兩個(gè)具有Sn4O4梯狀結(jié)構(gòu)二丁基錫羧酸酯的微波溶劑熱合成、結(jié)構(gòu)和體外抗癌活性

馮泳蘭 鄺代治 張復(fù)興 庾江喜 蔣伍玖 朱小明

(衡陽師范學(xué)院化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，功能金屬有機(jī)材料湖南省普通高等學(xué)校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，衡陽421008)

兩個(gè)具有Sn4O4梯狀結(jié)構(gòu)二丁基錫羧酸酯的微波溶劑熱合成、結(jié)構(gòu)和體外抗癌活性

馮泳蘭 鄺代治＊張復(fù)興 庾江喜 蔣伍玖 朱小明

(衡陽師范學(xué)院化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，功能金屬有機(jī)材料湖南省普通高等學(xué)校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，衡陽421008)

在甲醇微波溶劑熱中，二丁基氧化錫分別與4-甲基苯甲酸、4-二甲氨基苯甲酸反應(yīng)，合成了2個(gè)具有梯形結(jié)構(gòu)的二丁基錫羧酸酯[(μ3-O)(μ2-OMe)(n-Bu2Sn)2(O2CR)]2(R=4-Me-C6H4(1)，4-Me2N-C6H4(2))，并對(duì)其進(jìn)行了元素分析、IR和(1H，13C和119Sn) NMR光譜表征。X射線晶體衍射分析表明，化合物1、2具有Sn4O4構(gòu)筑的3個(gè)四元環(huán)梯形骨架平面結(jié)構(gòu)，μ3-O橋聯(lián)2個(gè)環(huán)內(nèi)梯錫和1個(gè)環(huán)梯端錫原子，此外，甲醇氧還以μ2-O橋聯(lián)1個(gè)環(huán)內(nèi)梯錫和1個(gè)環(huán)梯端錫原子，錫與配基原子構(gòu)成畸形三角雙錐六面體?；衔飳?duì)人結(jié)腸癌(HT-29)、肝癌細(xì)胞(HepG2)、乳腺癌(MCF-7)、鼻咽癌(KB)和肺癌細(xì)胞(A549)均顯示出比臨床使用的順鉑還強(qiáng)的抗癌活性。

有機(jī)錫化合物；微波溶劑熱合成；梯形骨架；體外抗腫瘤活性

0 引言

有機(jī)錫鹵化物或氧化物前體與含氧(氮、硫)配體反應(yīng)產(chǎn)生的有機(jī)錫化合物，具有結(jié)構(gòu)多變和良好的生物活性等特點(diǎn)而備受人們關(guān)注[1-2]。在與有機(jī)錫反應(yīng)的配體中，有機(jī)酸作為含氧多齒橋聯(lián)配基，既可與錫形成簡(jiǎn)單的R′C(O)O-SnRx(A型)[3-4]、也可形成含配鍵[C=O→Sn](B型)的有機(jī)錫羧酯[5]，在B型結(jié)構(gòu)中，通過羧基(Sn-O-C=O→Sn)橋聯(lián)作用還可形成鏈狀、環(huán)狀，以及μ2-O，μ3-O橋聯(lián)多錫結(jié)構(gòu)的有機(jī)錫化合物[6-8]。近年來，在含O、N配基中，R2SnCl2或R3SnCl脫烴基水解[9-11]、R2SnO與有機(jī)酸反應(yīng)[12-13]，合成由(μ3-O)Sn3構(gòu)筑、中心結(jié)構(gòu)具有[SnO]n的有機(jī)錫氧簇合物，引起合成化學(xué)工作者廣泛興趣。我們對(duì)芐基氯化錫的水解、丁基氧化錫與有機(jī)羧酸反應(yīng)，也進(jìn)行了初步實(shí)驗(yàn)探索[14-16]，并利用微波輻射合成有機(jī)錫羧酸酯取得良好效果[16-18]，微波輻射比傳統(tǒng)的合成方法有著高效、簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)[19]，本文報(bào)道微波甲醇溶劑熱中，二丁基氧化錫(n-Bu2Sn=O)與有機(jī)芳香酸(4-甲基苯甲酸、4-二甲氨基苯甲酸)的反應(yīng)，合成了2個(gè)中心具有四元環(huán)梯狀結(jié)構(gòu)的二丁基錫羧酸酯化合物。初步測(cè)試了化合物對(duì)5種人體外抗腫瘤生物活性。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

