丹參酮類成分治療心腦血管疾病藥理活性研究進(jìn)展

郭 龍，薛紫鯨，張 丹，鄭玉光*

(1.河北中醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，河北 石家莊 050200；2.河北中醫(yī)學(xué)院河北省心腦血管病中醫(yī)藥防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 050200)

丹參(SalviaemiltiorrhizaeRadix et Rhizoma)為唇形科植物丹參(SalviamiltiorrhizaBge.)的干燥根和根莖，味苦，微寒，歸心、肝經(jīng)。丹參具有通經(jīng)止痛、活血祛瘀、清心除煩、涼血消癰等功效，臨床用于胸痹心痛、癥瘕積聚、熱痹疼痛、心煩不眠、月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)經(jīng)閉、瘡瘍腫痛的治療[1]。丹參中的化學(xué)成分根據(jù)極性差異可以分為脂溶性成分和水溶性成分。水溶性成分主要為酚酸類化合物，如丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C等，脂溶性成分主要為丹參酮類成分，如丹參酮IIA、丹參酮I和隱丹參酮等。

丹參酮類成分一般都含有鄰醌或?qū)︴浇Y(jié)構(gòu)，鄰醌或?qū)︴浇Y(jié)構(gòu)容易被還原為酚類結(jié)構(gòu)，酚類結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定又可以被氧化為醌類結(jié)構(gòu)，在此過(guò)程中可以發(fā)生電子傳遞[2]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，丹參酮類成分具有抗氧化、抗炎、抗心肌缺血、抗動(dòng)脈粥樣硬化、清除自由基、抗血小板聚集、降血脂等多種藥理活性[3-4]。近年來(lái)，丹參酮類成分在心腦血管方面的藥理活性引起廣泛研究與關(guān)注。因此，筆者對(duì)丹參酮類成分對(duì)心腦血管疾病的藥理活性進(jìn)行綜述，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 心血管相關(guān)藥理活性

1.1 抗心肌缺血

研究表明，丹參酮類成分能改善心肌梗死動(dòng)物的左心室功能，減少心臟梗死面積，具有顯著抗心肌缺血作用。丹參酮IIA能縮小心肌缺血再灌注損傷大鼠的心肌梗死面積，顯著降低血清中谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)和丙二醛(MDA)水平，提高血清中超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)的活性。其還可以通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程，減輕自由基對(duì)心肌細(xì)胞的損傷，提高心肌抗氧化能力，從而發(fā)揮心肌缺血再灌注損傷保護(hù)作用[5]。隱丹參酮也具有顯著的抗心肌缺血作用，其作用機(jī)制可能是抑制促炎性細(xì)胞因子的釋放、減輕中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)、抑制NF-κB激活等[6]。丹參酮類成分是良好的氧自由基清除劑，能抑制心肌缺血再灌注時(shí)心肌細(xì)胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化，阻止鈣離子內(nèi)流，減輕心肌細(xì)胞膜的損傷。臨床研究表明丹參酮類成分可以降低急性心肌缺血再灌注患者心肌的損傷程度，提高心率變異性，減少惡性心律失常發(fā)生[7]。

1.2 抗動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病的重要病理基礎(chǔ)之一。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展是由多種因素導(dǎo)致的，其中既有動(dòng)脈壁局部的炎癥作用，也有脂質(zhì)代謝異常等。在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的早期階段，主要病理學(xué)變化包括低密度脂蛋白(LDL)的氧化、巨噬細(xì)胞對(duì)于氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的攝取以及巨噬細(xì)胞向內(nèi)皮下的遷移，最終引起泡沫細(xì)胞和脂質(zhì)條紋的產(chǎn)生。因此，抑制低密度脂蛋白的氧化對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防和早期治療具有非常重要的意義[8]。丹參酮類成分可降低動(dòng)脈粥樣硬化模型大鼠血清中ox-LDL、ROS和MDA的含量，上調(diào)SOD水平。丹參酮IIA可以減輕動(dòng)脈粥樣硬化早期的脂質(zhì)氧化，預(yù)防泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生[9]。在新西蘭白兔動(dòng)脈粥樣硬化模型中，丹參酮IIA可降低斑塊中CD40、MMP-2、MMP-9、VCAM-1和IL-1β的表達(dá)，從而抑制斑塊的形成并增加斑塊穩(wěn)定性，防止斑塊的破裂[10]。

