抗癲癇藥物的研究與進展

賈俊博

摘 要：癲癇俗稱為“羊癲瘋”，是在多種因素影響下產(chǎn)生的一種腦部神經(jīng)元群陣發(fā)性異常放電所致發(fā)作性運動，該病患者在精神、意識、感覺及植物神經(jīng)功能等方面均存在異?，F(xiàn)象。常常被人們通俗的稱為“抽風”。癲癇是腦部疾病，但是身體其他部位的神經(jīng)元（如三叉神經(jīng)元或脊髓前角神經(jīng)元）異常和過度放電則不屬于癲癇發(fā)作。目前，藥物治療是癲癇的主要治療方法，但在治療過程中還有很多問題，主要是對抗癲癇藥物的反應(yīng)性難以預(yù)測，新型抗癲癇藥物的引入很大程度解決了這一問題，該文將對抗癲癇藥物的最新研究與進展進行綜述，并評價其在癲癇的臨床個體化治療中的作用。

關(guān)鍵詞：癲癇 抗癲癇藥物 研究

中圖分類號：R971 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2017）04（c）-0251-02

1 癲癇的分類

1.1 大發(fā)作

意識突然喪失，口吐白沫，全身抽搐，大聲尖叫，雙眼上翻，嚴重者可能出現(xiàn)大小便失禁現(xiàn)象，發(fā)作時間長。待患者沉睡蘇醒或意識恢復(fù)后，如果發(fā)作癥狀仍然持續(xù)，患者陷入昏迷狀態(tài)，此時則為癲癇持續(xù)狀態(tài)。癲癇患者一旦發(fā)生大發(fā)作，對其生命健康產(chǎn)生嚴重威脅，因此必須予以及時處理，立即控制發(fā)作癥狀[1]。

1.2 小發(fā)作

癲癇小發(fā)作可分為失神小發(fā)作、肌陣攣性小發(fā)作及非典型小發(fā)作。其中失神小發(fā)作臨床多表現(xiàn)為意識出現(xiàn)短暫性喪失，發(fā)作不超過30 s，可自行恢復(fù)，發(fā)作次數(shù)不超過10次/d，且該癥狀多發(fā)生于兒童患者。肌陣攣性小發(fā)作，為頭部和上肢肌肉為主的雙側(cè)節(jié)律性肌陣攣抽動，通常表現(xiàn)短促，約1～2s，發(fā)作時不伴有意識障礙，可發(fā)生在任何時間。非典型小發(fā)作，即癲癇患者出現(xiàn)的繼發(fā)癥狀，多同時發(fā)生智能發(fā)育障礙，癥狀類似于失神小發(fā)作，發(fā)作時間與意識障礙發(fā)生時間均短于失神小發(fā)作。

1.3 局限性發(fā)作

癲癇局限性發(fā)作指大腦皮質(zhì)某個部位（如中央前、后回）的器質(zhì)性病變引起的癲癇發(fā)作，臨床主要表現(xiàn)為身體一側(cè)口角、手指或腳趾的局部肌肉抽搐引發(fā)同側(cè)半身抽搐，癥狀停止后常引發(fā)輕度癱瘓。

1.4 精神運動性發(fā)作

主要表現(xiàn)為陣發(fā)性意識模糊，病人仍有意識，身體也不發(fā)生抽搐，通常會做一些無意識的動作，如撫摸自己的衣服或伸舌頭等，還有的則會出現(xiàn)精神失常，發(fā)作時長不固定，可能持續(xù)幾分鐘，也可能持續(xù)數(shù)天。

