關(guān)于人工耳蝸植入治療遺傳性耳聾的研究進(jìn)展

李 瑜，納玉萍，郭 敏

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科，云南 昆明 650032

綜述

關(guān)于人工耳蝸植入治療遺傳性耳聾的研究進(jìn)展

李 瑜，納玉萍，郭 敏

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科，云南 昆明 650032

耳聾的致病因素復(fù)雜，50%以上由遺傳因素所致。遺傳性耳聾80%為常染色體隱性遺傳模式，其中70%～80%為非綜合征性耳聾，15%～24%為常染色體顯性遺傳模式，其余1%～2%為連鎖遺傳模式。母系遺傳性聾發(fā)病多與氨基糖苷類抗生素誘發(fā)有關(guān)，不當(dāng)用藥會(huì)造成敏感個(gè)體的重度感音性聾。目前發(fā)現(xiàn)大約120個(gè)耳聾致病基因，包括數(shù)個(gè)耳聾重點(diǎn)致病基因：GJB2、SLC26A4及線粒體DNA A1555G突變等。人工耳蝸是一種生物醫(yī)學(xué)工程裝置，可以幫助聽力障礙人士恢復(fù)聽力和言語(yǔ)交流能力的。近年來(lái)隨著科技的不斷發(fā)展和完善，人工耳蝸植入技術(shù)已日趨成熟，其臨床應(yīng)用在我國(guó)也得到了逐步開展，并取得了較為顯著的療效。然而，人工耳蝸植入并非適合所有耳聾患者，其適應(yīng)癥還在進(jìn)一步的總結(jié)和探索當(dāng)中，明確患者的耳聾病因是衡量手術(shù)指針的首要因素。本文就應(yīng)用人工耳蝸植入治療遺傳性耳聾的現(xiàn)狀及其未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)作簡(jiǎn)要介紹。

人工耳蝸植入；遺傳性耳聾；基因突變；GJB2 SLC26A4；線粒體DNA

耳聾致病因素復(fù)雜，包括先天性和后天性因素：先天性因素占50%[1-2]，其中80%呈常染色體隱性遺傳，15%～24%為常染色體顯性遺傳模式，其余1%～2%為連鎖遺傳模式。在后天因素中，化膿性中耳炎是傳導(dǎo)性耳聾中最主要的致聾疾病。近年來(lái)，分泌性中耳炎成為兒童聽力減退的主要原因。人工耳蝸是目前已知的幫助重度及極重度耳聾患者重新恢復(fù)聽力的最有效手段。但對(duì)于絕大多數(shù)耳聾患者來(lái)說(shuō)，恢復(fù)聽力可能僅是耳蝸植入的目的之一，而言語(yǔ)康復(fù)及康復(fù)程度才是患者及家屬更為關(guān)注的預(yù)后指標(biāo)。因此在實(shí)際工作及科研中如何評(píng)價(jià)耳蝸植入后言語(yǔ)康復(fù)的效果及程度是眾多相關(guān)領(lǐng)域的學(xué)者們所關(guān)心的問題。對(duì)于言語(yǔ)康復(fù)不僅涉及言語(yǔ)識(shí)別更重要的是言語(yǔ)產(chǎn)生，由于評(píng)估言語(yǔ)產(chǎn)生所涉及的內(nèi)容多樣，混雜因素繁多且個(gè)體差異明顯，目前仍主要沿用對(duì)言語(yǔ)可懂度的評(píng)價(jià)來(lái)間接反應(yīng)言語(yǔ)產(chǎn)生的情況。人工耳蝸植入（CI）已成為重度或極重度感音性聾的有效治療和康復(fù)方法，越來(lái)越多的患者接受了人工耳蝸植入，全世界人工耳蝸植入手術(shù)例數(shù)已逾10萬(wàn)，目前我國(guó)開展人耳蝸植入超過5000例，取得較好療效[3]。但是少部分患者行CI后聽力并未得到改善，這預(yù)示著人工耳蝸植入術(shù)后效果與致聾因素有密切關(guān)系。因此，如何精準(zhǔn)預(yù)判術(shù)后療效成為了CI目前所急需解決的問題之一，這一點(diǎn)對(duì)于遺傳性耳聾顯得尤為重要。