1.3 血管舒張作用

內(nèi)皮依賴性的血管舒張是血管內(nèi)皮的重要生理功能，其功能的損傷對(duì)心血管疾病早期的發(fā)生、發(fā)展起著重要的作用，血管內(nèi)皮功能的失調(diào)也是動(dòng)脈粥樣硬化的早期病變之一。因此，改善血管內(nèi)皮功能對(duì)診治和預(yù)防心血管疾病具有重要的臨床意義。研究[11]表明，丹參酮類成分具有顯著的促進(jìn)血管舒張的作用，血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的NO釋放到平滑肌細(xì)胞中可以促進(jìn)其舒張，利用熒光成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA可以促進(jìn)人血管內(nèi)皮細(xì)胞NO的釋放。丹參酮IIA可以緩解血管緊張肽II對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞NO分泌的抑制作用[12]。此外，二氫丹參酮能影響細(xì)胞中鈣離子的濃度，從而調(diào)節(jié)主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞中的鈣離子通道，起到舒張血管的作用[13]。

1.4 抗凋亡作用

過(guò)氧化氫(H2O2)可以造成人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞的損傷，降低細(xì)胞活力值，丹參酮類成分可以劑量依賴性地降低H2O2損傷的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的MDA的含量，提高SOD的活力，從而起到對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用[14]。丹參酮預(yù)處理還可減輕H2O2引起的心肌細(xì)胞損傷與凋亡，丹參酮IIA可以從提高氧自由基清除率、防止脂質(zhì)過(guò)氧化等方面發(fā)揮抗凋亡作用[15]。

細(xì)胞的凋亡與相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控密切相關(guān)。目前，與細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因主要包括Bcl-2家族、Caspase家族和P53家族等。Bcl-2是一種原癌基因，具有抑制細(xì)胞凋亡的作用。Bax可以拮抗Bcl-2的抑制凋亡作用，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。目前普遍認(rèn)為，在Bcl-2/Bax凋亡途徑中Bcl-2/Bax的比值是決定細(xì)胞凋亡與否的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)心肌缺血再灌注后，Bcl-2含量下降，Bax含量增加，細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯增加。而應(yīng)用丹參酮IIA治療后，心肌缺血再灌注大鼠血清中SOD活性上升、MDA含量下降，心肌細(xì)胞的凋亡被明顯抑制，而且心肌細(xì)胞中Bcl-2/Bax的比例明顯升高[16]。

1.5 抗氧化作用

人體內(nèi)的自由基和抗自由基的氧化代謝在正常情況下處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。然而，自由基過(guò)多產(chǎn)生或抗氧化能力下降會(huì)導(dǎo)致平衡的失調(diào)，氧自由基可以損傷細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此，氧化應(yīng)激是心肌缺血再灌注損傷的重要機(jī)制之一。化合物對(duì)氧化自由基的清除能力和對(duì)氧化自由基產(chǎn)生的抑制都對(duì)心肌保護(hù)具有積極意義。研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮類成分可以抑制細(xì)胞膜上的NADH/NADPH氧化酶的激活，提高SOD活力，清除氧自由基并抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，從而發(fā)揮血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用。體外實(shí)驗(yàn)研究[17]表明，氧化損傷的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)丹參酮IIA處理后，其SOD含量顯著升高；丹參酮IIA可以通過(guò)上調(diào)Nrf-2的活化水平，抑制過(guò)氧化氫和血管緊張素II引起的人主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞中ROS含量的增加[18]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，丹參酮IIA可減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷程度，提高血清中SOD的活力。丹參酮ⅡA磺酸鈉對(duì)家兔心肌缺血再灌注有很好的預(yù)保護(hù)作用，給藥后能顯著降低心肌中MDA的生成，減少心肌CK的釋放，實(shí)驗(yàn)表明丹參酮IIA磺酸鈉對(duì)超氧陰離子自由基和過(guò)氧化氫有明顯的清除作用[19]。

