中藥質(zhì)量標(biāo)志物與“網(wǎng)通虹勢(shì)”代謝規(guī)律

楊巖濤+李森+劉金玲+周晉+周逸群+陳乃宏+賀福元

[摘要] 中藥復(fù)方療效是建立在單味中藥基礎(chǔ)上按中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論依法遣藥組方治病的結(jié)果，其作用體現(xiàn)多成分、多靶點(diǎn)、綜合效應(yīng)的特點(diǎn)，其物質(zhì)基礎(chǔ)研究不易，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難以建立，質(zhì)量標(biāo)志物難確定，無法嚴(yán)格監(jiān)控中藥加工全過程中的質(zhì)量，且中藥標(biāo)志物的確定對(duì)中藥藥效物質(zhì)研究、中藥材鑒別及中藥制藥工程等影響深遠(yuǎn)；中藥與生物體的“網(wǎng)通虹勢(shì)”代謝規(guī)律將中藥多成分的零散作用規(guī)律視為同母核群體的整體作用，可溝通微觀單成分個(gè)體與宏觀成分群整體，揭示中藥在生物體內(nèi)代謝物質(zhì)、信息交流基本規(guī)律，進(jìn)而揭示中藥復(fù)方對(duì)人體的作用規(guī)律。通過系統(tǒng)分析中藥質(zhì)量標(biāo)志物對(duì)中藥開發(fā)的指導(dǎo)作用及其與“網(wǎng)通虹勢(shì)”代謝規(guī)律的關(guān)系，嘗試為中藥質(zhì)量標(biāo)志物的確定提供思路。

[關(guān)鍵詞] 中藥質(zhì)量標(biāo)志物；網(wǎng)通虹勢(shì)；藥效物質(zhì)；質(zhì)量

[Abstract] The effect of Chinese medicine （CM） compound prescription is the combined action results of single herbs based on the basic theory of Chinese medicine， and its function embodies the characteristics of multi components， multi targets and comprehensive effects. It is difficult to study the therapeutic material， establish quality standards or determine Q-marker， so we can′t strictly monitor the quality of the whole process of CM. The identification of Q-marker has a profound influence on the whole process of the pharmaceutical engineering of CM. The scattered effect of CM multi-components is regarded as the integral action of the parent nucleus group by the metabolic rule of co-network compatibility and rainbow potential （CCRP）. The rule can be used to communicate the individual components and macro components， to reveal the metabolism of CM in organism body and basic law of information exchange， thus revealing the action law of CM on human body. Through the systematic analysis of the Q-marker′s guidance to the development of CM and its relationship with the metabolic rule of CCRP， we try to provide some ideas for the identification of Q-marker.

[Key words] Q-marker； co-network compatibility and rainbow potential； therapeutic material； quality

中藥復(fù)方不僅是中醫(yī)治病的物質(zhì)基礎(chǔ)，更是中醫(yī)藥基本理論的物質(zhì)載體，中藥復(fù)方的作用機(jī)制亦是實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵問題之一，中藥復(fù)方療效是建立在單味中藥基礎(chǔ)上按中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論依法遣藥組方治病的結(jié)果，亦是單味中藥有效成分群相互配伍，多靶點(diǎn)、多層次綜合作用的結(jié)果，因此要闡明中藥復(fù)方作用機(jī)制，首先就要回答中藥多成分進(jìn)入體內(nèi)的代謝規(guī)律問題，闡明復(fù)方成分在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄諸環(huán)節(jié)的藥效動(dòng)力學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律；也就是要回答中藥多成分在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物與原成分綜合構(gòu)成了中藥復(fù)方的物質(zhì)基礎(chǔ)，因此，只有全面考慮復(fù)方成分及其體內(nèi)代謝產(chǎn)物才能尋找到全面準(zhǔn)確代表中藥質(zhì)量的代表性物質(zhì)。中藥成分不是在化學(xué)實(shí)驗(yàn)室雕鑿而是大自然鬼斧神工的產(chǎn)物，是由植物體的酶系統(tǒng)尤其是CYP450系主導(dǎo)而生[1]，其成分體現(xiàn)原植物遺傳信息，體現(xiàn)遺傳多樣性，而人體同植物一樣具有一套生物界遺傳信息與氨基酸編碼系統(tǒng)，故中藥復(fù)方成分群進(jìn)入人體，被人體的代謝酶系特別是CYP450酶系代謝，并與原植物代謝酶相似的人體內(nèi)受體靶點(diǎn)產(chǎn)生誘導(dǎo)、抑制和不可逆等反應(yīng)，按“質(zhì)量作用定律”人體必然向與中藥藥性相同的方向移動(dòng)，達(dá)到中醫(yī)“熱者寒治、寒者熱治、虛者補(bǔ)之、實(shí)者瀉之”的反治互補(bǔ)作用。前期本課題組已結(jié)合一系列中藥代謝現(xiàn)象所提示的中藥成分代謝規(guī)律與化學(xué)藥品有很大不同，再結(jié)合中藥原植物成分的代謝合成、成分種類、同母群生等特征，提出了中藥成分群體內(nèi)代謝過程可能存在“網(wǎng)通虹勢(shì)”規(guī)律。