1 耳聾遺傳學(xué)背景

2006年第二次全國(guó)殘疾人抽樣調(diào)查統(tǒng)計(jì)，我國(guó)有聽力殘疾患者38370萬(wàn)人，占?xì)埣踩丝倲?shù)的38.75%。除感染、腫瘤、耳毒性藥物、重金屬中毒等環(huán)境因素外，約50%～60%的聽力障礙是由遺傳因素所造成的。其中遺傳性非綜合征型聾（NSHI）占到了遺傳性聾的70%以上。已定位與相關(guān)的基因位點(diǎn)約130個(gè)，其中75%～85%為常染色體隱性遺傳（DFNB），12%～13%為常染色體顯性遺傳（DFNA），2%～3%為染色體連鎖遺傳（DFN）[1]。線粒體基因也參與了耳聾的發(fā)生[2]。約1%的人類基因參與編碼聽力形成相關(guān)蛋白，因此均有突變?yōu)橹旅@基因的可能。目前研究較多的相關(guān)基因見表1～3，雖然目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)130多個(gè)致聾基因，但是僅有少數(shù)基因可進(jìn)行常規(guī)的檢測(cè)。在歐美國(guó)家遺傳性耳聾人群中，發(fā)現(xiàn)了數(shù)個(gè)耳聾重點(diǎn)致病基因。

1.1 GJB2基因突變

GJB2基因突變與遺傳性非綜合征型耳聾密切相關(guān)[4]，約占常染色體隱性遺傳非綜合征性聾的50%[5]，包括常染色體顯性遺傳性耳聾DFNA3(OMIM601544)和常染色體隱性遺傳性耳聾DFNB1(OMIM220290)[6]。該基因定位于13q11-12，DNA全長(zhǎng)4804 bp，基因編碼區(qū)為678 bp[7]。因其是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致常染色體隱性遺傳性耳聾的位點(diǎn)位于GJB2基因上，故該基因被命名為DFNB1。中國(guó)人GJB2基因最常見突變是35delC[8]。GJB2基因表達(dá)蛋白稱為Connexin26（縫隙連接蛋白26），是Connexin家族成員。Connexin膜蛋白約有20余名家族成員[9]，相對(duì)分子質(zhì)量約26～56000不等，由6個(gè)半管狀的Connexin亞單位組成，兩個(gè)相鄰細(xì)胞的Connexin嵌合成一個(gè)完整的管形通道，孔徑可達(dá)1200 Da，允許相對(duì)分子質(zhì)量1000～1200 Da以下的物質(zhì)通過。根據(jù)其結(jié)構(gòu)基因的不同可將Connexin分為κ、β、γ與ε4大類，Connexin26則屬β-2型縫隙連接蛋白[10]。人類中它存在于耳蝸神經(jīng)感覺上皮和耳蝸傳導(dǎo)纖維，含226個(gè)氨基酸并被分為五個(gè)區(qū)，即NT區(qū)、跨膜區(qū)(M1、M2、M3、M4)、細(xì)胞外區(qū)(E1、E2)、胞漿內(nèi)連接區(qū)(CL)和CT區(qū)。N端與跨膜區(qū)TM1的細(xì)胞內(nèi)側(cè)段構(gòu)成電壓感受器的電荷復(fù)合體，細(xì)胞外區(qū)E1、E2決定Cx26與其他CX蛋白的相容性，胞內(nèi)連接區(qū)CL和CT區(qū)與間隙連接通道PH門控有關(guān)[11]。GJB2基因編碼的Connexin26與相鄰細(xì)胞的縫隙連接蛋白組成一個(gè)完整的縫隙連接通道。對(duì)于耳蝸中內(nèi)、外淋巴、Corti器淋巴中鈉鉀離子濃度的平衡以及毛細(xì)胞功能的正常運(yùn)作有著重要作用，是完成細(xì)胞間通訊的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[10]。GJB2基因突變包括移碼突變、缺失、插入等，可產(chǎn)生有功能缺陷或無(wú)功能的Connexin蛋白，在其蛋白翻譯及通道蛋白聚集水平產(chǎn)生影響。D’andrea等[12]應(yīng)用免疫熒光的方法(利用lucifer yellow)，在研究Connexin 26基因突變所產(chǎn)生的Connexin蛋白功能影響的過程中，發(fā)現(xiàn)部分突變可導(dǎo)致縫隙連接蛋白功能及Hela細(xì)胞內(nèi)支持細(xì)胞間連接功能的減退，影響細(xì)胞間的正常物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，從而阻礙了聲信號(hào)向神經(jīng)信號(hào)的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致感音神經(jīng)性聾[12]。

