注射用鹽酸多西環(huán)素的凍干工藝的研究

趙鈺 張鳳艷

摘 要：目的：研究注射用鹽酸多西環(huán)素的凍干工藝。方法：選擇GLZY-20B型真空冷凍干燥機等作為主要實驗設備，準備注射用鹽酸多西環(huán)素等實驗材料，完成正交實驗，觀察實驗結果。結果：將預凍溫度控制在-35℃、預凍時間3小時、主干燥升溫時間2小時、主干燥溫度-5℃、壓力0.1MPa，1分鐘被壓力升高在0.25MPa以下時，主干燥可有效完成。2次干燥時，溫度應控制在35℃、壓力0.03MPa，1分鐘被壓力升高在0.06MPa以下時，可以直接結束凍干結束。結論：應對凍結速度、預凍溫度、主干燥升溫時間等參數(shù)進行控制，改善藥品凍干效果。

關鍵詞：注射用鹽酸多西環(huán)素；凍干；工藝

多西環(huán)素屬于半合成四環(huán)素類藥物，抗菌效果顯著，臨床常用于生殖及泌尿系統(tǒng)等感染的治療[1]。將多西環(huán)素冷凍干燥，并制成凍干粉針，復溶性好，對藥效無影響，且易于保存，優(yōu)勢顯著[2]。本文從實驗的角度，對注射用鹽酸多西環(huán)素的凍干工藝進行了研究：

1 材料與方法

1.1 設備與材料

1.1.1 實驗設備

選擇GLZY-20B型真空冷凍干燥機，作為主要實驗設備。同時選擇數(shù)控灌裝機作為輔助實驗儀器。

1.1.2 實驗材料

（1）準備鹽酸多西環(huán)素。（2）準備抗生素玻璃瓶。（3）準備鋁蓋。（4）準備膠塞。

1.2 方法

采用正交實驗研究多西環(huán)素的凍干工藝：（1）實驗準備：將注射用鹽酸多西環(huán)素置于抗生素玻璃瓶中，放置在凍干機中凍干，后蓋蓋，燈檢。（2）實驗設計：預凍溫度及時間等，對凍干正交實驗結果影響較大，應對上述因素進行合理控制。注射用鹽酸多西環(huán)素熔點為-18℃，預凍溫度應選擇為-35℃。凍干過程中，進行壓力測試，控制壓力，1分鐘以內，避免壓力超過0.06MPa。（3）設計結果：方案A：預凍溫度-35℃、升溫速度1小時、主干燥溫度-10℃，壓力0.1MPa、2次干燥溫度25℃，壓力0.03MPa。方案B：預凍溫度-35℃、升溫速度0.5小時、主干燥溫度-5℃，壓力0.1MPa、2次干燥溫度30℃，壓力0.03MPa。方案C：預凍溫度-35℃、升溫速度2小時、主干燥溫度0℃，壓力0.1MPa、2次干燥溫度35℃，壓力0.03MPa。

1.3 觀察指標

觀察不同參數(shù)控制標準下的凍干實驗結果，判斷注射用鹽酸多西環(huán)素凍干情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計學軟件SPSS 20.0處理數(shù)據，p<0.05時，認為數(shù)據對比具有統(tǒng)計學差異。

2 結果

正交實驗結果表明：將預凍溫度控制在-35℃、預凍時間3小時、主干燥升溫時間2小時、主干燥溫度-5℃、壓力0.1MPa，1分鐘被壓力升高在0.25MPa以下時，主干燥可有效完成。2次干燥時，溫度應控制在35℃、壓力0.03MPa，1分鐘被壓力升高在0.06MPa以下時，可以直接結束凍干結束。