合成反應(yīng)在微波有機(jī)合成系統(tǒng)(Micro SYNT Labstation for Microwave assisted意大利)完成?；衔锏腃、H和N組成用PE-2400元素分析儀；紅外光譜用Prestige-21(島津,400～4 000 cm-1)光譜儀；1H NMR、13C NMR譜用Bruker INOVA-400 NMR測(cè)定，四甲基硅烷(TMS)內(nèi)標(biāo)，119Sn NMR用Bruker INOVA-500 NMR光譜儀測(cè)定，四甲基錫(Me4Sn)內(nèi)標(biāo)；晶體分子結(jié)構(gòu)測(cè)定用Bruker Smart ApexⅡCCD單晶衍射儀；熱穩(wěn)定性分析用德國(guó)NETZSCH TG 209 F3熱重分析儀；化合物的熔點(diǎn)用北京泰克XT-4雙目體視顯微熔點(diǎn)儀測(cè)定(溫度計(jì)未經(jīng)校正)。試劑購(gòu)自上海太陽化學(xué)科技有限公司和上海晶純?cè)噭┯邢薰尽?/p>

1.2 化合物的合成

取1 mmol二(正丁基)氧化錫、1 mmol芳香酸(4-甲基苯甲酸、4-二甲氨基苯甲酸)、30 mL甲醇，置于聚氟乙烯反應(yīng)瓶中，設(shè)置微波有機(jī)合成系統(tǒng)120℃微波輻射反應(yīng)2 h，冷卻至室溫，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑，固體重結(jié)晶得產(chǎn)物，在適當(dāng)溶劑中培養(yǎng)晶體，用于晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定。

無色晶體1，產(chǎn)率：75.6%(基于n-Bu2SnO)，m.p. 158～160℃。1HNMR(CDCl3，400 MHz)：δ 0.90(t，24H，J=6.4 Hz,-CH3,Butyl-H),1.38～1.69(m,48H,SnCH2CH2CH2，Butyl-H),2.40(s,6H，Ar-CH3)，3.49(s，6H，-OCH3)，7.19(s,4H,Ar-H),7.88(s,4H,Ar-H)；13C NMR(CDCl3，100 MHz)：δ 13.63～27.87(n-Bu-C)，21.47(Ar-CH3)，50.86，51.06(-OCH3)，128.62，129.75，131.70，141.53(Ar-C)，172.74(-COO);119Sn NMR(CDCl3，186 MHz)：δ-212.96, -213.95。IR(KBr，cm-1)：1 623 νas(COO-)，1 405 νs(COO-)，619 ν(Sn-O-Sn)，551 ν(Sn-C)，420 ν(Sn-O)。元素分析按C50H92O8Sn4計(jì)算值(%)：C 46.33，H 7.15；實(shí)測(cè)值(%)：C 46.61，H 7.30。