1.6 抗炎作用

在心肌梗死、心肌缺血再灌注和心肌炎的發(fā)病過(guò)程中，炎癥起著關(guān)鍵作用。丹參中的多種丹參酮類成分均可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子而發(fā)揮其作用，如脂溶性的丹參酮IIA和隱丹參酮等。丹參酮類成分可顯著抑制LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中一氧化氮和前列腺素E2的釋放[20]。丹參酮ⅡA可顯著抑制LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中IL-6的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)IL-10的表達(dá)[21]。丹參酮IIA還可以通過(guò)抑制NF-κB通路的活性降低TNF-α誘導(dǎo)的微血管內(nèi)皮細(xì)胞中黏附分子VCAM-1和ICAM-1的表達(dá)[22]。此外，隱丹參酮也有較好的抗炎活性，研究發(fā)現(xiàn)隱丹參酮可以降低LPS誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞中TNF-α和IL-6的釋放，并顯著抑制ERK1/2，p38MAPK和JNK等蛋白的表達(dá)。隱丹參酮可以直接降低COX-2的活性，并不是針對(duì)其轉(zhuǎn)錄或翻譯水平，對(duì)其具有選擇性抑制作用[23]。

2 腦血管相關(guān)藥理活性

近年來(lái)丹參酮類成分在腦血管方面的藥理作用也引起了廣泛關(guān)注。研究表明，丹參酮類成分可以減少腦缺血再灌注大鼠的梗死面積、降低水腫程度、抑制細(xì)胞凋亡和改善神經(jīng)功能，其保護(hù)作用機(jī)制是上調(diào)抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，下調(diào)促凋亡蛋白基因Bax的表達(dá)，促進(jìn)谷胱甘肽過(guò)氧化酶清除氧自由基的能力[24]。此外，丹參酮類成分還可以促進(jìn)大鼠雙側(cè)腦室管膜下區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞增殖，增強(qiáng)其認(rèn)知能力和學(xué)習(xí)能力[25]。丹參酮ⅡA可以顯著保護(hù)局灶性腦缺血大鼠的神經(jīng)功能損傷，降低腦組織含水量，并可以劑量依賴性地降低環(huán)氧化酶2(COX-2)及其下游產(chǎn)物血栓素B2(TXA2)和前列環(huán)素(PGI2)的含量[26]。有研究[27]表明，丹參酮IIA可明顯改善局灶性腦缺血后的腦組織水腫程度，提高SOD的活力，降低MDA含量，抑制NO和誘生型一氧化氮合酶的表達(dá)，通過(guò)抑制機(jī)體氧化應(yīng)激、促進(jìn)氧自由基代謝、降低自由基水平而發(fā)揮腦保護(hù)作用。

血腦屏障是腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障，可使腦組織少受甚至不受循環(huán)血液中有害物質(zhì)的損害，其對(duì)保持腦組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常具有及其重要的生物學(xué)意義。大鼠腦缺血損傷后血腦屏障的通透性會(huì)增加。研究[28]表明，丹參酮IIA可以顯著降低血腦屏障對(duì)伊文思藍(lán)的通透性，抑制ICAM-1和MMP-9的表達(dá)，抑制緊密連接蛋白和Occludin的降解，提示丹參酮的腦保護(hù)作用與保護(hù)血腦屏障有關(guān)。

臨床研究[29]顯示，丹參酮ⅡA單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)用治療缺血性腦血管病可顯著改善腦缺血急性期神經(jīng)功能損傷，增強(qiáng)患者日常活動(dòng)能力，明顯改善急性腦梗死患者血液流變學(xué)指標(biāo)，并具有調(diào)節(jié)血液黏度、降低血脂水平、清除氧自由基和減少炎癥介質(zhì)表達(dá)等作用[30]。

3 結(jié)語(yǔ)

丹參為唇形科植物丹參的干燥根和根莖，具有活血通經(jīng)、祛瘀止痛、涼血消癰、除煩安神之功效。丹參酮是丹參的主要有效成分之一。近些年來(lái)，丹參酮類成分在治療心腦血管疾病方面的藥理活性引起了廣泛研究與關(guān)注。如上所述，丹參酮類成分對(duì)心腦血管疾病的保護(hù)機(jī)制主要集中在其抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用方面。丹參酮類成分對(duì)心腦血管系統(tǒng)的藥理作用廣泛，具有良好的科研開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用前景。