3 討論

在凍干過程中，容易產生相應廢品，包括干縮、空洞等，導致上述問題發(fā)生的原因，與實際凍結時間、以及主干燥溫度等因素有關，凍干效果欠佳[3]。

3.1 凍結速度

凍結速度的快慢，對凍結的效果影響嚴重，速度過慢，會導致凍結效果大打折扣，無法達到注射用鹽酸多西環(huán)素對凍干質量的要求。在較快的凍結速度下，藥品晶核增多，藥物結構相對均勻，具有較快的升華速度，從外觀上看，粗糙等現(xiàn)象較少，考慮上述特點，應適當增加注射用鹽酸多西環(huán)素的凍結速度，避免凍結后產品外觀粗糙等現(xiàn)象發(fā)生[4]。如果凍結速度過慢，容易導致藥品晶核增大，均勻性降低，升華速度提高，從藥品外觀看，粗糙性增強，凍干效果較差，另外，受機械效應等因素的影響，藥品凍干后的復水性也會下降，對藥品使用有效率的提高不利。需注意的是，不同凍結速度下，藥品的凍干效果均存在一定的差異，應通過實驗的方法，尋找最優(yōu)凍結速度，以最大程度改善工藝參數(shù)及凍干效果。

3.2 主干燥溫度

主干燥溫度，同樣是影響凍干效果的重要指標。在理想的情況下，升華干燥階段的藥品溫度，應能夠保證傳遞到制品的熱能，以及升華所耗費的熱能穩(wěn)定在平衡的標準，這是確保凍干效果最好的關鍵。如傳遞熱量多大，遠遠超過了升華所耗費的熱能，則藥品極容易在干燥過程中融化，外觀會呈現(xiàn)泥狀。除此之外，受過高溫度的影響，升華后殘留的熱能，很容易被藥品所吸收，進而導致容器內部產生水汽，影響接下來的熱傳遞過程，影響凍干效果。如傳遞熱量過小，達不到升華所需耗費的溫度的要求，則會減緩升華速度，凍干效果同樣會受到影響。

3.3 2次干燥溫度

2次干燥時，注射用鹽酸多西環(huán)素溫度上升，如干燥溫度過高，容易導致藥品中水份蒸發(fā)，嚴重甚至容易出現(xiàn)變色現(xiàn)象，影響藥品質量，凍干效果較差。因此，應將2次干燥溫度控制在合理范圍內，避免溫度過高，確保產品水份含量適宜，保證藥品凍干后質量達標，優(yōu)化凍干工藝。

3.4 本文研究結論

本文研究發(fā)現(xiàn)，將預凍溫度控制在-35℃、預凍時間3小時、主干燥升溫時間2小時、主干燥溫度-5℃、壓力0.1MPa，1分鐘被壓力升高在0.25MPa以下時，主干燥可有效完成。2次干燥時，溫度應控制在35℃、壓力0.03MPa，1分鐘被壓力升高在0.06MPa以下時，可以直接結束凍干結束。表明，采用上述凍干參數(shù)，對凍干工藝進行優(yōu)化，完成注射用鹽酸多西環(huán)素的凍干過程，能夠有效增強藥品復溶性，保證藥效，改善藥品凍干效果。

4 結論

應對凍結速度、預凍溫度、主干燥升溫時間等因素進行優(yōu)化控制，改善藥品凍干效果。

參考文獻

[1]吳蔚，藍茜榆.注射用鹽酸多西環(huán)素致靜脈炎3例及不良反應文獻復習[J].中國藥業(yè)，2016，（8）：80-82.

[2]孫春霞.注射用鹽酸多西環(huán)素治療非淋菌性尿道炎/宮頸炎的療效分析[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2016，（16）：161-162.

[3]陳劼.注射用鹽酸多西環(huán)素治療非淋菌性尿道炎及宮頸炎的臨床效果分析[J].河南醫(yī)學研究，2014，（7）：43-44.

[4]崔澤梅.非淋菌性尿道炎/宮頸炎經注射用鹽酸多西環(huán)素治療的臨床效果觀察[J].醫(yī)學理論與實踐，2014，（19）：2605-2606.

（作者單位：哈藥集團生物工程有限公司原液車間原核工段）