無色晶體2，產(chǎn)率:61.3%(基于n-Bu2SnO)，m.p. 224～226℃。1H NMR(CDCl3，400 MHz)：δ 0.90(t，24H，J=7.2 Hz，-CH3，Butyl-H)；1.38～1.69(m，48H，Sn CH2CH2CH2，Butyl-H)，2.89(d，12H，-N(CH3)2)，3.49(s，6H，-OCH3)，6.66(s，4H，Ar-H)，7.88(s，4H，Ar-H)；13C NMR(CDCl3，100 MHz)：δ 13.67～27.95(n-Bu-C)，40.21 (-N(CH3)2),50.83,51.22(-OCH3),110.73,121.63,131.30, 152.59(Ar-C)；172.58(-COO)；119Sn NMR(CDCl3，186 MHz)：δ-174.41，-215.25。IR(KBr，cm-1)：1 606 νas(COO-)，1 349 νs(COO-)，602 ν(Sn-O-Sn)，551 ν(Sn-C)，419 ν(Sn-O)。元素分析按C52H98N2O8Sn4計(jì)算值(%)：C 46.12，H 7.29，N 2.07；實(shí)測(cè)值(%)：C 46.31，H 7.34，N 2.09。

1.3 X射線晶體衍射

選取大小分別為0.20 mm×0.19 mm×0.17 mm (1)和0.20 mm×0.20 mm×0.20 mm(2)的晶體，在Bruker Smart ApexⅡCCD單晶衍射儀上，采用經(jīng)石墨單色化的Mo Kα射線(λ=0.071 073 nm)，在室溫下以φ～ω掃描方式收集衍射數(shù)據(jù)。1在1.72°～27.00°范圍內(nèi)收集衍射點(diǎn)；2在1.69°～27.00°范圍內(nèi)收集點(diǎn)。衍射強(qiáng)度數(shù)據(jù)經(jīng)多重掃描吸收校正，晶體結(jié)構(gòu)中大部分非氫原子由直接法解出，其余部分非氫原子在隨后的差值傅立葉合成中陸續(xù)確定，對(duì)所有非氫原子坐標(biāo)及其溫度因子采用全矩陣最小二乘法精修。由理論加氫法給出氫原子在晶胞中的位置坐標(biāo)，對(duì)氫原子和非氫原子分別采用各向同性和各向異性熱參數(shù)精修，全部結(jié)構(gòu)分析工作在WINGX上調(diào)用SHELX-97程序[20]完成?；衔锏闹饕w學(xué)數(shù)據(jù)列于表1。

表1 化合物的晶體學(xué)數(shù)據(jù)Table 1Crystallographic data of the compounds

CCDC：892010，1；839191，2。

1.4 抗腫瘤活性測(cè)定

HT-29，HEPG2，MCF-7，KB和A549細(xì)胞取自美國(guó)組織培養(yǎng)庫，用含10%牛胎血清的RPMI1640培養(yǎng)液，在含5%CO2(V/V)的培養(yǎng)箱內(nèi)于37℃下培養(yǎng)，用MTT法檢測(cè)細(xì)胞增殖與生長(zhǎng)抑制情況，調(diào)整實(shí)驗(yàn)細(xì)胞數(shù)量使在570 nm獲得1.3到2.2的吸光度，將化合物測(cè)試藥液(0.1 nmol·L-1～10 μmol·L-1)設(shè)置6個(gè)濃度，每個(gè)濃度至少3個(gè)平行和3次重復(fù)實(shí)驗(yàn)。應(yīng)用GraphPad Prism 5.0軟件統(tǒng)計(jì)分析確定IC50值。

2 結(jié)果與討論

2.1 晶體結(jié)構(gòu)