1 中藥質(zhì)量標(biāo)志物的提出與應(yīng)用

中藥多復(fù)方用藥，且單味藥材中亦含有多種成分，因此，中藥材及中藥產(chǎn)品（飲片、提取物、湯劑及其他中成藥制劑）的物質(zhì)基礎(chǔ)難以簡單闡明，質(zhì)量控制過程中指標(biāo)成分難以確定，難以明確哪些成分可以較好的對(duì)中藥進(jìn)行表征，針對(duì)于此，劉昌孝院士等[2]提出了“中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）”的新概念。該概念的提出及研究著眼于中藥生產(chǎn)全過程的物質(zhì)基礎(chǔ)的特有、差異、動(dòng)態(tài)變化和質(zhì)量的傳遞性、溯源性，以建立中藥全程質(zhì)量控制及質(zhì)量溯源體系，進(jìn)而推動(dòng)中藥標(biāo)準(zhǔn)化研究工作。該概念的提出對(duì)促進(jìn)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和監(jiān)控具有重要指導(dǎo)意義。

1.1 Q-marker與中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究 目前中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)雖尚未完整闡明，但已取得較大成果，出現(xiàn)了如霰彈理論、藥物能量理論、疾病濃縮效應(yīng)、功能組分、廣義成分論、體內(nèi)直接物質(zhì)基礎(chǔ)及超分子化學(xué)的作用 [3-6]等一系列理論和假說，從多角度、多層次闡述了中藥復(fù)方的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，促進(jìn)了中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究的發(fā)展。本課題組在前期研究中亦發(fā)現(xiàn)中藥成分代謝規(guī)律與化學(xué)藥品有很大不同，中藥成分群體內(nèi)代謝過程可能存在“網(wǎng)通虹勢(shì)”規(guī)律[7]，這與中藥Q-marker的概念有極大契合，原成分、代謝成分、成分之間的結(jié)合體均有可能是關(guān)系到中藥質(zhì)量標(biāo)志的重要組成，單純的成分-藥效研究難免走入“唯成分論”的誤區(qū)，而唯成分論必將脫離中醫(yī)辨證論治、治則、治法、配伍規(guī)律等中醫(yī)藥核心內(nèi)容，首先，單味中藥即可視為一個(gè)小復(fù)方，若干味中藥組成的復(fù)方可視為一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)、成分眾多，不同種類的成分可能對(duì)應(yīng)不同的藥理效應(yīng)，且成分之間存在復(fù)雜的交互作用。因此，選擇何種成分或藥理效應(yīng)為指標(biāo)才能代表整方就顯得尤為關(guān)鍵[8]。其次，復(fù)方中藥間的相互作用如七情、方藥中的君臣佐使關(guān)系、組方配伍的多因素性可影響中藥所包含成分在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程，進(jìn)而影響到中藥藥效物質(zhì)的確定，而Q-marker的定義也明確指出：必須在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，體現(xiàn)組方配伍原則（如以君藥為主，臣、佐、使藥兼顧的原則）。再次，存在多峰現(xiàn)象（即血藥濃度-時(shí)間曲線圖上出現(xiàn)2個(gè)或多個(gè)血藥濃度峰），單體藥物多峰現(xiàn)象的出現(xiàn)可能是因?yàn)槟c肝循環(huán)，多部位吸收，或其他再循環(huán)過程如胃腸循環(huán)、腸腸循環(huán)等[9]。

