(S)-N-甲基脯氨醇的合成與表征

羅年華，王勇，鐘瑜紅，蔡久彪，朱順桃，鄭劼

(1.上饒師范學(xué)院 化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，江西 上饒 334001；2. 上饒師范學(xué)院 教育技術(shù)與實(shí)驗(yàn)中心，江西 上饒 334001；3. 新建二中，江西 南昌 330100)

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(S)-N-甲基脯氨醇的合成與表征

羅年華1，王勇1，鐘瑜紅2，蔡久彪3，朱順桃1，鄭劼1

(1.上饒師范學(xué)院 化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，江西 上饒 334001；2. 上饒師范學(xué)院 教育技術(shù)與實(shí)驗(yàn)中心，江西 上饒 334001；3. 新建二中，江西 南昌 330100)

以(S)-脯氨酸1為原料，在酸性條件和金屬鋅的催化還原作用下，通過(guò)與甲醛反應(yīng)，高收率獲得了(S)-N-甲基脯氨酸2。然后在N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)和CH2Cl2體系中，(S)-N-甲基脯氨酸2與SOCl2在0 ℃下反應(yīng)20 min，制得的酰氯不經(jīng)提純直接與加入的甲醇在25 ℃下反應(yīng)5 h，獲得中間產(chǎn)物(S)-N-甲基脯氨酸甲酯3。最后以LiAlH4為還原劑，四氫呋喃為溶劑，高收率(87.3 %)地獲得了(S)-N-甲基脯氨醇4。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR、HRMS確證。

(S)-脯氨酸；(S)-N-甲基脯氨酸；(S)-N-甲基脯氨醇；合成與表征

(S)-N-甲基脯氨醇在有機(jī)合成中是一類(lèi)重要的反應(yīng)中間體，具有獨(dú)特的藥理和生物活性[1-2]。它是許多手性藥物的中間體，具有很重要的醫(yī)藥價(jià)值[3]。許多重要化合物含有該結(jié)構(gòu)片段，如柴胡皂甙B1。此外，(S)-N-甲基脯氨醇在不對(duì)稱催化反應(yīng)中也有其重要的應(yīng)用，如作為手性輔劑參與不對(duì)稱Heck反應(yīng)可獲得較好的催化結(jié)果[4]。同時(shí)，以(S)-N-甲基脯氨醇為前提，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)修飾后也可直接用于不對(duì)稱催化反應(yīng)，如使用(S)-N-甲基脯氨醇衍生的硅醚化合物A[5]與手性季銨鹽B[6]用于不對(duì)稱催化磺酰氯酯化及不對(duì)稱氫化(圖1)。

圖1 (S)-N-甲基脯氨醇衍生的手性化合物

目前(S)-N-甲基脯氨醇的合成主要有以下幾種途徑：(1) 以N-Boc脯氨醇為原料，以LiAlH4為還原劑還原獲得目標(biāo)產(chǎn)物[7]；(2) 以N-Cbz脯氨酸為原料，以LiAlH4為還原劑還原獲得目標(biāo)產(chǎn)物[8]；(3) 以脯氨醇為原料，先與甲醛加成，再以Cu催化還原獲得目標(biāo)產(chǎn)物[9]；(4) 以脯氨醇為原料，低溫條件下，在n-BuLi作用下與碘甲烷反應(yīng)獲得目標(biāo)產(chǎn)物[10]；(5) 以脯氨酸甲酯為原料，與甲醛加成后再還原獲得目標(biāo)產(chǎn)物[11]；(6) 以脯氨醇為原料，先與甲醛加成，再以Pd催化還原獲得目標(biāo)產(chǎn)物[12]。然而上述幾種方法有明顯的不足：(1) 上述六種合成方法的產(chǎn)率都很低；(2) 方法4中采用的反應(yīng)條件比較苛刻；(3) 方法6中使用Pd作為還原金屬，價(jià)格昂貴。

為了解決上述方法的不足，本文發(fā)展了一種新型的合成(S)-N-甲基脯氨醇的方法。以(S)-脯氨酸1為原料，在金屬Zn催化還原下，與甲醛反應(yīng)獲得了(S)-N-甲基脯氨酸2；然后在N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)和CH2Cl2體系中[13-17]，(S)-N-甲基脯氨酸2與SOCl2在0 ℃下反應(yīng)20 min，制得的酰氯不經(jīng)提純直接與加入的甲醇在25 ℃下反應(yīng)5 h，獲得中間產(chǎn)物(S)-N-甲基脯氨酸甲酯3；最后3以LiAlH4為還原劑，四氫呋喃為溶劑，高收率地獲得了(S)-N-甲基脯氨醇4(圖2)。采用該合成路線，在反應(yīng)過(guò)程中獲得的中間產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)行柱層析純化可直接用于下步合成反應(yīng)，直至得到目標(biāo)產(chǎn)物，具有合成線路短，操作簡(jiǎn)單，易放大，總收率高(87.3 %)等優(yōu)點(diǎn)，是一種值得推廣的合成方法。