2 抗癲癇藥物的作用機制

臨床治療癲癇病多采用藥物治療與控制。第一代抗癲癇藥物雖然能控制多數(shù)癲癇的發(fā)作，但仍有不少頑固性癲癇需要其他新藥來輔助，近年來臨床上有不少新的抗癲癇藥物的研發(fā)和應(yīng)用，如氨己烯酸、拉莫三嗪、非氨酯、奧卡西平等。從藥物作用機制來看，抗癲癇藥物主要表現(xiàn)為以下幾點[2]：第一，對興奮性氨基酸產(chǎn)生拮抗。從癲癇病的發(fā)作機制來看，興奮性氨基酸是其中一種重要機制，對興奮性遞質(zhì)活性進行抑制，進而對癲癇驚厥發(fā)作產(chǎn)生抑制。第二，對鈣通道產(chǎn)生阻滯作用。阻滯鈣通道有許多類型，如L，N，P，R，T，亞型。這一作用機制主要在于減少鈣離子向突觸終末的流入，對突觸前釋放神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生阻滯作用。第三，對鈉通道產(chǎn)生阻滯作用。主要對電壓依賴性鈉通道發(fā)生作用，使神經(jīng)元動作電位發(fā)放頻率大大降低，在去極化中這一作用出現(xiàn)明顯強化，因此將反復(fù)去極化視作癲癇發(fā)作機制。第四，強化γ-氨基丁酸（GABA）作用。通過對GABA活性的強化，對動作電位的重復(fù)發(fā)作產(chǎn)生抑制作用。

近年來，我國相關(guān)學者不斷加深對癲癇病的研究，并取得一定成效。新型抗癲癇藥物已經(jīng)逐漸應(yīng)用于臨床對癲癇疾病的治療上，同時對傳統(tǒng)抗癲癇藥物的作用機理產(chǎn)生了全新認識。丙戊酸鈉是一種臨床廣泛應(yīng)用的抗癲癇藥物，且對多種類型的癲癇疾病均有顯著療效，該藥對受體與通道具有明顯作用，因此被稱作廣譜抗癲癇藥物。托吡酯片是一種新型抗癲癇藥物，該藥除了鈣通道以外，對其他機制均有明顯作用，也得到了臨床廣泛應(yīng)用[3]。拉莫三嗪主要用于癲癇簡單部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作的臨床治療中；氨己烯酸藥物則主要用于癲癇小發(fā)作的臨床治療。

3 抗癲癇藥物

3.1 常用于大發(fā)作和局限性發(fā)作的藥物

苯妥英鈉是一種癲癇大發(fā)作的臨床首選藥物，該藥藥效強、臨床療效顯著。但是，對癲癇小發(fā)作無明顯效果，甚至引發(fā)小發(fā)作的惡化。該藥為口服用藥，用藥后3～4 d可見效，臨床多用于對癲癇疾病的預(yù)防。苯巴比妥多用于臨床對癲癇疾病癥狀的控制。苯妥英鈉對內(nèi)流產(chǎn)生抑制作用，在一定程度上增加細胞靜息電位負值，使其與閾電位距離被拉大，腦細胞興奮閾得以提升，使膜電位獲得穩(wěn)定，使病灶放電得以抑制，同時還可以提升GABA含量。

去氧苯巴比妥應(yīng)用于癲癇疾病患者，在患者體內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)為苯巴比妥與苯乙基丙二酰胺，臨床多用于治療癲癇大發(fā)作與局限性發(fā)作患者。但從療效上來看，苯妥英鈉的效果更為顯著。兒童患者服用后容易產(chǎn)生耐受性，且用量大無法短時間在體內(nèi)消除，積存于患者體內(nèi)。需要注意的是，在服用該藥時，患者不可隨意擅自停藥。

3.2 常用于癲癇持續(xù)狀態(tài)的藥物

苯甲二氮，靜脈滴注給藥顯效快，是持續(xù)發(fā)作的首選藥，突然停藥可引起驚厥。

3.3 常用于小發(fā)作的藥物

乙琥胺，治療小發(fā)作的常用藥，不良反應(yīng)少，常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、食欲減退、嗜睡、頭昏等。

3.4 廣譜抗癲癇藥

癲健安（二丙基乙酰胺，valpramide）：托吡酯通過多種機制發(fā)揮抗癲癇作用，其可阻斷電壓依賴性鈉通道，阻斷鈣通道，增強γ-氨基丁酸（GABA）介導(dǎo)的抑制作用，抑制興奮性氨基酸釋放。在國內(nèi)，該藥被廣泛用于部分性發(fā)作、全面強直陣攣發(fā)作及Lennox-Gastaut綜合征（LGS）和嬰兒痙攣癥的治療，是一種廣譜抗癲癇藥物。