中藥復(fù)方化學(xué)成分的復(fù)雜性和多樣性、中藥配伍的變異性和機(jī)體狀態(tài)的不可預(yù)測(cè)性，給中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)研究帶來許多問題，而中醫(yī)藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵問題之一就是中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究，也是中藥作用本質(zhì)的核心基礎(chǔ)，單成分藥物的“成分-藥效”的研究模式實(shí)難適合于中藥多成分藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)研究，難以準(zhǔn)確闡明中藥復(fù)方的整體效應(yīng)。張鐵軍等[10]通過對(duì)延胡索化學(xué)物質(zhì)組辨識(shí)明確了其化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，進(jìn)一步通過藥效、藥性及藥動(dòng)學(xué)研究及其物質(zhì)基礎(chǔ)的相關(guān)性分析，明確了其主要藥效物質(zhì)并綜合研究結(jié)果，確定延胡索乙素、延胡索甲素、黃連堿、巴馬汀、去氫延胡索甲素、D-四氫藥根堿及原阿片堿7個(gè)生物堿為其質(zhì)量標(biāo)志物。因此，對(duì)于中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)研究必須在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下，從中藥的基本屬性、理論的基本概念、術(shù)語出發(fā)，著眼于中藥復(fù)方的整體效應(yīng)，并與中醫(yī)辨證論治、治則、治法、“七情和合”等配伍規(guī)律、藥性理論等中醫(yī)藥理論的核心內(nèi)容相關(guān)聯(lián)，結(jié)合傳統(tǒng)的中藥配伍規(guī)律，全方位綜合考量，建立中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制及質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）的研究策略和研究模式[11]，應(yīng)明確中藥質(zhì)量絕非簡單的可由某單一成分來表征，而應(yīng)該是包含有中藥原成分、代謝產(chǎn)物，甚至包含有成方制劑中成分-成分、成分-輔料之間的結(jié)合和交互影響，而這一交互影響可能來自于分子化學(xué)的作用，也可能來自于超分子化學(xué)的作用。

1.2 Q-marker與中藥材鑒別 Q-marker的定義中指出：Q-marker具有生物學(xué)效應(yīng)的特異性和來源的溯源性，中藥質(zhì)量的源頭是中藥材，道地藥材是中醫(yī)藥偉大寶庫的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，然而自古以來中藥的多源性即一直存在，多源中藥的基源多是同科同屬近緣植物，但也有同科不同屬或不同科的，其近緣性基源的關(guān)系決定了它們的主要化學(xué)成分的近似性，進(jìn)而為它們作為同一中藥應(yīng)用奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。但多源中藥各品種所含有的化學(xué)成分構(gòu)成基本不可能完全相同，但在臨床實(shí)踐中長期作為同一藥物應(yīng)用，并無差異，因此，對(duì)于Q-marker的確定，決不能簡單的歸結(jié)為某一或某些化學(xué)成分，而應(yīng)將之置于一個(gè)整體進(jìn)行全面的考慮。

目前，中藥鑒別極大程度的借鑒了現(xiàn)代技術(shù)和儀器的發(fā)展，如陳士林[12]構(gòu)建的以ITS2（internaltranscribed spacer，ITS2）為主體序列，pabA-trnH為輔助序列的植物類中藥鑒定體系和以COⅠ（cytochrome C oxidase subunit Ⅰ）為主，ITS2 為輔的動(dòng)物類中藥鑒定體系已被2015年版《中國藥典》收載，但古人留下的中藥材鑒別時(shí)的感官經(jīng)驗(yàn)仍然是進(jìn)行中藥材質(zhì)量確定時(shí)的重要方法和手段，傳統(tǒng)的中藥經(jīng)驗(yàn)鑒別主要根據(jù)藥材的外觀性狀（形、色、氣、味） 直接利用感官，即看、摸、聞、嘗等方法，必要時(shí)加用水試與火試法來達(dá)到鑒別的目的。20世紀(jì)90年代生藥學(xué)家謝宗萬先生[13]提出“辨狀論質(zhì)”理論，即根據(jù)中藥外觀性狀所表現(xiàn)出來的特征，判斷中藥的真?zhèn)蝺?yōu)劣，是中藥經(jīng)驗(yàn)鑒別的精髓，其實(shí)質(zhì)是中藥的外觀性狀與內(nèi)在質(zhì)量具有相關(guān)性。中藥外觀性狀不僅是藥材的外形特點(diǎn)，也是藥材內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)及其所含化學(xué)成分的外在表現(xiàn)[14]。種質(zhì)資源的遺傳多樣性即種內(nèi)所有生物個(gè)體全部基因和染色體變異的總和，而其遺傳多樣性是影響中藥材質(zhì)量的根本內(nèi)在機(jī)制，生物個(gè)體的基因突變產(chǎn)生各種代謝酶基因，而多數(shù)由代謝酶產(chǎn)生的次生代謝產(chǎn)物是該中藥材的有效成分。種質(zhì)資源決定了中藥材的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生長發(fā)育、生理代謝和多層次的變異將直接影響中藥材質(zhì)量。因此，在確定Q-marker時(shí)，也應(yīng)該將中藥材的外觀特征納入考量范圍。中藥鑒定方法盡管歷經(jīng)千年，并解決了不少第一線質(zhì)量把關(guān)的問題，但反映社會(huì)發(fā)展和環(huán)境改變的鑒定指標(biāo)尚未建立起來。中藥鑒定面臨眾多新出現(xiàn)的課題，如栽培和野生藥材的鑒定、近緣品種與栽培雜交種的鑒定、中藥飲片的鑒定等[15]，而這些問題也將隨著Q-marker理論的完善和發(fā)展得以解決。