化合物的晶體分子結(jié)構(gòu)見圖1，晶體屬單斜晶系，P21/n空間群，主要鍵長(zhǎng)和鍵角見表2。晶體分子結(jié)構(gòu)分析表明，化合物由2個(gè)芳香酸、4個(gè)二丁基錫和2個(gè)甲醇組成，其中甲醇氧以μ2-O橋聯(lián)Sn1和 Sn2，另一個(gè)氧以μ3-O橋聯(lián)Sn1和Sn2之外，還橋聯(lián)對(duì)稱結(jié)構(gòu)的Sn2A原子，形成Sn4O4架構(gòu)的三梯狀化合物。雖梯中四元環(huán)的Sn-O鍵長(zhǎng)、鍵角∠Sn-O-Sn、∠O-Sn-O各不相等，但整個(gè)梯以中間四元環(huán)的中心為對(duì)稱中心，且四元環(huán)內(nèi)4個(gè)原子構(gòu)成的二面角∠Sn-O-Sn-O和∠O-Sn-O-Sn、梯形與羧基構(gòu)成的二面角均在0°～0.65°，因此，中心結(jié)構(gòu)原子具有良好的共平面性。O1和O4、O3A和O4分別占據(jù)著Sn1和Sn2為中心的軸向位置,∠O1-Sn1-O4為152.65(15)°,∠O3A-Sn2-O4為146.45(14)°,O3、C1、C5和O3、C9、C13分別占據(jù)赤道位置，且O3、C9、C13和Sn2幾乎共平面，其4個(gè)原子的二面角分別為0.43°(1)，1.01° (2)，但受Sn1…O2的影響，O3、C1、C5和Sn1原子偏離平面較多，它們的二面角分別為15.31°(1)和16.31°(2)。4個(gè)Sn原子連同8個(gè)丁基分別位于平面兩邊形成對(duì)稱。梯端的羧基和甲醇分子沿梯環(huán)平面向外延展，如MMTA[10]、吡啶-4-甲酸[16]、3，4-二甲氧基苯甲酸和N-(對(duì)甲芐基)羥胺[15]等，因此，配基對(duì)中心骨架結(jié)構(gòu)和Sn-O鍵長(zhǎng)的影響不明顯，但平面上基團(tuán)的空間效應(yīng)影響梯形結(jié)構(gòu)，如以芐基替代丁基的類似化合物中，由于芐基比丁基的基團(tuán)位阻大，錫(Sn1和Sn2)與芐基碳形成的Sn-CH2Ph鍵長(zhǎng)比與丁基碳(C1、C4、C9和C13)形成的鍵更長(zhǎng)，丁基碳與氧(O3、O3A和O4)形成的所有鍵角均不相等，羧基與梯端Sn1形成Sn1-O1共價(jià)鍵，羧基另一氧原子與Sn1形成分子內(nèi)的弱作用，Sn1與O2距離分別為0.283 4 nm(1)和0.284 4 nm(2)，遠(yuǎn)低于范德華半徑之和(0.368 nm)[21]，因此，Sn1與配基原子形成比Sn2與配基原子形成的三角雙錐六面體畸變程度更高。

圖1 化合物1(左)、2(右)的分子結(jié)構(gòu)Fig.1Molecular structure of 1(left)and 2(right)

表2 化合物的部分鍵長(zhǎng)和鍵角Table 2Selected bond lengths(nm)and angles(°)for 1 and 2

2.2 構(gòu)象理論分析

圖2 化合物1晶胞中丁基Sn2-C9旋轉(zhuǎn)(右上)及Sn2-C9、C9-C10鍵旋轉(zhuǎn)(右下)作用能隨旋轉(zhuǎn)角變化Fig.2Strain energy of Lennard-Jones with the rotation angle of the Sn2-C9 bond(right above),or Sn2-C9(bond 1) and C9-C10(bond 2)(right below)in the unit cell for compound 1