表1 常染色體隱性遺傳的非綜合征型聾相關(guān)基因

表2 常染色體顯性遺傳的非綜合征型聾相關(guān)基因

表3 X染色體連鎖遺傳相關(guān)基因

1.2 SLC26A4(PDS)基因突變

基因定位于常染色體7q31區(qū)域，含21個(gè)外顯子，編碼由780個(gè)氨基酸殘基組成多次跨膜蛋白Pendrin[13]。c. 919-2A＞G剪切位點(diǎn)突變是中國(guó)EVA患者中最常見的突變方式。大前庭水管是常見的先天性內(nèi)耳畸形之一，導(dǎo)致的耳聾屬常染色體隱性遺傳非綜合征性耳聾，與SLC26A4基因突變有密切關(guān)系[14-16]。SLC26A4突變引起的耳聾為先天性耳聾的1%～8%[17]。SLC26A4基因定位于7q31，非綜合征性耳聾DFNB4和引起Pendred綜合癥的PDS基因在同一區(qū)域[18]。但DFNB4耳聾有顳骨畸形并不伴有甲狀腺異常。SLC26A4基因含21個(gè)外顯子，開放閱讀框架2343 bp，除外顯子20外，其它外顯子均分布有突變位點(diǎn)。突變包括錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、剪接位點(diǎn)、移碼突變以及大片段的堿基缺失，其中大部分突變是錯(cuò)義突變，導(dǎo)致蛋白截短。致聾機(jī)制可能是前庭水管異常擴(kuò)大擾亂了內(nèi)淋巴循環(huán)平衡，內(nèi)林巴囊的高滲液反流入耳蝸導(dǎo)致聽神經(jīng)纖維上皮損傷，從而產(chǎn)生神經(jīng)性聾，同時(shí)擴(kuò)大的前庭水管還存在內(nèi)淋巴囊重吸收功能障礙，導(dǎo)致電解質(zhì)平衡破壞，內(nèi)淋巴代謝物聚集也會(huì)擾亂耳蝸毛細(xì)胞功能[19]。

1.3 線粒體DNA

1993年P(guān)rezant等[20]發(fā)現(xiàn)氨基糖苷類藥物引起的非綜合征型耳聾的分子病理基礎(chǔ)為線粒體DNA 12SrRNA A1555G點(diǎn)突變，隨后與線粒體有關(guān)的致病突變不斷被發(fā)?，F(xiàn)在與人類疾病有關(guān)的線粒體DNA突變已達(dá)270多種，與耳聾有關(guān)的線粒體DNA突變約有18種[27]。兒童語(yǔ)前聾＜1%是由線粒體突變導(dǎo)致，已發(fā)現(xiàn)線粒體DNA(mtDNA)突變：961delT/insC(n)、T1095C、C1494T、A1555G、A827G、T1005C、A1116G、G7444A與耳毒性藥物相關(guān)性聾有關(guān)[21-25]。據(jù)報(bào)道，12SrRNAm.A1555G突變?cè)谛律鷥褐械陌l(fā)生率為5%～12%[25-27]。其中，mtDNA 12S rRNA.A1555G突變已被證實(shí)與氨基糖苷類抗生素導(dǎo)致NSHI有關(guān)；C1494T、A1555G突變與耳毒性藥物致聾有關(guān)。mtDNA961delT/insC(n)突變與藥物性耳聾是否有關(guān)還未明確。線粒體12SrRNA突變是造成母系遺傳性耳聾的重要原因，A1555G和C1494T的突變與氨基糖苷類藥物致聾及NSHI密切相關(guān)[28-29]。mtDNA突變致聾與感音神經(jīng)性聾關(guān)系密切，線粒體12SrRNAm.A1555G陽(yáng)性新生兒出生時(shí)可表現(xiàn)為聽力正常，若以后使用氨基糖苷類抗生素，可能會(huì)出現(xiàn)“一針致聾”的情況。所以，只有通過基因篩查才能做到早發(fā)現(xiàn)和早預(yù)防。