1.3 Q-marker與中藥制藥工程 劉昌孝院士指出：中藥Q-marker 概念的提出是針對(duì)中藥有效成分的次生代謝物來源的生物學(xué)屬性、制造過程有效物質(zhì)傳遞和從藥材-中間產(chǎn)品-成藥的全程質(zhì)量控制及質(zhì)量溯源及中醫(yī)藥理論（如藥性的物質(zhì)基礎(chǔ)）、中藥配伍理論（如君-臣-佐-使）等中醫(yī)藥理論體系特點(diǎn)，整合多學(xué)科知識(shí)，提出核心質(zhì)量概念，以此統(tǒng)領(lǐng)中藥質(zhì)量研究，進(jìn)一步密切中藥有效性-物質(zhì)基礎(chǔ)-質(zhì)量控制標(biāo)志性成分的關(guān)聯(lián)度，以有利于建立中藥全程質(zhì)量控制及質(zhì)量溯源體系。因此，中藥Q-marker除與中藥資源、中藥飲片的炮制加工有關(guān)以外，與中藥復(fù)方配伍、制劑處方設(shè)計(jì)及制劑加工等中藥制藥全過程也密切相關(guān)，在進(jìn)行中藥Q-marker研究時(shí)，決不能忽視在采收、儲(chǔ)存、運(yùn)輸、炮制加工、提取、制劑等全過程中化學(xué)成分的遷移與變化。GMP制度的建立即為扭轉(zhuǎn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理從事后把向事前控制轉(zhuǎn)變，從管結(jié)果向管過程轉(zhuǎn)變，對(duì)于中藥制藥領(lǐng)域，更加不能忽視在中藥制藥生產(chǎn)過程中，成分隨著加工過程進(jìn)行而可能發(fā)生的一系列變化。并且來源于大自然的中藥材，其化學(xué)物質(zhì)的一致性較低，同一批購進(jìn)的中藥材，不同批次進(jìn)行提取，所獲得的提取物物質(zhì)組成不一定完全一樣，同樣在投料、組方一致的情形下按確定的工藝流程進(jìn)行藥品生產(chǎn)，也不能保證獲得的成品藥化學(xué)組成完全一致，也就是說中藥制藥過程存在批間質(zhì)量不穩(wěn)定的情況，但藥效卻不見得有異，因此單純的以化學(xué)成分作中藥制藥過程中的Q-marker是不夠的，而必須建立全面的合理的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)方法，實(shí)際上，單純依賴檢驗(yàn)，質(zhì)量合格并不能代表質(zhì)量可靠，如在2015年爆發(fā)的因企業(yè)擅自改變銀杏葉提取物生產(chǎn)工藝所引發(fā)行業(yè)軒然大波的“銀杏葉事件”，涉及購買問題銀杏葉提取物的制劑生產(chǎn)企業(yè)達(dá)40余家，其中也不乏大型制藥企業(yè)，國家食品藥品監(jiān)督管理總局為此開展了銀杏葉藥品和保健食品專項(xiàng)治理行動(dòng)，旨在徹底凈化銀杏葉藥品市場，嚴(yán)厲打擊各種違法、違規(guī)行為，維護(hù)公眾用藥安全[16]。該事件的源頭就是某企業(yè)采用稀鹽酸作為溶劑替代乙醇，更容易將銀杏葉中的雜質(zhì)成份銀杏酸清除出來，更容易達(dá)到國家標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)銀杏酸的含量要求。但該事件從另一個(gè)側(cè)面進(jìn)一步反映了中藥Q-marker決不能簡單的依賴某些成分或某個(gè)成分，如不從根本上解決中藥Q-marker的確定，類似于這種擅自改變工藝以獲得更大利益的不良事件就難以杜絕。也啟示人們對(duì)于藥品質(zhì)量的監(jiān)管要建立從成份含量管理到方法控制的全過程監(jiān)管。換句話說僅依靠提高標(biāo)準(zhǔn)、改進(jìn)檢驗(yàn)方法并不能確保藥品質(zhì)量。劉昌孝院士指出：中藥Q-marker是存在于中藥材、飲片、提取物、單方或復(fù)方制劑中與功效有關(guān)的物質(zhì)，但該物質(zhì)不能被簡單的理解為化學(xué)成分，而應(yīng)該是全面的反應(yīng)重要功效的特征綜合。針對(duì)于此，程翼宇教授[17]提出：中藥制藥過程管理應(yīng)將原料質(zhì)控、過程控制、過程管理、藥品檢驗(yàn)、臨床安全性監(jiān)測(cè)等系統(tǒng)“五體合一”，并將過程檢測(cè)、GMP 等數(shù)據(jù)庫信息融合，組網(wǎng)建立制造全流程信息鏈，消除“信息孤島”，解決信息碎片化所帶來的過程管控失措問題，為全面掌控生產(chǎn)制造過程提供強(qiáng)大的信息保障，方可攻克中藥制藥過程無法有效管控的難關(guān)。