理論上，四元環(huán)梯形骨架平面結(jié)構(gòu)的形成要求基團(tuán)之間要有適度的空間。因此，羧基與二丁基氧化錫反應(yīng)，應(yīng)優(yōu)先形成空間效應(yīng)較小的(A)型丁基錫羧酸酯化合物[22]。標(biāo)題化合物的合成存在，引起我們對(duì)結(jié)構(gòu)的思考。晶體結(jié)構(gòu)分析表明，位于平面上、下排列的丁基，通過Sn2-C鍵向梯外偏離10°～30°，∠O3-Sn2-C在100°～120°之間，以形成“穩(wěn)定”結(jié)構(gòu)，盡管產(chǎn)生梯狀骨架結(jié)構(gòu)的原因需進(jìn)一步研究，但基團(tuán)的空間位阻可能是重要因素。為了探索這種梯狀骨架平面上基團(tuán)取向?qū)Ψ肿芋w系能的影響，我們以化合物1的晶體結(jié)構(gòu)為例，考察了化合物1晶胞中丁基Sn2-C9鍵旋轉(zhuǎn)360°產(chǎn)生的各個(gè)構(gòu)象和對(duì)應(yīng)的Lennard-Jones作用能之間的關(guān)系。理論計(jì)算表明，Sn2-C9鍵旋轉(zhuǎn)所構(gòu)成的E-α圖如圖2(右上圖)，可見Sn2-C9單鍵旋轉(zhuǎn)過程與基團(tuán)間的作用有2個(gè)主要能壘，其中最大能壘E為28 340 kJ·mol-1，說明空間位阻較大，Sn2-C9單鍵不能自由旋轉(zhuǎn)。還存在多個(gè)低能Eα構(gòu)象：E0°=-119 021 kJ·mol-1，E44°=-118 675 kJ·mol-1，E144°=-117 512 kJ·mol-1，E289°=-119 016 kJ· mol-1，E339°=-119 021 kJ·mol-1，晶體結(jié)構(gòu)正處于最低能構(gòu)象(α=0°)，使化合物穩(wěn)定?；诖耍覀冞M(jìn)一步考察了晶胞中Sn2-C9(Bond 1)和C9-C10(Bond 2)鍵同時(shí)旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的構(gòu)象和作用能，結(jié)果形成如圖2(右下圖)的E-α1,α2曲面圖，出現(xiàn)有多個(gè)較大能壘Eα1,α2，阻礙丁基的位移。也形成27個(gè)低能構(gòu)象，其中最低能構(gòu)象正是晶體結(jié)構(gòu)E0°,0°時(shí)的構(gòu)象，這可能是化合物梯形骨架平面結(jié)構(gòu)能穩(wěn)定存在的重要原因，也為苯基、環(huán)已基錫化合物空間位阻太大不能形成類似結(jié)構(gòu)提供了理論參考。

2.3 譜學(xué)性質(zhì)

有機(jī)錫羧酸酯的紅外光譜特征峰νas(COO)與νs(COO)之差Δν為218 cm-1(1)、257 cm-1(2),均大于200 cm-1，表明羧基＞C=O的氧與錫未形成C=O→Sn配鍵，羧基的C=O雙鍵和C-O單鍵有明顯的差異，羧基氧與錫形成單齒(A型)化合物[23-24]。551cm-1ν(Sn-C)[25]，420(1)、419(2)cm-1ν(Sn-O)和619(1)、602(2)cm-1ν(Sn-O-Sn)特征峰佐證了化合物的結(jié)構(gòu)[26]?；衔?和2中丁基、甲氧基的1H NMR，以及丁基、甲氧基和羧基的13C NMR譜的化學(xué)位移相似?；衔?和2分別受甲基和二甲氨基的影響，苯環(huán)的13C NMR化學(xué)位移有所不同。在119Sn NMR上4個(gè)Sn原子只出現(xiàn)2種錫119Sn的譜線。以上表征均支持化合物的結(jié)構(gòu)與X射線晶體衍射實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。

2.4 化合物1的熱穩(wěn)定性

為了研究化合物的熱穩(wěn)定性，在空氣氛下，以20℃·min-1的加熱速度和20 mL·min-1氣體流速，在40～600℃范圍內(nèi)，對(duì)化合物1進(jìn)行熱重測(cè)試，研究其熱穩(wěn)定性，結(jié)果如圖3?？梢婋S溫度的升高，化合物1在40～220℃范圍幾乎未發(fā)現(xiàn)失重，但在大于220℃時(shí)化合物明顯失重，410℃后殘余物恒重在46.1%，在220～410℃范圍失重53.9%，若以化合物分解失去有機(jī)基團(tuán)，殘余物為SnO2計(jì)算，理論值為46.52%，與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相吻合，因此，化合物1在低于220℃可穩(wěn)定存在。

