甲磺酸二氫麥角堿注射液對缺血性卒中后認(rèn)知功能障礙的療效觀察

王天紅 陳軍(通訊作者) 谷有全 周超寧 劉趙東

730000蘭州大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

甲磺酸二氫麥角堿注射液對缺血性卒中后認(rèn)知功能障礙的療效觀察

王天紅 陳軍(通訊作者) 谷有全 周超寧 劉趙東

730000蘭州大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

目的：探討甲磺酸二氫麥角堿注射液對缺血性卒中后不同程度認(rèn)知功能障礙的療效。方法：收治缺血性卒中后非癡呆的認(rèn)知功能障礙(CIND)及癡呆(PSD)患者各40例，兩組均采用甲磺酸二氫麥角堿注射液治療，觀察治療效果。結(jié)果：CIND組在治療第7天和14天，MMSE和MoCA評分增加，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；PSD組在治療第14天，MMSE和MoCA評分增加，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組治療第7天和第14天ADL評分降低，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論：甲磺酸二氫麥角堿注射液可顯著改善缺血性卒中后CIND及PSD患者的認(rèn)知功能及日常生活能力。

甲磺酸二氫麥角堿；卒中；認(rèn)知障礙

我國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后約48.9%的患者有不同程度的認(rèn)知障礙[1]，包括PSCI非癡呆(PSCIND)、卒中后癡呆。有9%～31%的CIND患者在卒中后1年發(fā)展為癡呆[2]。認(rèn)知障礙明顯影響腦卒中患者的預(yù)后和生活質(zhì)量，而且顯著降低卒中患者的生存時(shí)間。卒中后認(rèn)知功能障礙是當(dāng)前卒中研究和干預(yù)的熱點(diǎn)。由于癡呆是卒中后認(rèn)知損害最嚴(yán)重的階段，而且是不可逆的終點(diǎn)事件，因此可預(yù)防和治療的癡呆前狀態(tài)是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。我們觀察甲磺酸二氫麥角堿注射液對缺血性卒中后認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能改善情況，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

2014年1月-2016年9月收治首次發(fā)生缺血性卒中患者，通過老年人認(rèn)知功能下降知情者問卷(IQCODE)調(diào)查患者卒中前無認(rèn)知功能下降者。3個月后用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)及簡易智能狀態(tài)檢查(MMSE)對每位患者進(jìn)行認(rèn)知功能測定。入選CIND組40例，男20例，女20例，平均年齡(63.2±5.6)歲；PSD組40例，男21例，女19例，平均年齡(64.3±6.2)歲。兩組患者一般資料方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

CIND的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3，4]：①有認(rèn)知功能損害，但是未達(dá)到DSM-Ⅳ的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。②有腦血管病，如缺血梗死等。有突然發(fā)生、階梯樣進(jìn)展的特點(diǎn)，有其他的動脈粥樣硬化的證據(jù)，有高的Hachinski缺血評分。③認(rèn)知功能障礙引起了某些功能障礙：以下項(xiàng)目中的兩項(xiàng)：做家務(wù)雜事困難，管理錢財(cái)問題，自己吃飯障礙，穿衣困難以及便失禁。

卒中后癡呆的診斷參照[5]：卒中后3個月的患者出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，2個以上的認(rèn)知域受損，影響日常生活能力，符合DSM-Ⅳ癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病前即有認(rèn)知功能障礙的患者；發(fā)病時(shí)即有意識障礙；在卒中發(fā)作時(shí)有癲癇發(fā)作的患者；神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重(例如完全失語或全癱等，NIHSS＞6)不能配合評定量表的患者；伴隨影響認(rèn)知功能評估的疾病(嚴(yán)重精神病等)的患者；嚴(yán)重肝腎功能不全的患者；伴有嚴(yán)重全身疾病(重度心力衰竭、急性心肌梗死)的患者；同時(shí)用其他神經(jīng)保護(hù)藥或腦代謝活化劑治療(吡拉西坦、胞磷膽堿等)的患者；同時(shí)應(yīng)用血管擴(kuò)張藥(氟桂利嗪、尼莫地平等)的患者；同時(shí)應(yīng)用其他改善卒中后認(rèn)知功能障礙的藥物的患者；近期已受過系統(tǒng)治療的癡呆者；未取得患者或家屬同意者。