事實(shí)上，就筆者的理解，中藥Q-marker是一個(gè)涵蓋很廣的概念，對(duì)應(yīng)于中藥的不同階段，采用不同的表達(dá)方式來表達(dá)似乎更為恰當(dāng)，如在中藥資源領(lǐng)域，Q-marker應(yīng)納入中藥材外觀性狀；炮制加工的過程中，除成分檢測(cè)以外，原藥材質(zhì)量、炮制方法、炮制火候等應(yīng)屬于Q-marker的范疇；而在中藥制藥領(lǐng)域，則應(yīng)納入原料、過程的管理和控制，同時(shí)亦需要兼顧臨床安全性檢測(cè)等方面的考量。

2 “網(wǎng)通虹勢(shì)”網(wǎng)絡(luò)代謝規(guī)律與中藥質(zhì)量標(biāo)志物

中藥代謝的“網(wǎng)通虹勢(shì)”規(guī)律系賀福元[7，18]提出，該學(xué)說認(rèn)為：人體內(nèi)存在于自然界可溝通的代謝酶網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，中藥各成分在同一網(wǎng)絡(luò)體系相互連通、交流、傳遞，單一成分可代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N代謝產(chǎn)物，原成分及代謝成分呈相似的動(dòng)力學(xué)模型，中藥同一母核多衍生物成分在體內(nèi)產(chǎn)生相似的代謝產(chǎn)物與藥效，同一母核的有效成分衍生物群在人體內(nèi)可以相互抑制、加速及轉(zhuǎn)化，其代謝網(wǎng)絡(luò)相容相通，即“網(wǎng)通”；體內(nèi)各成分代謝量變受各成分體內(nèi)代謝酶的勢(shì)（數(shù)量、濃度和代謝平衡常數(shù)）決定，如同虹吸原理，盡管水從不同入水口進(jìn)入水網(wǎng)，但整個(gè)水位一致，中藥多成分進(jìn)入體內(nèi)后，就相當(dāng)于向整個(gè)水網(wǎng)的多個(gè)入水口加入不同物質(zhì)，有比水輕的，也有比水重的，整個(gè)入口處的水位可以不一樣，但各入口處所潛在的勢(shì)能（或入口處至網(wǎng)中心的壓力） 是相等的，因此中藥多成分的量變按“虹勢(shì)”規(guī)律，由總室模型有規(guī)律進(jìn)行變化，即“虹勢(shì)”。

