不同腸道病毒感染手足口病患兒兒茶酚胺、S-100蛋白及D-乳酸水平變化及其臨床意義

王美芬，陳 韜，顧 濤，羅云嬌，杜曾慶，王明英

·論著·

不同腸道病毒感染手足口病患兒兒茶酚胺、S-100蛋白及D-乳酸水平變化及其臨床意義

王美芬1*，陳 韜2，顧 濤3，羅云嬌4，杜曾慶4，王明英1

目的 探討不同腸道病毒感染手足口病(HFMD)患兒兒茶酚胺(CA)、S-100蛋白和D-乳酸水平的變化及其臨床意義。方法 選取2014年4—7月在昆明市兒童醫(yī)院感染科住院并確診為HFMD的患兒129例。使用GC-2016γ放射免疫計(jì)數(shù)儀采用放射免疫法進(jìn)行CA測(cè)定〔主要包括去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(AD)、多巴胺(DA)〕；使用美國寶萊特ELx800NB酶標(biāo)儀采用酶聯(lián)免疫法進(jìn)行S-100蛋白測(cè)定；使用美國寶萊特ELx800NB酶標(biāo)儀采用酶聯(lián)免疫法進(jìn)行D-乳酸測(cè)定；使用德國ABI公司生產(chǎn)的7500PCR擴(kuò)增儀采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法進(jìn)行糞便病原體的檢測(cè)及分型。結(jié)果 129例HFMD患兒中，腸道病毒71型(EV71)陽性57例(44.2%)，柯薩奇病毒A組16型(CoxA16)陽性26例(20.2%)，其他腸道病毒陽性20例(15.5%)，腸道病毒陰性26例(20.1%)。不同腸道病毒感染HFMD患兒NE、AD、DA、S-100蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不同腸道病毒感染HFMD患兒D-乳酸水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中EV71陽性HFMD患兒D-乳酸水平高于其他腸道病毒陽性、腸道病毒陰性患兒。結(jié)論 不同腸道病毒感染HFMD患兒CA、S-100蛋白水平間無差異，而EV71感染HFMD患兒D-乳酸水平較高，存在腸屏障通透性增加。

兒童；手足口病；腸道病毒感染；兒茶酚胺類；S100蛋白質(zhì)類；D-乳酸

王美芬，陳韜，顧濤，等.不同腸道病毒感染手足口病患兒兒茶酚胺、S-100蛋白及D-乳酸水平變化及其臨床意義[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(16)：1968-1972.[www.chinagp.net]

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手足口病(hand foot and mouth disease,HFMD)是由柯薩奇病毒A 組16型(CoxA16) 和腸道病毒71 型(EV71) 等20多種腸道病毒感染引起的兒童急性傳染病[1]。不同腸道病毒感染后病情輕重、預(yù)后差別很大，可能與不同腸道病毒的毒力、嗜神經(jīng)性、免疫反應(yīng)和感染后引起體液因子水平的變化等多種因素有關(guān)[2-5]。近年來HFMD流行呈上升趨勢(shì)，重癥病例及死亡病例逐年增多，重癥HFMD已成為威脅我國兒童健康的重要傳染性疾病[6]。本研究通過分析129例不同腸道病毒感染HFMD患兒兒茶酚胺(catecholamine，CA)、S-100蛋白及D-乳酸水平的變化，旨在從CA風(fēng)暴、血-腦脊液屏障和腸屏障通透性方面探討HFMD發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，為早期進(jìn)行干預(yù)及治療，全面評(píng)估不同腸道病毒感染HFMD患兒重要器官功能，了解腸道病毒與兒童健康和疾病的關(guān)系提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年4—7月在昆明市兒童醫(yī)院感染科住院并確診為HFMD的患兒129例，其中男72例(55.8%)，女57例(44.2%)；年齡10個(gè)月～5歲，平均年齡(2.7±1.4)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合原衛(wèi)生部HFMD診療指南(2010年版)[7]及EV71感染專家救治共識(shí)[8]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)處于疾病的急性期(病程第3～5天)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)創(chuàng)傷性腦損傷、菌血癥導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害；(2)患有繼發(fā)性引起CA類物質(zhì)增高的疾病和胃潰瘍、消化道出血等疾病。本研究經(jīng)昆明市兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬均知情同意。