圖2 (S)-N-甲基脯氨醇的合成

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

Avance 400型核磁共振儀(CDCl3與DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，德國(guó)Bruker公司)；Techologies 5975C型質(zhì)譜儀(美國(guó)安捷倫公司)。

(S)-脯氨酸、氯化亞砜、Zn粉、NaH2PO4·2H2O、40%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))甲醛、碳酸鉀、SOCl2、LiAlH4均為AR，均由上海阿拉丁試劑有限公司生產(chǎn)，無(wú)需處理，直接使用；DMAc、 CH2Cl2等為市售分析純。

1.2 合成與表征

1.2.1 化合物2的合成

在室溫下，將11.5 g ( 0.1 mol )脯氨酸、13 g ( 0.2 mol ) Zn粉、31.2 g ( 0.2 mol ) NaH2PO4·2H2O加入到500 mL圓底燒瓶中，加入100 mL H2O和11.15 mL ( 0.15 mol ) 40%(質(zhì)量分?jǐn)?shù)) HCHO, 室溫(35oC )下反應(yīng)20 h。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，加入CH3OH 與濾液共同旋蒸后得白色固體2。所得產(chǎn)物不需提純，直接用于下一步反應(yīng)。

1.2.2 化合物3的合成

在室溫下，加入12.9 g ( 0.1 mol )白色固體2、4 mL DMAc和6 mL CH2Cl2，攪拌溶解后，冷卻到0 ℃，再慢慢滴加8.70 mL (0.12 mol) SOCl2，維持0 ℃下反應(yīng)20 min。接著加入9.73 mL(0.1 mol)甲醇，升溫并維持在25 ℃下再反應(yīng)5 h。反應(yīng)結(jié)束，往反應(yīng)混合物中依次加入80 mL蒸餾水和140 mL乙酸乙酯，轉(zhuǎn)入分液漏斗，分出的水層用乙酸乙酯萃取(140 mL × 2)。合并的有機(jī)層依次用2.5%的NaHCO3水溶液洗滌(90 mL*3)，飽和食鹽水洗滌(60 mL*2)。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，旋蒸有機(jī)溶劑后，可得13.6 g (0.095 mol )淺黃色油狀液體3 (V(CH2Cl2)∶V(CH3OH)=20∶1, Rf=0.24 ) (收率=95 %)。1HNMR (400 MHZ, CDCl3)δ= 1.75-1.84 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 2H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.95-2.99 (m, 1H), 3.13-3.16 (m, 1H), 3.74 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ=23.15, 29.66, 40.92, 51.87, 56.32, 67.54, 170.21. HRMS (EI), m/Z: 144.1030, [M+H]+, calcd: 144.1025。

1.2.3 化合物4的合成

室溫下將7.41 g (0.18 mol) LiAlH4慢慢加入到裝有100 mL THF的250 mL圓底燒瓶中，套上恒壓漏斗，往漏斗中加入10.01 g (0.07 mol)上述產(chǎn)物并用25 mL THF溶解。室溫下慢慢將其滴入到反應(yīng)瓶中，滴加完畢后，繼續(xù)在室溫( 35oC )下反應(yīng)18 h。反應(yīng)結(jié)束后加入50 mL Et2O 稀釋反應(yīng)，慢慢加入25 mL飽和Na2SO4溶液，滴加完畢后，繼續(xù)在室溫下攪拌1 h，抽濾，將所得濾液蒸去溶劑后，減壓蒸餾( bp.=106oC, 55 mm Hg) 得8.06 g ( 0.065 mol )無(wú)色油狀液體4 (收率=92 % ).1HNMR (400 MHZ, CDCl3)δ= 1.61-1.84 (m, 4H), 2.17-2.23 (m, 1H), 2.28 (s, 4H), 2.99-3.02 (m, 1H), 3.37-3.40 (m, 2H), 3.54-3.58 (m, 1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ= 22.14, 26.46, 39.81, 56.56, 60.97, 65.42. HRMS (EI), m/Z: 116.107 5, [M+H]+, calcd: 144.107 8。