2.1 “網(wǎng)通虹勢(shì)”與中藥藥效物質(zhì)研究 中藥為多成分體系，藥物成分進(jìn)入體內(nèi)產(chǎn)生代謝產(chǎn)物，藥效的產(chǎn)生由原成分和/或代謝產(chǎn)物決定。因此中藥藥效物質(zhì)研究決不能忽視體內(nèi)代謝產(chǎn)物的作用，而單成分藥物在體內(nèi)的代謝過程較為清楚，而中藥多成分集合體在體內(nèi)代謝的網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)過程研究是中藥藥效物質(zhì)研究的中藥組成部分。中藥成分系原植物次生代謝的產(chǎn)物，而人類也是自然界的生物體，也遵循自然界生物體代謝的基本規(guī)律，因此，對(duì)中藥藥效物質(zhì)的研究，也應(yīng)將中藥在體內(nèi)的代謝過程納入研究的過程，亦即中藥成分在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物也是中藥藥效物質(zhì)的中藥組成部分。自然界的生物體之間存在相通的巨大代謝酶與效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[19]，這一網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)由系列酶系主導(dǎo)，原成分進(jìn)入人體后，易被與原植物成分相似代謝途徑酶系代謝和產(chǎn)生反治互補(bǔ)的生物效應(yīng)，最終促進(jìn)人體生物代謝向與中藥藥性相似的方向平衡移動(dòng)。單一成分可以代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N代謝產(chǎn)物，多成分在體內(nèi)代謝也相互調(diào)控。黃連的藥根堿、黃連堿、巴馬汀等成分都是以小檗堿型為母核的衍生物；口服藥根堿，從尿液進(jìn)行了HPLC-MS測(cè)定，共檢測(cè)到7種Ⅰ相代謝產(chǎn)物，為原藥的脫氫、脫甲基、羥基化代謝物；還有11種Ⅱ相代謝產(chǎn)物，如甲基化合物和葡糖醛酸化合物[20]，人口服小檗堿，從其尿液分離并鑒定了Ⅰ相7個(gè)代謝產(chǎn)物[21]，這些代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)母核與原藥材的成分群母核也為小檗堿型。這些研究表明中藥同一母核多衍生物成分在體內(nèi)產(chǎn)生相似的代謝產(chǎn)物與藥效。不同母核的代謝網(wǎng)絡(luò)相差較大，傳遞較遠(yuǎn)，藥效也相差較大，故轉(zhuǎn)化和調(diào)控周期較長，中藥復(fù)方各藥材藥性、藥效可通過配伍調(diào)控。

所謂質(zhì)量是指能夠反映實(shí)體滿足明確或隱含需要的能力的特性總和，而中藥組方配伍規(guī)律的多樣性使一味中藥可以用于多種病證，因此，對(duì)于中藥質(zhì)量的特征亦即其藥效物質(zhì)難以通過某成分或某效應(yīng)簡單代替，在確定中藥Q-marker時(shí)，必不能忽視其體內(nèi)代謝過程，而應(yīng)注重中藥Q-marker的溯源性。將中藥資源、中藥炮制、中藥制劑過程等作為一個(gè)整體進(jìn)行研究，同時(shí)不能忽視中藥成分體內(nèi)代謝“網(wǎng)通性”規(guī)律與中藥Q-marker的關(guān)系，從而保證中藥藥效物質(zhì)研究和Q-marker確定的準(zhǔn)確性和代表性。