1.2 研究方法 所有患兒采集空腹靜脈血1.5 ml兩管，肝素抗凝，離心半徑10 cm，3 000 r/min離心10 min后分離血漿和血清，置于-20 ℃冰箱保存。其中留取血漿進(jìn)行CA測(cè)定，留取血清進(jìn)行S-100 蛋白和D-乳酸測(cè)定。

1.2.1 CA測(cè)定 CA主要包括去甲腎上腺素(noradrenaline，NE)、腎上腺素(adrenergic，AD)、多巴胺(dopamine，DA)。使用GC-2016γ放射免疫計(jì)數(shù)儀采用放射免疫法進(jìn)行CA測(cè)定(試劑名稱：3-CAT；試劑批號(hào)：12944-3；試劑廠家：DIAsource，天津協(xié)和代理)。嚴(yán)格按照說明書上的操作方法進(jìn)行操作，由本院專業(yè)檢驗(yàn)人員完成。

1.2.2 S-100蛋白測(cè)定 使用美國寶萊特ELx800NB酶標(biāo)儀采用酶聯(lián)免疫法進(jìn)行S-100蛋白測(cè)定(試劑名稱：Human Soluble protein-100；生產(chǎn)批號(hào)：201405；生產(chǎn)廠家：Elisa Biotech)。嚴(yán)格按照說明書上的操作方法進(jìn)行操作，由本院專業(yè)檢驗(yàn)人員完成。

1.2.3 D-乳酸測(cè)定 使用美國寶萊特ELx800NB酶標(biāo)儀采用酶聯(lián)免疫法進(jìn)行D-乳酸測(cè)定(試劑名稱：Human D-乳酸；生產(chǎn)批號(hào)：201405；生產(chǎn)廠家：Elisa Biotech)。嚴(yán)格按照說明書上的操作方法進(jìn)行操作，由本院專業(yè)檢驗(yàn)人員完成。

1.2.4 糞便病原體檢測(cè) 使用德國ABI公司生產(chǎn)的7500PCR擴(kuò)增儀采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法進(jìn)行糞便病原體的檢測(cè)及分型(試劑名稱：腸道病毒核酸檢測(cè)試劑盒；生產(chǎn)批號(hào)：2014003；生產(chǎn)廠家：廣州中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司)。嚴(yán)格按照說明書上的操作方法進(jìn)行操作，由本院專業(yè)檢驗(yàn)人員完成。

2 結(jié)果

2.1 糞便病原體檢測(cè)結(jié)果 129例HFMD患兒中，EV71陽性57例(44.2%)，CoxA16陽性26例(20.2%)，其他腸道病毒陽性20例(15.5%)，腸道病毒陰性26例(20.1%)。

2.2 不同腸道病毒感染HFMD患兒CA、S-100蛋白、D -乳酸水平比較 不同腸道病毒感染HFMD患兒NE、AD、DA、S-100蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不同腸道病毒感染HFMD患兒D-乳酸水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

3 討論

HFMD是由腸道病毒引起的急性傳染病，多發(fā)生在3 歲以下的兒童。近年來，HFMD在我國較為流行，報(bào)告病例、重癥病例、死亡病例增多。而HFMD發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程，可能是神經(jīng)、體液、生物活性因子等多因素綜合改變的結(jié)果[3-5]，目前尚無明確的致病機(jī)制。有關(guān)研究顯示腸道病毒進(jìn)入消化道后在腸黏膜內(nèi)復(fù)制繁殖并持續(xù)釋放到血液，并與體內(nèi)的特異性受體結(jié)合，產(chǎn)生一系列的炎性反應(yīng)，然后通過血液傳遍全身而發(fā)病[9]。

本研究從腸道病毒角度對(duì)HFMD患兒體液因子CA、S-100及D-乳酸從CA風(fēng)暴、血-腦脊液屏障和腸屏障通透性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)不同腸道病毒感染HFMD患兒，CA、S-100蛋白水平間無差異，可能與標(biāo)本數(shù)量小有關(guān)，需進(jìn)一步擴(kuò)大標(biāo)本數(shù)量進(jìn)行研究。而不同腸道病毒感染HFMD患兒D-乳酸水平間有差異，且進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)EV71陽性HFMD患兒D-乳酸水平高于其他腸道病毒陽性、腸道病毒陰性HFMD患兒。