表3 化合物和順鉑對(duì)體外腫瘤細(xì)胞的半抑制率Table 3IC50of the compounds and cisplatin on tumor cells in vitro

圖3 化合物1的熱重曲線Fig.3TG-DTG curve for 1

2.5 抗腫瘤活性

表3列出化合物1、2及順鉑對(duì)體外腫瘤細(xì)胞(人結(jié)腸癌(HT-29)、肝癌細(xì)胞(HepG2)、乳腺癌(MCF-7)、鼻咽癌(KB)和肺癌細(xì)胞(A549))的生長(zhǎng)抑制活性，可見化合物1、2對(duì)5種腫瘤細(xì)胞都有明顯的抑制作用，且都大大優(yōu)于順鉑[27-29]。尤其對(duì)HT-29抑制作用效果更好。

3 結(jié)論

在微波甲醇溶劑熱條件下，合成了2個(gè)Sn4O4梯形結(jié)構(gòu)二丁基錫羧酸酯，化合物對(duì)人結(jié)腸癌(HT-29)、肝癌細(xì)胞(HepG2)、乳腺癌(MCF-7)、鼻咽癌(KB)和肺癌細(xì)胞(A549)均顯示出比臨床使用的順鉑還強(qiáng)的體外抗癌活性,可望作為廣譜抗癌的候選化合物。

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Two Di-n-butyltin Carboxylates with a Sn4O4Ladder-like Framework: Microwave Solvothermal Syntheses,Structures and in Vitro Antitumor Activities

FENG Yong-LanKUANG Dai-Zhi＊ZHANG Fu-XingYU Jiang-XiJIANG Wu-JiuZHU Xiao-Ming
(Key Laboratory of Functional Organometallic Materials of Hengyang Normal University,College of Hunan Province,College of Chemistry and Material Science,Hengyang Normal University,Hengyang,421008,China)

Two di-n-butyltin carboxylates with a Sn4O4ladder-like framework,[(μ3-O)(μ2-OMe)(n-Bu2Sn)2(O2CR)]2(R=4-methylphenyl(1),4-(dimethylamino)phenyl(2)),were obtained by the microwave-assisted solvothermal reaction of di-n-butyltin oxide precursor with the 4-methylbenzoic acid,4-dimethylaminobenzoic acid in methanol environments,respectively.The compounds were characterized by elemental analysis,IR,(1H,13C and119Sn)NMR spectra and X-ray crystallography diffraction analyses.The compounds have similar structures containing a Sn4O4ladder-like skeleton,in which two endo-cyclic tin and one exo-tin atoms is bonded to the μ3-O atom,in addition, one endo-cyclic tin and one exo-tin atoms is bonded to the μ2-O atom from the methanol,respectively.The ladder-like molecule has a three-ring fused skeleton,which is almost coplanar.The endo-cyclic and exo-cyclic tin atoms all are five-coordinated with distorted trigonal bipyramid geometry.The antitumor activity shows that compounds 1 and 2 have higher activities than cisplatin in HT-29,HepG2,MCF-7,KB and A549 cell line in vitro. CCDC:892010,1;839191,2.

organotin compound;microwave solvothermal synthesis;ladder-like framework;in vitro antitumor activity

O614.43+2

A

1001-4861(2017)05-0830-07

10.11862/CJIC.2017.107

2016-11-07。收修改稿日期：2017-04-08。

湖南省高校創(chuàng)新平臺(tái)開放基金(No.16K011，14K014)和湖南省自然科學(xué)基金(No.13JJ3112)資助項(xiàng)目。

＊通信聯(lián)系人。E-mail：hnkcq@qq.com；會(huì)員登記號(hào)：S06N8374M1012。