治療方法：2組均在基線資料評估完的入院當(dāng)天予藥物治療，生理鹽水250 mL+0.6 mg甲磺酸二氫麥角堿注射靜脈滴注，超過1.5 h滴完，1次/d，連續(xù)治療14 d?；颊咴谡麄€觀察期間都接受標(biāo)準(zhǔn)的卒中治療：如降血糖、調(diào)脂、降血壓、抗血小板聚集、調(diào)脂藥物，但是都不用其他神經(jīng)保護(hù)藥或腦代謝活化劑、血管擴(kuò)張藥及其他改善認(rèn)知功能的藥物。

認(rèn)知功能與日常生活能力評定：對兩組患者在分別在治療前、治療第7天及治療14 d用MoCA、MMSE評定患者認(rèn)知功能，同時(shí)間點(diǎn)采用日常生活能力量表(ADL)對患者的日常生活能力改善進(jìn)行評定。這些量表的評估由接受過培訓(xùn)的醫(yī)師完成。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料采用(±s)表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料使用率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組甲磺酸二氫麥角堿注射液治療不同時(shí)間點(diǎn)的MMSE評分比較(±s，分)

表1 兩組甲磺酸二氫麥角堿注射液治療不同時(shí)間點(diǎn)的MMSE評分比較(±s，分)

注：與治療前比較，P＜0.05、P＜0.05、P＜0.05；與治療第7天比較，P＜0.05。

組別 治療前 治療第7天 治療第14天CIND組 23.06±1.67 26.77±0.98a 28.83±0.86bdPSD組 18.40±1.99 18.53±2.01 19.70±1.82c

表2 兩組甲磺酸二氫麥角堿注射液治療不同時(shí)間點(diǎn)的MoCA評分比較(±s，分)

表2 兩組甲磺酸二氫麥角堿注射液治療不同時(shí)間點(diǎn)的MoCA評分比較(±s，分)

注：與治療前比較，aP＜0.05、bP＜0.05、cP＜0.05；與治療第7天比較，dP＜0.05。

組別 治療前 治療第7天 治療第14天CIND組 21.67±1.25 23.47±1.48a 26.50±0.99bdPSD組 17.37±2.02 17.26±1.74 18.40±1.40c

表3 兩組甲磺酸二氫麥角堿注射液治療不同時(shí)間點(diǎn)的ADL評分比較(±s，分)

表3 兩組甲磺酸二氫麥角堿注射液治療不同時(shí)間點(diǎn)的ADL評分比較(±s，分)

注：與治療前比較，aP＜0.05、bP＜0.05、cP＜0.05、dP＜0.05；與治療第7天比較，eP＜0.05、fP＜0.05。

組別 治療前 治療第7天 治療第14天CIND組 25.21±2.38 22.32±2.64a 18.23±1.73bePSD組 37.23±6.42 31.75±5.62c 26.34±5.07df

結(jié) 果

認(rèn)知功能評價(jià)：MMSE評分：CIND組在治療第7天、第14天MMSE評分均比治療前有增加(P＜0.05)，且治療14 d比治療7 d MMSE評分增加更明顯(P＜0.05)；PSD組在治療第14天與治療前比較，MMSE評分增加(P＜0.05)，見表1。

MoCA評分：CIND組在治療第7天、第14天MoCA評分均比治療前有增加(P＜0.05)，且治療14 d比治療7 d MoCA評分增加更明顯(P＜0.05)；PSD組在治療第14天與治療前比較，MoCA評分增加(P＜0.05)，見表2。

日常生活能力評價(jià)：CIND、PSD組在治療第7天、第14天ADL評分均比治療前有降低(P＜0.05)，且治療14 d比治療7 d ADL評分降低更明顯(P＜0.05)，見表3。

討 論

卒中后認(rèn)知障礙是卒中常見的并發(fā)癥，認(rèn)知障礙明顯影響腦卒中患者的預(yù)后，而且顯著減少卒中患者的生存時(shí)間。卒中后癡呆患者1.5年的病死率高達(dá)50%[6]。目前已認(rèn)識到卒中后認(rèn)知障礙是卒中診療中很重要的一部分，需將認(rèn)知障礙和卒中干預(yù)策略進(jìn)行整合。