2.2 “網(wǎng)通虹勢(shì)”與中藥材質(zhì)量穩(wěn)定性 前已述及，中藥Q-marker與中藥材鑒別的關(guān)系密切，而網(wǎng)通虹勢(shì)規(guī)律亦與中藥材質(zhì)量穩(wěn)定性息息相關(guān)。在前期研究中發(fā)現(xiàn)指紋圖譜的鄰近的特征指紋峰（代謝衍生物）的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模型較相似，而遠(yuǎn)離的特征指紋峰成分的動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模型相差較大；中藥有效成分群的平均藥效強(qiáng)度、藥效時(shí)間與藥效時(shí)間方差在一定時(shí)間是一固定常數(shù)。唐宇等[22]根據(jù)據(jù)遺傳多態(tài)性、生物物理學(xué)燃燒焓原理，結(jié)合指紋圖譜的信息熵，對(duì)不同產(chǎn)地的大黃進(jìn)行了研究，其研究發(fā)現(xiàn)：不同產(chǎn)地大黃的的指紋圖譜有較大差異，浸出物指紋圖譜也波動(dòng)較大，成分種類與構(gòu)成差別明顯，存在明顯的植物遺傳多態(tài)、成分多樣性，不同產(chǎn)地藥材代謝產(chǎn)生的成分種類不同，反映出了中藥材的“道地性”；但不同產(chǎn)地大黃的醇浸出物有穩(wěn)定的燃燒焓、信息熵及生物熵，提示中藥同母核群生成分在代謝時(shí)盡管單個(gè)成分的含量可以變化，但成分整體有相似的代謝網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)規(guī)律，當(dāng)代謝途徑、方式、方法、始終端確定后，單位整體的生物能（化學(xué)勢(shì)）變化是穩(wěn)定的，故在網(wǎng)絡(luò)代謝中的焓變是穩(wěn)定的，所產(chǎn)生的藥效也有規(guī)律可循，多成分之間代謝體現(xiàn)“虹勢(shì)性”。最終得出了“虹勢(shì)性”控制宏觀的中藥材代謝作用方向，“道地性”調(diào)節(jié)在宏觀作用下的精確作用，中藥質(zhì)量是微觀各單成分質(zhì)量與宏觀各成分組合模式質(zhì)量統(tǒng)一的結(jié)論。杜玉然等[23]對(duì)全國13個(gè)不同產(chǎn)地紅花的研究亦證明了這一結(jié)果，因此中藥材質(zhì)量穩(wěn)定性與中藥成分間的“虹勢(shì)性”關(guān)系密切。

因此，在進(jìn)行中藥Q-marker確定時(shí)，應(yīng)綜合考慮中藥材“道地性”與“虹勢(shì)性”的有機(jī)統(tǒng)一，保證中藥Q-marker兼顧中藥材質(zhì)量穩(wěn)定性，以確保中藥Q-marker能全面反映中藥質(zhì)量。

3 討論

中藥復(fù)方多成分體系的作用體現(xiàn)多成分、多靶點(diǎn)、綜合效應(yīng)的特點(diǎn)，其物質(zhì)基礎(chǔ)研究不易，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難以建立，質(zhì)量標(biāo)志物難確定，造成無法嚴(yán)格監(jiān)控中藥加工全過程中的質(zhì)量，難以確定中藥有效性-物質(zhì)基礎(chǔ)-質(zhì)量控制標(biāo)志性成分之間的關(guān)聯(lián)，進(jìn)而使中藥形成及生產(chǎn)質(zhì)量不穩(wěn)定，給中藥現(xiàn)代化造成了巨大的困擾，因此，Q-marker的確定系異常重要的工作，而研究中藥與生物體的“網(wǎng)通虹勢(shì)”代謝規(guī)律，能化繁為簡，可將中藥多成分的零散作用規(guī)律視為同母核群體的整體作用，闡明單成分代謝與多成分代謝差異與作用異同問題，溝通微觀單成分個(gè)體與宏觀成分群整體，揭示中藥在生物體內(nèi)代謝物質(zhì)、信息交流基本規(guī)律，可為揭示中藥復(fù)方對(duì)人體的作用規(guī)律，確定中藥Q-marker奠定基礎(chǔ)。

在中藥復(fù)方體內(nèi)外代謝網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)研究基礎(chǔ)上，利用適應(yīng)中藥復(fù)方多成分體系的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模型探討中藥復(fù)方與人體作用的“網(wǎng)通虹勢(shì)”規(guī)律，分析中藥復(fù)方成分及代謝產(chǎn)物在體內(nèi)作用規(guī)律，可吻合其多成分、多靶點(diǎn)、綜合作用的特點(diǎn)，通過網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的求算，闡明中藥復(fù)方作用過程中的關(guān)鍵指標(biāo)性成分，可將中藥網(wǎng)絡(luò)代謝與系統(tǒng)生物學(xué)的代謝組學(xué)結(jié)合，研究有效成分群”網(wǎng)通虹勢(shì)”代謝規(guī)律，揭示中藥代謝網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力組學(xué)規(guī)律，揭示生物體之間的網(wǎng)絡(luò)代謝普遍規(guī)律，揭示中藥作用的物質(zhì)基礎(chǔ)：有效成分及代謝物種類、構(gòu)成比及動(dòng)力學(xué)規(guī)律，將對(duì)闡明中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)，確定中藥Q-marker，進(jìn)而分析藥材種植、采收、炮制、貯藏、運(yùn)輸、制藥過程等對(duì)中藥質(zhì)量的影響奠定基礎(chǔ)，也將大大推動(dòng)中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化的進(jìn)程。

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