1.4 GJB3基因突變

GJB3基因突變較少見，GJB3突變可引起常染色體顯性及隱性遺傳性耳聾、角化性紅皮病和外周性神經(jīng)性病變。該基因定位于1p33235。Xia[30]在1998年首先成功克隆了該基因，并發(fā)現(xiàn)兩種致聾的GJB3突變基因。一種是編碼區(qū)的第547堿基由G突變?yōu)锳，致使連接蛋白Cx31的第183號(hào)氨基酸由谷氨酸變?yōu)橘嚢彼幔涣硪环N是538位的C突變成T，從而導(dǎo)致肽鏈終止于180位。Cx31與NSHI相關(guān)，但目前未發(fā)現(xiàn)Cx26基因與Cx31基因有交叉協(xié)同作用。

2 人工耳蝸植入現(xiàn)狀

人工耳蝸植入已成為重度或極重度感音性聾的有效治療和康復(fù)方法，越來(lái)越多的患者接受了人工耳蝸植入，全世界人工耳蝸植入手術(shù)例數(shù)已逾10萬(wàn)。目前我國(guó)開展人耳蝸植入約4000例，取得較好療效。多數(shù)的語(yǔ)后聾的CI者可以較自如地使用電話，許多年齡較小行CI的語(yǔ)前性聾兒可適應(yīng)正常幼兒園、學(xué)校學(xué)習(xí)和日常生活。人工耳蝸植入相對(duì)比較安全，并發(fā)癥發(fā)生率較低。國(guó)外文獻(xiàn)已有線粒體DNA A1555G突變、GJB2基因突變以及PDS基因突變行人工耳蝸植入的報(bào)道。GJB2相關(guān)性耳聾患兒的神經(jīng)末端正常，因此此類患兒適合行人工耳蝸植入手術(shù)，并且預(yù)后滿意[31-32]。Cullen等[33-34]認(rèn)為GJB2相關(guān)性及非相關(guān)性耳聾患兒在行人工耳蝸植入術(shù)及聽力康復(fù)后，對(duì)言語(yǔ)的再認(rèn)知能力相等。Sinnathuray等[32]認(rèn)為GJB2相關(guān)性耳聾者的螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的數(shù)量正常，而GJB2非相關(guān)性耳聾者的數(shù)量卻減少，因此人工耳蝸植入后，GJB2相關(guān)性耳聾患兒的言語(yǔ)理解能力強(qiáng)于GJB2非相關(guān)性聾兒[35]。研究表明PDS（SLC26A4）基因突變患者人工耳蝸植入效果良好[36-37]。有關(guān)線粒體DNA A1555G突變患者行人工耳蝸植入的報(bào)道，均認(rèn)為術(shù)后效果較好[38-39]，但相關(guān)文獻(xiàn)較少。國(guó)內(nèi)有較多大前庭水管綜合癥行人工耳蝸植入的報(bào)道，表明了此類患者行CI后效果滿意[40-43]。但關(guān)于大前庭水管綜合癥的研究還不夠系統(tǒng)、全面。目前國(guó)內(nèi)未見線粒體DNA A1555G突變、GJB2基因突變行人工耳蝸植入術(shù)后療效的系統(tǒng)報(bào)道。我國(guó)對(duì)CI患者的病因研究尚不夠全面和系統(tǒng)，需要進(jìn)一步深入探究。資料提示新生兒耳聾中一半以上與遺傳因素有關(guān)，因此耳聾重在病因預(yù)防，耳聾致病基因篩查和遺傳學(xué)咨詢相結(jié)合是預(yù)防的重要途徑和方法，達(dá)到有效預(yù)防遺傳性耳聾的目的。