卒中后認(rèn)知障礙是指在卒中發(fā)生以后出現(xiàn)的達(dá)到認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一系列綜合征。卒中后認(rèn)知功能障礙包括癡呆，也包括輕、中度認(rèn)知功能障礙[7，8]。目前根據(jù)認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度，可分為PSCIND和PSD[9]。卒中后認(rèn)知功能障礙患者有不同認(rèn)知域的功能損害。Stephens等研究發(fā)現(xiàn)卒中后CIND患者的認(rèn)知損害主要表現(xiàn)在注意力、執(zhí)行功能、記憶和語言功能[10]。

認(rèn)知功能篩查常用的MMSE，為目前國內(nèi)外使用最為廣泛的AD及相關(guān)認(rèn)知功能篩選量表，但對輕度認(rèn)知功能障礙不敏感。MoCA涵蓋的認(rèn)知域較MMSE廣，包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視空間結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向。Smith[11]等研究發(fā)現(xiàn)以26分為分界值，MoCA在識別輕度認(rèn)知功能障礙患者的敏感度方面明顯高于MMSE(83%VS 17%)，識別癡呆患者的敏感度亦明顯高于MMSE(94%VS 25%)。而且MoCA對識別早期血管因素導(dǎo)致的認(rèn)知障礙也優(yōu)于MMSE。

卒中后認(rèn)知功能障礙的病理機(jī)制既有神經(jīng)變性，也有血管病變導(dǎo)致的“神經(jīng)血管單元”神經(jīng)損害損傷，或兩者兼而有之[12]。研究發(fā)現(xiàn)，卒中后3個月CIND發(fā)病率9.3%～19.6%，1年26.8%～37.5%[13]，2年后CIND發(fā)生癡呆的可能性較認(rèn)知正常者增加了10.3倍。因此，對于卒中后認(rèn)知障礙早期診斷，并尋找安全有效的治療卒中后認(rèn)知障礙的藥物非常重要。

我們采用自身對照設(shè)計(jì)，應(yīng)用甲磺酸二氫麥角堿注射液治療PSCIND和PSD患者，分別于治療前、治療第7天、治療第14天采用MMSE、MoCA評分來評價(jià)對認(rèn)知功能的影響，采用ADL評分評價(jià)對日常生活能力的影響。結(jié)果顯示PS-CIND組在治療第7天和14天MMSE、MoCA評分增加，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；PSD組在治療第14天MMSE、MoCA評分增加，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。CIND組和PSD組在治療第7天和第14天ADL評分降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療第14天比治療第7天ADL評分降低更明顯。二氫麥角堿是一種麥角生物堿，具有α受體阻滯作用，擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量；能抑制神經(jīng)元突觸的乙酰膽堿酯酶活性，提高紋狀體內(nèi)乙酰膽堿濃度；激活多巴胺D2受體，增加多巴胺能神經(jīng)元的活性；改善腦細(xì)胞能量代謝。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)[14，15]，甲磺酸二氫麥角膠囊可改善與增齡有關(guān)的認(rèn)知功能減退及血管性的認(rèn)知功能減退，鮮有甲磺酸二氫麥角堿注射液對缺血性卒中后認(rèn)知障礙的療效的觀察。

本研究提示甲磺酸二氫麥角堿注射液可顯著改善缺血性卒中后CIND及PSD患者的認(rèn)知功能及日常生活能力，可能通過改善增加腦血流量、腦細(xì)胞能量代謝及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮治療作用。

總之，PSCI的發(fā)病率高，嚴(yán)重影響卒中患者的預(yù)后和生活質(zhì)量，在臨床中重視PSCI，尤其對PSCIND的早期診斷和治療有重要的臨床意義。而甲磺酸二氫麥角堿注射液是治療卒中后認(rèn)知功能障礙的有效藥物，可改善缺血性卒中后認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能和日常生活能力。

[1] Qu Y,Zhuo L,Li N,et al.Prevalence of post-stroke cognitive impairment in China:a community-based,crosssectionalstudy[J].PLoS One,2015,4:142.

