多西他賽聯(lián)合阿帕替尼二線治療非鱗癌非小細胞肺癌的有效性及安全性分析

郭運杰 井小會

多西他賽聯(lián)合阿帕替尼二線治療非鱗癌非小細胞肺癌的有效性及安全性分析

郭運杰 井小會

目的：觀察多西他賽聯(lián)合阿帕替尼二線治療晚期非鱗癌非小細胞肺癌的療效及安全性。方法：選取2015年2月至2016年8月平頂山市第一人民醫(yī)院收治的符合標準的晚期非小細胞肺癌患者39例，隨機進入研究組和對照組。研究組接受多西他賽60 mg/m2，d1，甲磺酸阿帕替尼500 mg/d，d1～21，21 d為1個周期。對照組接受多西他賽單藥化療，直到疾病進展（progressive disease，PD）或不良反應(yīng)不可耐受。分析兩組患者的疾病控制率（disease control rate，DCR）、不良事件發(fā)生率、無進展生存時間（progression-free survival，PFS）。結(jié)果：中位隨訪時間4.6個月，研究組和對照組的DCR率分別為63.2%和30.0%，兩組比較具有統(tǒng)計學意義（P=0.039）；研究組最常見的3～4級不良事件為血液學毒性（47.3%），與對照組（15%）比較差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.032）。研究組和對照組的中位PFS分別為5.6個月（95%CI：4.8～6.3）和3.0個月（95%CI：1.8～4.1），兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.17，P=0.04）。結(jié)論：多西他賽聯(lián)合阿帕替尼二線治療晚期非鱗癌非小細胞肺癌不良反應(yīng)可控，可顯著提高DCR及PFS。

多西他賽 阿帕替尼 非小細胞肺癌 血管生成

肺癌為世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌約占80%，大部分患者最終出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移［1］。含鉑類雙藥聯(lián)合化療為晚期非小細胞肺癌的一線標準治療手段，多西他賽單藥為二線標準方案選擇，其有效率不足10%，中位總生存時間僅為5～8個月［2-3］。如何提高二線治療的有效率及改善患者生存是目前的研究方向，其中化療聯(lián)合抗血管生成治療成為研究熱點之一［4］。阿帕替尼為新型小分子血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑，具有很強的抗血管生成活性，具有給藥方便、依從性好的特點，已在胃癌中顯示了良好療效［5］。本研究探索多西他賽聯(lián)合阿帕替尼作為二線治療方案在晚期非鱗癌非小細胞肺癌中的療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2015年2月至2016年8月平頂山市第一人民醫(yī)院收治的符合標準的晚期非小細胞肺癌患者39例，采用隨機數(shù)字表法隨機分為研究組及對照組。兩組患者的基線特征基本相當：研究組和對照組的中位年齡分別為61（33～72）歲和58（36～75）歲，男女比例分別為10/9和10/11，腺癌/非腺癌分別為18/1和20/0，EGFR陽性/陰性（未知）分別為6/13和8/12。

入組標準：經(jīng)組織學證實的復發(fā)轉(zhuǎn)移性非鱗癌非小細胞肺癌患者，接受含鉑類方案化療或小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后進展，ECOG評分0～1分。排除標準：接受過含多西他賽或貝伐單抗治療，腦轉(zhuǎn)移，高血壓未控，肝腎功能不全，有出血傾向或正接受抗凝治療者。本研究通過平頂山市第一人民醫(yī)院倫理委員會審查批準，所有患者治療前被告知目前標準治療方案及替代治療方案并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 研究組：多西他賽60 mg/m2，靜滴60 min，d1，甲磺酸阿帕替尼500 mg/d，口服，d1～21，21 d為1個周期。對照組：多西他賽60 mg/m2，靜滴60 min，d1，21 d為1個周期。直到疾病進展或不良反應(yīng)不可耐受。多西他賽給藥前常規(guī)應(yīng)用地塞米松預(yù)處理。所有患者均接受最佳支持治療。出現(xiàn)3級白細胞或血小板降低者下個周期化療第5 d開始行重組人粒細胞刺激因子或血小板生成素治療。出現(xiàn)4級血液學不良反應(yīng)者除以上支持治療外，下個周期化療劑量降低25%。如出現(xiàn)3～4級阿帕替尼相關(guān)不良事件，則阿帕替尼減量至250 mg/d。

1.2.2 療效評價及不良反應(yīng)評價標準 采用RECIST 1.1版進行療效評價，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（PD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）為CR+PR所占的比例。疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR+PR+SD所占的比例。治療中每2個周期復查CT進行療效評價。不良事件的分級采用CTCAE v4.0標準進行評價。本研究的主要終點為無進展生存期（progression-free survival，PFS），次要終點為安全性及疾病控制率。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，頻數(shù)資料用百分率（%）表示，頻數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，計量資料采用x±s描述。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存期組間比較采用Log-rank法，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

研究組中位化療6（1～21）個周期，阿帕替尼中位口服4.8（1～17.5）個月，對照組中位化療4.5（1～18）個周期。兩組均無患者達到CR。研究組和對照組的ORR分別為31.6%和10.0%（χ2=2.78，P=0.10），DCR分別為63.2%和30.0%（χ2=4.31，P=0.039，表1）。2.2 不良事件及安全性分析

研究組最常見的不良反應(yīng)為3～4級血液學毒性。研究組和對照組3～4級血液學毒性分別為47.3%和15.0%，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.79，P=0.032）。研究組中手足綜合癥2例、蛋白尿2例、出血3例、高血壓1例，均為1～2級（表2）。

表1 研究組和對照組的近期療效比較Table 1 Comparison of the recent effect in two arms n(%)

表2 兩組患者不良事件比較Table 2 Comparison of adverse events in two arms n(%)