CA是一種含有兒茶酚和胺基的神經(jīng)遞質(zhì)，包括NE、AD、DA，正常情況下腦內(nèi)含量較少，血腦屏障可阻止外周血CA進(jìn)入腦內(nèi)。腦損傷后血-腦脊液屏障破壞，腦內(nèi)與外周血的CA可相互影響。王美芬等[10]、于春梅等[11]、費(fèi)曉等[12]從HFMD病情嚴(yán)重程度對(duì)CA水平進(jìn)行研究，提示CA中NE水平與患兒病情的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。本研究從病毒感染的角度探討CA水平的變化，結(jié)果顯示不同腸道病毒感染HFMD患兒CA水平間無差異，提示CA水平的變化與病毒感染的類型無關(guān)，但這可能與本研究標(biāo)本數(shù)量較小有關(guān)，需進(jìn)一步擴(kuò)大標(biāo)本數(shù)量進(jìn)行研究。

S-100蛋白是一組低分子量的鈣結(jié)合蛋白，與神經(jīng)系統(tǒng)疾病 、炎性反應(yīng)等相關(guān)，MICHETTI等[13]、PERSSON等[14]研究提示，生物體液中S-100蛋白對(duì)腦損傷有高度靈敏度和特異度，其水平變化與臨床損傷嚴(yán)重程度密切相關(guān)，S-100蛋白水平越高，說明腦損傷越嚴(yán)重，可作為評(píng)估血-腦脊液屏障功能有效的和可靠的生化標(biāo)志物。本研究從不同病毒感染研究發(fā)現(xiàn)，不同腸道病毒感染HFMD患兒S-100蛋白水平間無差異。而王英萍等[15]從HFMD病情的嚴(yán)重程度進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，病例組S-100蛋白水平明顯高于健康對(duì)照組，重癥組S-100蛋白水平明顯高于非重癥組，作為判定HFMD患兒是重癥還是非重癥指標(biāo)之一。

國外學(xué)者VIGGIANO等[16]、K?NIG等[17]提出關(guān)注兒童的腸道屏障功能與健康和疾病的關(guān)系。腸黏膜屏障功能不僅有防御外源性和內(nèi)源性感染的作用，而且在維持腸道免疫穩(wěn)定和平衡方面也有發(fā)揮重要的作用。要重視兒童健康和疾病與腸道屏障的研究，并指出一個(gè)不正常的腸道屏障與多種疾病相關(guān)，如腸道病原體感染、炎性腸病等[16-17]。而HFMD是多發(fā)生于3歲以下兒童，主要由腸道病毒感染引起的急性腸道傳染病，嚴(yán)重威脅兒童健康[18]。D-乳酸是細(xì)菌發(fā)酵的代謝產(chǎn)物，血中的D-乳酸基本上來源于腸道，腸道中細(xì)菌產(chǎn)生的大量D-乳酸，通過受損的腸黏膜經(jīng)循環(huán)進(jìn)入血液，使外周血D-乳酸水平升高，檢測(cè)血D-乳酸水平可早期及時(shí)反映腸黏膜損害程度和通透性變化，可反映病情的嚴(yán)重程度[19-23]。GUZMN-DE等[24]進(jìn)一步用小鼠動(dòng)物模型證實(shí)血清D-乳酸水平的變化與腸道組織病理損傷程度保持一致，提示D-乳酸是反映腸黏膜屏障的一個(gè)良好指標(biāo)。本研究針對(duì)不同腸道病毒感染的HFMD患兒進(jìn)行D-乳酸水平的研究，發(fā)現(xiàn)EV71感染引起HFMD的患兒D-乳酸水平高于其他腸道病毒陽性、腸道病毒陰性HFMD患兒，進(jìn)一步證實(shí)不同腸道病毒感染HFMD患兒特別是EV71感染患兒腸道通透性明顯升高，存在腸道屏障功能的受損。其原因可能與EV71是引起重癥病例的主要病原體，同時(shí)EV71是一種嗜神經(jīng)病毒，交感神經(jīng)過度興奮，導(dǎo)致血液NE水平突然升高，形成所謂的“CA風(fēng)暴”，使全身血管收縮、血流動(dòng)力學(xué)急劇變化，動(dòng)脈血壓急劇增高，胃腸血流重新分布，胃腸缺血有關(guān)。與尹斐弘等[25]、魏紅娟等[26]研究結(jié)果HFMD患兒可能存在腸道黏膜屏障功能障礙一致。與張育才[27]提出要重視HFMD特別是EV71感染引起的重癥HFMD患兒腸道屏障功能相一致。對(duì)HFMD患兒而言維護(hù)一個(gè)健康的腸道屏障是非常的重要性，所以要關(guān)注和重視HFMD與腸道屏障的研究,所以本課題組未來將不僅從健康與疾病方面探討HFMD腸道屏障損傷的特征和機(jī)制，同時(shí)從HFMD患兒腸道屏障功能早期干預(yù)和治療方面探討新的藥物療法[28]。