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)物3的合成

文獻(xiàn)[11]已報(bào)道的(S)-N-甲基脯氨酸甲酯3的合成，主要是通過(guò)(S)-脯氨酸甲酯為原料，然后與甲醛反應(yīng)接著用NaBH3CN還原獲得目標(biāo)產(chǎn)物2，但是還原劑NaBH3CN價(jià)格昂貴，且在后處理過(guò)程中也較為繁瑣。而本文中使用Zn粉作為還原劑，由于Zn粉便宜易得，同時(shí)后處理過(guò)程操作簡(jiǎn)單，過(guò)濾后蒸去溶劑后即可獲得較干凈的產(chǎn)物，有利于該產(chǎn)品的大量合成及工業(yè)化生產(chǎn)。

2.2 產(chǎn)物4的合成

文獻(xiàn)[10,12]已報(bào)道的(S)-N-甲基脯氨醇4的合成，主要是以脯氨醇為原料，然后與甲醛反應(yīng)，接著用Cu催化還原得到(S)-N-甲基脯氨醇4；或直接以脯氨醇為原料，在n-BuLi作用下與碘甲烷反應(yīng)獲得目標(biāo)產(chǎn)物。文獻(xiàn)已報(bào)道的合成(S)-N-甲基脯氨醇4的方法存在一些不足：例如使用Cu為還原劑，反應(yīng)的收率不高；而在n-BuLi作用下與碘甲烷的反應(yīng)需在較低的反應(yīng)溫度下進(jìn)行，反應(yīng)的操作性較為復(fù)雜。以上兩個(gè)主要原因大大限制了上述合成方法的應(yīng)用。本文以脯氨醇為原料，通過(guò)N-甲基化和羧基甲酯化首先獲得(S)-N-甲基脯氨酸甲酯，然后以LiAlH4為還原劑將酯基還原，從而獲得目標(biāo)產(chǎn)物。在該過(guò)程中反應(yīng)只需在室溫進(jìn)行，操作簡(jiǎn)單，同時(shí)反應(yīng)的后處理直接淬滅后抽濾，蒸去溶劑后進(jìn)行減壓蒸餾獲得目標(biāo)產(chǎn)物。有利于該產(chǎn)品的大量合成及工業(yè)化生產(chǎn)。

3 結(jié)論

發(fā)展了一種新型的合成(S)-N-甲基脯氨醇的方法。以(S)-脯氨酸1為原料，在酸性條件和金屬鋅的催化還原作用下，通過(guò)與甲醛反應(yīng)，高收率獲得了(S)-N-甲基脯氨酸2；然后N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)和CH2Cl2體系中，(S)-N-甲基脯氨酸2在氯化亞砜作用下，與甲醇進(jìn)行酯化獲得中間產(chǎn)物(S)-N-甲基脯氨酸甲酯3；最后，以LiAlH4為還原劑，四氫呋喃為溶劑，高收率(87.3 %)地獲得了(S) -N-甲基脯氨醇4。該方法具有合成線路短，操作簡(jiǎn)單，易放大，總收率高等優(yōu)點(diǎn)，是一種值得推廣的合成方法。

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Synthesis and Characterization of (S)-(1-methylpyrrolidin-2-yl)- methanol

LUO Nianhua1, WANG Yong1, ZHONG Yuhong2,CAI Jiubiao3, ZHU Shuntao1, ZHENG Jie1

(1. School of Chemistry and Environmental Science, Shangrao Normal University, Shangrao Jiangxi, 334001; 2. Educational Technology & Expenimental Center, Shangrao Normal University, Shangrao Jiangxi 334001; 3. The Second Middle School of Xinjian, Nanchang Jiangxi, 330100)

With (S)-proline 1 and formaldehyde as raw material, (S)-N-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid 2 was obtained in high yield catalytized by zinc under acidic conditon. Then, the intermediate product (S)-N-methyl proline ester 3 was synthesized by the chlorination of (S)-1-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid 2 with thionyl chloride in dimethylacetamide-dichloromethane at 0 ℃ for 20 min，followed by esterificationsituwith methanol at 25 ℃ for 5 h. Finally, using LiAlH4as a reducing agent, tetrahydrofuran as solvent, (S)-N-methyl prolinol 4 was obtained high yield (up to 87.3 %). The structure of the products was characterized by1H NMR,13C NMR and HRMS spectra.

(S)-Proline; (S)-N-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid; (S)-(N-methylpyrrolidin-2-yl) methanol; synthesis and characterization

2017-02-22

江西省教育廳科技項(xiàng)目(GJJ151052)；江西省自然科學(xué)基金(20161BAB213059)；江西省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃資助項(xiàng)目 (201510416006)

羅年華(1982-)，男，江西吉安人，副教授，博士，主要研究方向?yàn)椴粚?duì)稱合成和方法學(xué)研究。E-mail: luoxiaoge102@163.com

O626

A

1004-2237(2017)03-0080-04

10.3969/j.issn.1004-2237.2017.03.016