[2] Tham W,Auchus AP,Thong M,et al.Progress ion of cognitive impairment after stroke:one year results from a longitudinal study of Singaporean stroke patients[J].Neurol Sci,2002,203(15):49-52.

[3] Graham JE,Rockwood K,Beattie BL,et al.Prevalence and severity of cognitive impairment with and without dementia in an elderly population[J].Lancet,1997,349:1793-1796.

[4] Gmmtt KD,Browndyke JN.The neuropsychological profile of vascular cognitive impairment-no dementia:comparisons to patients at risk for cerebrovascular disease and vascular dementia[J].Arch Clin Neuro-paychol,2004,19(6):745-757.

[5] Pohjasvaara T,Erkinjuntti T,Yilkoski R,et al.Clinical determinants of poststroke dementia[J].Stroke,1998,29:75-81.

[6] Ingles JL,Wentzel C,Fisk JD,et al.Neuropsychological predictors of incident dementia in patients with vascular cognitive impairment without dementia[J].Stroke,2002,33(8):1999-2002.

[7] Ziad S,Nasreddine,高晶.蒙特利爾認(rèn)知評估量表:一個檢測輕度認(rèn)知功能障礙和早期癡呆的工具[J].中華神經(jīng)科雜志,2012,13(45):135-137.

[8] 高薇薇,薛蓉,程焱.腦梗死及白質(zhì)病變臨床分型與血管性認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性[J].中華神經(jīng)科雜志,2012,13(45):318-322.

[9] Brainina MM,Tuomilehtob J,Heissc WD.Post-stroke cognitive decline:an update and perspectives for clinical research[J].European journal of neurology,2015,22(2):229-238.

[10]Stephens S,Kenny RA,Rowan E,et al.Neuropsychological characteristics of mild vascular cognitive impairment and dementia after stroke[J].In t J Geriatr Psychiatry,2004,19(11):1053-1057.

[11]Smith T,Gildeh N,Holmes C.The Montreal Cognitive Assessment:validity and utility in a memory clinic setting[J].Can J Psychiatry,2007,52:329-332.

[12]Kalaria RN.Cerebrovascular disease and mechanisms of cognitive impairment:evidence from clinic pathological studies in humans[J].Stroke,2012,43:2526-2534.

[13]Serrano S,Domingo J,Rodríguez-Garcia E,etal.Frequencyofcognitiveimpairment without dementia in patients with stroke:a two-year follow-up study[J].Stroke,2007,38(1):105-110.

[14]王瑛,翁中芳,鄧鈺蕾.培磊能對血管性認(rèn)知功能障礙的療效及安全性研究[J].現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2003,5(3):335-337.

[15]洪震,王瑛,丁素菊.甲磺酸二氫麥角堿緩釋膠囊治療認(rèn)知功能減退的臨床報(bào)告[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2002,12(9):287-289.

Effect of dihydroergotoxine methanesulfonate injection on cognitive impairment after ischemic stroke

Wang Tianhong,Chen Jun(Corresponding author),Gu Youquan,Zhou Chaoning,Liu Zhaodong
Department of Neurology,the First Hospital Affiliated to Lanzhou University 730000

Objective:To explore the effect of dihydroergotoxine methanesulfonate injection on different degrees of cognitive impairment after ischemic stroke.Methods:40 patients with cognitive impairment and non dementia after ischemic stroke(CIND)were selected.40 patients with dementia after ischemic stroke(PSD)were selected.Two groups were all treated with dihydroergotoxine methanesulfonate injection.We observed the treatment effect.Results:At 7 and 14 days of treatment,the MMSE and MoCA scores were increased in the CIND group;compared with before treatment,the difference was statistically significant(P＜0.05).At 14 days of treatment,the MMSE and MoCA scores were increased in the PSD group;compared with before treatment,the difference was statistically significant(P＜0.05).At 7 and 14 days of treatment,in the two groups,the ADL score was reduced;compared with before treatment,the difference was statistically significant(P＜0.05).Conclusion:Dihydroergotoxine methanesulfonate injection can significantly improve cognitive function and daily living ability of CIND and PSD patients after ischemic stroke.

Dihydroergotoxine methanesulfonate injection;Stroke;Cognitive impairment

10.3969/j.issn.1007-614x.2017.16.42