3 CI術(shù)前醫(yī)學(xué)評(píng)估

在我國(guó)，接受CI的患者以患先天性耳聾的兒童為主，CI是目前幫助重度、極重度耳聾患兒重建聽力、回歸有聲世界的最佳選擇。已知的CI術(shù)后效果的影響因素主要有植入年齡、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素、教育方式、耳聾病因等[44-46]。隨著耳聾基因檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步，明確遺傳性耳聾的發(fā)病原因不再困難。但人工耳蝸植入術(shù)后療效個(gè)體間存在較大差異，即使相同致聾因素、相同殘余聽力水平和接受手術(shù)時(shí)間等因素均相同的患者，效果也會(huì)不同。另外，并不是所有的重度或極重度感音性聾患者均適合于行CI，人工耳蝸植入有一定的禁忌證，包括內(nèi)耳嚴(yán)重畸形病例，例如Micheal畸形、無(wú)耳蝸畸形和聽神經(jīng)缺如等。因此，在整個(gè)人工耳蝸植入活動(dòng)過程中，術(shù)前患者的綜合評(píng)估是至關(guān)重要和必不可少的環(huán)節(jié)，其主要目的是從醫(yī)學(xué)、聽力學(xué)等多方面綜合評(píng)價(jià)和決定患者是否適合實(shí)施人工耳鍋植入手術(shù)，并且有助于確定適合患者的手術(shù)方案，保證術(shù)后聽力康復(fù)效果。

3.1 病史采集

全面的臨床資料包括：（1）患者的基本信息：姓名、年齡、出生年月、居住地址、聯(lián)系電話以及家系成員的組成、文化程度、從事的職業(yè)；（2）詳細(xì)的耳聾病史：重點(diǎn)是耳聾的病因和發(fā)病的過程。包括用藥史（具有耳毒性的抗生素等藥物）、既往史（中耳炎、外傷、藥物中毒性聾和梅尼埃病等致聾因素）、家族史（三代內(nèi)的遺傳病史，特別是與聽力損失相關(guān)的病史，助聽器配戴史等）。

3.2 體格檢查

主要包括耳廓和外耳道發(fā)育情況，鼓膜形態(tài)和標(biāo)志，咽鼓管功能。全身檢查：全身檢查以排除綜合征性耳聾。根據(jù)是否伴有其它器官的異常分為：非綜合征型耳聾和綜合征型耳聾。重點(diǎn)檢查頭頸部的異?；蛳忍煨曰危约吧眢w發(fā)育狀況，營(yíng)養(yǎng)狀況，精神和智力發(fā)育狀態(tài)，有無(wú)合并全身性疾病。綜合征型耳聾常見的體征有：鮑裂囊腫或瘺管，耳前瘺管，寬眼距，異色虹膜，深度近視，色素性視網(wǎng)膜病變，唇腭裂，顱面畸形，甲狀腺腫等。

3.3 影像學(xué)評(píng)估

術(shù)前影像學(xué)評(píng)估也是術(shù)前檢查的一項(xiàng)重要內(nèi)容，對(duì)耳鍋發(fā)育和結(jié)構(gòu)進(jìn)行顳骨的高分辨率計(jì)算機(jī)輔助斷層成像或磁共振成像，利用多種圖像后處理技術(shù)（MPR、MIP、VR），進(jìn)行內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的三維重建[47]。結(jié)合重建圖像，在顳骨軸位CT外半規(guī)管層面上，應(yīng)用電子測(cè)量工具對(duì)前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大患者外半規(guī)管中央骨島進(jìn)行測(cè)量，對(duì)大前庭導(dǎo)水管合并的半規(guī)管畸形進(jìn)行定量分析，了解耳鍋結(jié)構(gòu)發(fā)育的完整性以及有無(wú)畸形，明確聽神經(jīng)和面神經(jīng)位置及走行特點(diǎn)，以及中樞神經(jīng)情況，以排除不宜手術(shù)的重度畸形患者，為選擇合適手術(shù)方案提供依據(jù)。