最新一項托吡酯單藥開放性研究選不同類型癲癇患者，結(jié)果顯示托吡酯單藥對其治療效果均有效。結(jié)果顯示，患者單藥治療有效率達70%以上，堅持用藥2年以上，總有效率可達75%，表明托吡酯單藥小劑量長期治療癲癇效果明顯，且耐受性好[4]。在其與丙戊酸鈉單藥治療成人新診斷癲癇的療效、不良反應(yīng)的研究中[5]，托吡酯顯示出更高的有效率，且無嚴重不良反應(yīng)。另一項托吡酯與卡馬西平、丙戊酸鈉治療成人新發(fā)癲癇的研究顯示，三者的臨床療效基本一樣，但托吡酯不良反應(yīng)發(fā)生率最低，主要為頭暈、乏力及皮疹，且國外有研究顯示托吡酯對語言能力、記憶能力等方面無明顯影響[6]。在其與卡馬西平治療腦梗死后繼發(fā)癲癇臨床療效對比分析中，托吡酯有較高的總有效率及較低的不良反應(yīng)發(fā)生率[7]。托吡酯亦可作為腦炎后癲癇患者的治療首選藥物[8]。

3.5 中藥抗癲癇藥

另外，不容否認，部分患者服用西藥后出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)。這樣，中藥抗癲癇就具有一定市場，從古至今，中醫(yī)在同疾病斗爭中積累了寶貴的經(jīng)驗，中藥治療癲癇是因人因癥而異，講究辨證論治，對癥下藥。根據(jù)中醫(yī)的基本理論，不僅對發(fā)作時出現(xiàn)的不同臨床癥狀有一定療效，更注意了整個機體的功能狀態(tài)，從而改善人體的陰陽平衡，更有效地治療癲癇。

4 第三代抗癲癇藥物

普瑞巴林（pregabalin）有抗癲癇止痛及抗焦慮作用，它被用于治療癲癇、廣泛性焦慮癥、社交恐怖癥，通過轉(zhuǎn)運亮氨酸異亮氨酸和纈氨酸的特異性轉(zhuǎn)運通道，透過血腦屏障的細胞膜，特異性和P/Q型電壓門控鈣通道α2-δ亞單位結(jié)合；可減少Ca+內(nèi)流，減少人類腦皮質(zhì)切片的去甲腎上腺素釋放，使過度興奮的神經(jīng)元恢復(fù)正常狀態(tài)。有研究表明，在服藥6個月以后，最常見的不良反應(yīng)是頭暈和思睡，到第30月時，最常見的不良反應(yīng)是頭暈（3.45%）衰弱）嗜睡（1.18%）體重增加（0.16%）。加用普瑞巴林后，患者出現(xiàn)肌陣攣（21.05%），嚴重程度出現(xiàn)時間及普瑞巴林劑量之間無明顯聯(lián)系，減量后逐漸消失。作為第一個具有三唑結(jié)構(gòu)的抗癲癇藥，用于輔助治療4歲及以上兒童和成人林戈綜合征的癲癇發(fā)作，體外研究結(jié)果顯示，主要是調(diào)節(jié)鈉離子通道的活性，尤其是延長通道的不應(yīng)期濃度不低于1 μmol/L時能顯著減慢鈉通道的復(fù)活，從而導(dǎo)致膜穩(wěn)定效應(yīng)可減慢皮層神經(jīng)元內(nèi)前置脈沖延長后的鈉通道復(fù)極，限制鈉依賴性動作電位的反復(fù)觸發(fā)本品被廣泛代謝，但無活性代謝物尿中原形藥物不到口服劑量的主要的代謝途徑為（羧酸）酯酶介導(dǎo)的氨（基）甲酸部分水解成酸衍生物?；钠咸烟侨┧峄x極少細胞色素和谷胱甘肽不參與本品的生物轉(zhuǎn)化。

參考文獻

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