2.3 隨訪及無進展生存

中位隨訪4.6個月。研究組6例患者需化療劑量減量，3例患者阿帕替尼減量至250 mg/d，沒有治療相關(guān)性死亡。研究組和對照組的中位PFS分別為5.6個月（95%CI：4.8～6.3）和3.0個月（95%CI：1.8～4.1），兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.17，P=0.04，圖1）。

圖1 兩組患者的PFSFigure 1 PFS in two groups of patients

3 討論

已在大多數(shù)腫瘤中發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子（vas?cular endothelial growth factor，VEGF）過表達，包括非小細胞肺癌［6］。研究認為，VEGF與腫瘤生長、復發(fā)、轉(zhuǎn)移有關(guān)［7］。血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）家族包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等，VEGF/VEG?FR信號通路在生理及病理性血管再生過程中起關(guān)鍵作用，VEGF/VEGFR信號通路的激活與腫瘤細胞的存活、增殖、遷移及分化密切相關(guān)［6-7］。VEGFR-2主要表達于內(nèi)皮細胞，在調(diào)節(jié)細胞有絲分裂、血管生成中起重要作用，因此，VEGFR-2被認為與腫瘤血管生成關(guān)系最為密切［8］。阿帕替尼為新型口服小分子抗血管生成藥物，對血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）有高度親和性，通過與VEGFR-2結(jié)合，競爭性抑制VEGF與VEGFR-2結(jié)合及VEGFR-2自動磷酸化，從而發(fā)揮抗血管生成作用，抑制腫瘤生長［8］。

國外有多個研究證明，化療聯(lián)合抗血管生成治療可提高晚期非小細胞肺癌的療效［9-11］。REVEL研究為一隨機對照Ⅲ期臨床研究，該研究中多西他賽聯(lián)合抗血管生成藥物雷莫蘆單抗二線治療非鱗癌非小細胞肺癌的中位PFS為4.5個月，較多西他賽單藥的3.0個月顯著提高，并可顯著提高中位總生存（10.5個月vs.9.1個月）［9］。本研究中，多西他賽聯(lián)合阿帕替尼在晚期非鱗癌非小細胞肺癌的二線治療中顯示出良好效果。研究組和對照組的DCR分別為63.2%和30.0%，兩組的中位PFS分別為5.2個月和3.1個月，差異具有統(tǒng)計學意義。因本研究樣本量較少，ORR比較無統(tǒng)計學意義。既往的Ⅲ期臨床研究中，多西他賽單藥二線治療的ORR為7%～9%，中位PFS為2～3個月，同本研究的數(shù)據(jù)一致。

值得注意的是，多西他賽聯(lián)合阿帕替方案的血液學毒性及非血液學毒性均有所提高。3～4級中性粒細胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為31.5%和15.7%，為化療減量的主要原因。15.7%的患者出現(xiàn)3級及以上的乏力，為阿帕替尼減量的主要原因。阿帕替尼相關(guān)的其他不良反應(yīng)如高血壓、蛋白尿、出血均為1～2級。REVEL研究中，多西他賽聯(lián)合雷莫蘆單抗的3級及以上中性粒細胞減少達49%，對照組為40%，兩組各有5%和6%治療相關(guān)性死亡，明顯高于本研究數(shù)據(jù)［9］，基于此將多西他賽及阿帕替尼設(shè)定為相對較低劑量，聯(lián)合治療的不良反應(yīng)總體可控。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合阿帕替尼可顯著提高非小細胞肺癌二線治療的療效，使DCR及中位PFS顯著提高；同時，阿帕替尼聯(lián)合治療的不良事件相對增多，通過減少劑量及積極對癥支持治療均可控制。多西他賽聯(lián)合阿帕替尼作為晚期非鱗癌非小細胞肺癌的二線治療值得進一步研究。

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（2017-02-28收稿）

（2017-04-13修回）

（編輯：楊紅欣 校對：武斌）

Efficacy and safety of docetaxel plus apatinib as a second-line treatment for advanced nonsquamous non-small cell lung cancer

Yunjie GUO,Xiaohui JING

Yunjie GUO;E-mail:gyj5302@126.com
The First People's Hospital of Pingdingshan,Pingdingshan 467000,China

Objective:To observe the efficacy and safety of docetaxel plus apatinib as a second-line treatment for advanced non-squamous non-small cell lung cancer.Methods:From February 2015 to August 2016,39 eligible patients were randomly assigned to experimental arm(19 cases)and control arm(20 cases).Patients in the experimental arm

60 mg/m2d1 docetaxel and 500 mg d1-21 apatinib for a 21-day cycle until disease progression or unacceptable toxicity occurred.Patients in the control arm received chemotherapy only.Disease control rate(DCR),incidence of adverse event,and progression-free survival(PFS)were analyzed.Results:The disease control rates(DCR)in the experimental and control arms were 63.2%and 30.0%,respectively,with statistical difference(P=0.039).The experimental arm experienced many grades 3-4 hematologic adverse events with statistical difference(P=0.032).The median PFS values were 5.6 months(95%CI=4.8-6.3)and 3.0 months(95%CI=1.8-4.1)with statistical difference(P=0.04).Conclusion:Docetaxel plus apatinib can be delivered safely with careful monitoring for the treatment of advanced non-squamous non-small cell lung cancer,and this treatment can significantly improve the DCR and PFS.

docetaxel,apatinib,non-small cell lung cancer,angiogenesis

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.11.245

平頂山市第一人民醫(yī)院腫瘤科（河南省平頂山市467000）

郭運杰 gyj5302@126.com

郭運杰 專業(yè)方向為乳腺癌、肺癌的內(nèi)科綜合治療。

E-mail：gyj5302@126.com