3.4 聽力學(xué)評(píng)估

人工耳蝸植入術(shù)前聽力學(xué)評(píng)估主要目的是：確定聽力損失的程度和類型，包括主觀聽閾測(cè)定和客觀聽閾測(cè)定。主觀聽閾測(cè)定適于成人及6歲以上兒童采用純音測(cè)聽；6歲以下兒童采用小兒行為測(cè)聽法，包括行為觀察測(cè)聽法、視覺強(qiáng)化測(cè)聽法和游戲測(cè)聽法。客觀聽閾測(cè)定：包括聲阻抗、鐙骨肌反射、腦干誘發(fā)電位、畸變耳聲發(fā)射、多頻穩(wěn)態(tài)等?；颊呷拷邮苈犃z查：純音測(cè)聽顯示為極重度（＞90 dB）感音神經(jīng)性聾；小于3歲的患兒接受聽性腦干反應(yīng)和耳鍋電圖檢查（ECochG）；聽性腦干反應(yīng)閾值＞95 dB。40 HzAERP可了解中低頻聽力，補(bǔ)充了主要檢測(cè)高頻聽力的不足，如果有殘余聽力，更有助于說(shuō)明蝸后神經(jīng)通路基本正常。

3.5 助聽器效能評(píng)估

人工耳鍋植入術(shù)前助聽器效能評(píng)估的目的是，評(píng)價(jià)配戴最佳助聽器患者聽覺能力的狀況。應(yīng)包括評(píng)估病人對(duì)聲音覺察能力的技巧和最佳助聽器下言語(yǔ)感知的技巧。

3.6 言語(yǔ)及語(yǔ)言能力評(píng)估

對(duì)于耳聾兒童，術(shù)前言語(yǔ)能力評(píng)估有助于制定早期聽覺言語(yǔ)訓(xùn)練目標(biāo)和訓(xùn)練方案，幫助患兒家長(zhǎng)建立恰當(dāng)?shù)钠谕?/p>

3.7 心理、家庭和社會(huì)問題評(píng)估

心理學(xué)評(píng)估主要評(píng)價(jià)兒童認(rèn)知能力，去除那些阻礙聽覺發(fā)育的非聽力因素，比如學(xué)習(xí)障礙、天賦、注意力、性格、社會(huì)交往能力、視覺與運(yùn)動(dòng)整合能力等。

3.8 致聾分子病因評(píng)估

收集耳聾患者的樣本，繪制家系圖，建立人工耳蝸植入患者遺傳資源庫(kù)。采用基因芯片法和測(cè)序法對(duì)患者及直系親屬進(jìn)行常見致聾基因的突變檢測(cè)和多態(tài)性篩查，主要包括GJB2、SLC26A4和12srRNA 1555G、C1494T位點(diǎn)的突變檢測(cè)。分析他們可能的致病因素，對(duì)人工耳蝸植入效果進(jìn)行預(yù)估分析，也為其提供后代發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)和遺傳指導(dǎo)。