表1 不同腸道病毒感染HFMD患兒CA、S-100蛋白、D-乳酸水平比較

注：HFMD=手足口病，NE=去甲腎上腺素，AD=腎上腺素，DA=多巴胺，EV71=腸道病毒71 型，CoxA16=柯薩奇病毒A 組16型；與EV71陽性比較，aP<0.05；b為χ2值

作者貢獻(xiàn)：王美芬進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、撰寫論文、中英文修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；陳韜進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；顧濤進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；羅云嬌進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；杜曾慶進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；王明英進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔沙沙)

Changing Level of Catecholamine,S-100 Protein and D-lactic Acid of Children with Hand-foot-and-mouth Disease Infected by Different Enterovirus and Its Clinical Significance

WANGMei-fen1*,CHENTao2,GUTao3,LUOYun-jiao4,DUZeng-qing4,WANGMing-ying1

1.DepartmentofGastroenterology,theChildren′sHospitalAffiliatedtoKunmingMedicalUniversity/KunmingChildren′sHospital,Kunming650228,China2.HospitalofYunnanNormalUniversity,Kunming650031,China3.KunmingCentersforDiseaseControlandPrevention,Kunming650034,China4.DepartmentofInfection,theChildren′sHospitalAffiliatedtoKunmingMedicalUniversity/KunmingChildren′sHospital,Kunming650228,China*Correspondingauthor:WANGMei-fen,Associatechiefphysician,Associateprofessor,Mastersupervisor;E-mail:wangmeifen@etyy.cn

Objective To investigate the changing level of catecholamine(CA),S-100 protein and D-lactic acid of children with hand-foot-and-mouth disease(HFMD) infected by different enterovirus and its clinical significance.Methods A total of 129 children with HFMD hospitalized in Kunming Children′s Hospital from April to July 2014 were enrolled.With GC-2016γ radioimmunoassay counter,CA 〔including noradrenaline(NE),adrenaline(AD) and dopamine(DA)〕 was measured by radioimmunoassay;with the American Boxlight ELx800NB microplate reader,the S-100 protein was measured by enzyme-linked immunosorbent assay;and D-lactic acid was measured by enzyme-linked immunosorbent assay.With 7500PCR amplifier produced by ABI company in Germany,the real-time quantitative PCR method was used to detect and classify fecal pathogens.Results Of the 129 children with HFMD,57(44.2%) were enterovirus 71(EV71)-positive,26(20.2%) were 16-type coxsackievirus A(CoxA16)-positive,the detection of 20(15.5%) was positive in other enteroviruses,and the detection of 26(20.1%) was negative in enteroviruses.There were no significant differences in NE,AD,DA and S-100 protein levels among children with HFMD infected by different enterovirus(P>0.05).The levels of D-lactic acid in the subjects were significantly different(P<0.05).The level of D-lactic acid in HFMD children of EV71-positive was higher than that in children of other enteroviruses-positive and enteroviruses-negative.Conclusion There are no differences in levels of CA and S-100 protein among children with HFMD infected by different enterovirus.The level of D-lactic acid in children with HFMD by EV71 is higher and the permeability of intestinal barrier is increased.

Child;Hand,foot and mouth disease;Enterovirus infections;Catecholamines;S100 proteins;D-lactic acid

云南省昆明市衛(wèi)生人才培養(yǎng)項(xiàng)目及十百千工程項(xiàng)目(2016-SW省-53)；云南省昆明市科技計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目(2015-02-S-01226)

R 725.125.7

A DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2017.16.013

2016-12-12；

2017-03-24)

10.1097/INF.0b013e3182116e95.

1.650228云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 昆明市兒童醫(yī)院消化科

2.650031云南省昆明市，云南師范大學(xué)醫(yī)院

3.650034云南省昆明市，昆明市疾病預(yù)防控制中心

4.650228云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 昆明市兒童醫(yī)院感染科

*通信作者：王美芬，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師；E-mail:wangmeifen@etyy.cn