持H3K4me3水平Notch網(wǎng)絡(luò)基因啟動子。CBX8蛋白可能在促進乳腺腫瘤發(fā)生中的起到關(guān)鍵作用[19]。

2.3 CBX8在結(jié)直腸癌中的研究

在結(jié)直腸癌中，CBX8可能主要通過抑制P53及其下游的P21，在細胞周期的進程和細胞增殖中起著重要的作用。同時CBX8可以直接抑制啟動子ITGB4，調(diào)節(jié)Rho4的活性，發(fā)生轉(zhuǎn)移。唐建軍等[20]的研究表明，結(jié)直腸癌患者中CBX8的高表達與發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移率低及預(yù)后良好有關(guān)。敲除CBX8基因，可增加CBX8的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移。在體外，胰島素樣生長因子-1（IGF1）可以通過促進CBX8的表達促進結(jié)腸細胞株HCT116的細胞增殖[21]。

2.4 CBX8在白血?。∕LL）中的研究

近來的一些研究表明，CBX8可以作為混合系白血病MLL-AF9融合或是MLLENL中轉(zhuǎn)錄激活及白血病轉(zhuǎn)型的重要輔酶，這是違反其在轉(zhuǎn)錄過程中起轉(zhuǎn)錄抑制作用的[22]。ENL與CBX8間的相互作用消除了PRC1復(fù)合物的轉(zhuǎn)錄抑制活性，是造血細胞高效轉(zhuǎn)化所必須的。同時CBX8與H3K79的甲基轉(zhuǎn)移酶競爭與AF9的結(jié)合，導(dǎo)致ENaCa靶基因的上調(diào)。CBX8與MLL-AF9和TIP60的交互作用對于MLL-AF9誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活和白血病是必須得[23]。

3 小結(jié)

PRC1有數(shù)以千計的靶基因，通過與其作用達到調(diào)控細胞分化、細胞的衰老、腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移等作用。CBX作為其核心成分，與各個組份間的相互作用和協(xié)調(diào)，在多個環(huán)節(jié)中發(fā)揮作用。除上述幾個主要的腫瘤外，有研究表明CBX8還與胃癌及淋巴細胞瘤等相關(guān)[24-25]。CBX8作為CBX同源蛋白中起到關(guān)鍵性作用的一部分，在多種腫瘤組織的蛋白水平高表達，但與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移間的具體機制尚不是特別明了。隨著人們對CBX8的深入研究，CBX8可能作為較特異的標志物對腫瘤的分子診斷、轉(zhuǎn)移、預(yù)后等判斷有一定的臨床意義。

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（收稿日期：2017-01-04）