4 遺傳性耳聾康復(fù)與預(yù)防的模式

對(duì)于每一個(gè)生育耳聾患兒的家庭而言，都面臨著兩個(gè)問題：（1）耳聾患兒采取何種治療手段可獲得理想的康復(fù)效果；（2）如果再次生育，通過何種方法可有效避免再次生育聾兒。佩戴助聽器與CI是治療感音神經(jīng)性耳聾的有效手段，由于助聽器聽力補(bǔ)償能力有限，因此CI是目前幫助重度、極重度感音神經(jīng)性耳聾患兒重建聽力、回歸有聲世界的最佳選擇。隨著耳聾基因診斷在臨床逐步應(yīng)用開展，越來(lái)越多的遺傳性耳聾家庭被發(fā)現(xiàn)且分子病因被明確，耳聾基因突變?yōu)镃I術(shù)后效果的影響因素之一開始備受重視。對(duì)于第二個(gè)問題，目前累計(jì)在我國(guó)有約30萬(wàn)對(duì)生有至少1個(gè)聾兒的育齡夫婦面臨再次生育的選擇[48]。預(yù)防耳后代出生需要明確耳聾病因及再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而耳聾產(chǎn)前診斷是最有效的干預(yù)手段。耳聾產(chǎn)前診斷，即利用耳聾基因診斷技術(shù)，明確父母所攜帶的致聾基因以及后代患病風(fēng)險(xiǎn)，在胎兒出生之前，根據(jù)不同妊娠期實(shí)施相應(yīng)胎兒組織取材，應(yīng)用耳聾基因診斷技術(shù)，了解胎兒耳聾基因的情況，從而做出是否為遺傳性耳聾的診斷。由此可見，對(duì)于分子病因明確的遺傳性耳聾家庭，先證者接受人工耳蝸植入獲得最佳聽力語(yǔ)言康復(fù)效果，再生育時(shí)通過耳聾基因診斷結(jié)合產(chǎn)前診斷預(yù)防聾兒出生，是最理想的耳聾康復(fù)與預(yù)防模式[49]。這一模式的核心是耳聾基因診斷技術(shù)，一方面預(yù)測(cè)人工耳蝸植入術(shù)后效果，為聽力師、耳外科醫(yī)生及患兒家長(zhǎng)提供參考依據(jù)；一方面可檢測(cè)出近40%的遺傳性耳聾家庭，結(jié)合產(chǎn)前診斷可實(shí)現(xiàn)遺傳性耳聾的預(yù)防與阻斷。

5 小結(jié)與展望

耳聾是一種最常見的人類感覺系統(tǒng)缺陷，因其病因復(fù)雜、發(fā)生率高和治療困難等原因而長(zhǎng)久地困擾著廣大患者及其周圍人群，極大地影響著相互交流和生活質(zhì)量。耳聾基因診斷為當(dāng)今耳科學(xué)理論與實(shí)踐帶來(lái)了革命性進(jìn)步，但目前由于技術(shù)上的難點(diǎn)和高昂的成本，臨床分子診斷僅限于GJB2、SLC26A4、線粒體等少數(shù)常見基因，其余已知的耳聾基因檢出率低，無(wú)法納入臨床常規(guī)。中國(guó)耳聾人群中13%～26.7%由GJB2突變導(dǎo)致[50]，這一數(shù)據(jù)提示還有更多的與耳聾有關(guān)的基因沒被發(fā)現(xiàn)。235 delC是GJB2最常見的突變，等位基因頻率20.3%，235 delC耳聾多發(fā)和單發(fā)家庭中分別占病理性等位基因的80%、67%[51]。線粒體12S rRNA上961位點(diǎn)的突變、T1095C、A1555G是中國(guó)耳聾人群的熱點(diǎn)突變?？傊?，對(duì)這些突變的檢測(cè)是耳聾基因診斷的第一步，準(zhǔn)確的遺傳咨詢和未來(lái)基因治療的實(shí)施和評(píng)估有賴于完善的耳聾病因?qū)W研究。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，越來(lái)越多的線粒體性耳聾病得到了初步分子機(jī)制闡述，分子機(jī)制的闡明將有助于認(rèn)識(shí)發(fā)病機(jī)制的病理過程，為遺傳性聾病的預(yù)防、診斷和治療提供更多理論依據(jù)。在現(xiàn)有基礎(chǔ)上逐步開展人工耳蝸植入治療遺傳性耳聾的相關(guān)研究，探索CI的適用范圍及人群，這將是CI的發(fā)展方向和研究重點(diǎn)。人工耳蝸在未來(lái)臨床治療聾病有著非常大的應(yīng)用前景，通過這種生物“仿生”裝置，將耳聾患者帶入有聲世界。通過系統(tǒng)的人工耳蝸植入療效評(píng)估和比較，探討不同遺傳性聾的耳蝸植入療效，為CI術(shù)前通過聾病基因診斷來(lái)預(yù)測(cè)耳蝸植入效果奠定基礎(chǔ)，同時(shí)為改進(jìn)人工耳蝸裝置和探索新的耳聾治療方法提供理論依據(jù)。

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2016-10-25

李 瑜，碩士研究生，E-mail： 781063963@qq.com

納玉萍，教授，主任醫(yī)師，E-mail： nayuping897@126.com