小兒難治性肺炎支原體肺炎免疫機(jī)制與治療進(jìn)展

梁敏

【摘要】 小兒難治性肺炎支原體肺炎發(fā)生、進(jìn)展與免疫關(guān)系密切，免疫與肺炎支原體入侵損害、炎癥、混合感染關(guān)系密切，體液免疫、細(xì)胞免疫、免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子在免疫炎癥損害中發(fā)揮重要作用。小兒難治性肺炎支原體肺炎治療主要包括病因治療、抗感染治療、抗炎治療、免疫治療、支持治療、內(nèi)鏡灌洗或清除手術(shù)，糖皮質(zhì)素等藥物缺乏明確的用藥標(biāo)準(zhǔn)。目前小兒難治性支原體肺炎的治療亟待規(guī)范化。

【關(guān)鍵詞】 小兒； 難治性肺炎支原體肺炎； 免疫； 治療

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.15.089 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）15-0161-03

感染性疾病已成為人類死亡的主要病因之一。小兒肺炎是兒科住院首位病因。肺炎支原體是小兒肺炎常見的病原體，占小兒社區(qū)獲得性肺炎的23%～30%，學(xué)齡兒童占50%以上[1-2]。難治性支原體肺炎尚無明確的定義，一般是指合理應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，病情仍進(jìn)展的肺炎。近年來，肺炎支原體肺炎難治病例明顯增多，使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療后病情無明顯的好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)肺部大面積受累、胸腔積液等嚴(yán)重的肺部病變，嚴(yán)重者可并發(fā)支氣管擴(kuò)張、肺不張等并發(fā)癥，進(jìn)展為重癥肺炎，引起過敏性紫癜、腦炎等肺外病變，甚至可致死亡[3-4]。許多學(xué)者對小兒難治性肺炎支原體肺炎的發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)特征、治療方法進(jìn)行了研究，本次研究就該病的免疫機(jī)制、治療進(jìn)展研究成果進(jìn)行概述。

1 小兒難治性肺炎支原體肺炎免疫機(jī)制

小兒難治性肺炎支原體肺炎的發(fā)病機(jī)制未被闡明，但可以肯定與免疫關(guān)系密切，學(xué)者們從免疫與入侵損害、炎癥、混合感染三個方面進(jìn)行深入探討。

1.1 免疫與入侵損害

肺炎支原體入侵呼吸道是感染的首要步驟，其攜帶有P1黏附蛋白為主的黏附因子，對胰蛋白酶敏感，與宿主靶細(xì)胞表面受體結(jié)合，會使肺組織吞噬細(xì)胞功能喪失，影響機(jī)體免疫功能。肺炎支原體具有較強(qiáng)的穿透能力，可融合并侵入宿主的氣道上皮細(xì)胞。近年來研究發(fā)現(xiàn)，肺炎支原體能夠分泌具有免疫原性的細(xì)胞毒素致病因子，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。另一項研究發(fā)現(xiàn)，肺炎支原體含有一種可能導(dǎo)致淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞凋亡的脂蛋白。概括而言，肺炎支原體對機(jī)體自身免疫會產(chǎn)生破壞作用，通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等途徑在感染發(fā)生、進(jìn)展中發(fā)揮作用。

1.2 免疫與炎癥

肺炎支原體肺炎可通過免疫炎癥引起機(jī)體損害，可能與肺部炎癥反應(yīng)加重、肺外病變產(chǎn)生的重要原因，其誘導(dǎo)免疫反應(yīng)主要通過體液免疫、細(xì)胞免疫、免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子作用。

1.2.1 細(xì)胞免疫 肺炎支原體感染后，T淋巴細(xì)胞會啟動免疫保護(hù)機(jī)制，但與此同時會產(chǎn)生免疫損害。輔助T細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-β、IFN-γ、IL-12等促炎介質(zhì)能夠增強(qiáng)細(xì)胞毒性作用，誘導(dǎo)產(chǎn)生殺傷作用，實驗室檢查證實Th1細(xì)胞因子水平與難治性肺炎支原體患者的疾病嚴(yán)重程度、肺部病變范圍、肺外并發(fā)癥呈正相關(guān)[5]。肺炎支原體感染引起的肺部癥狀并不僅僅是由肺炎支原體直接引起的細(xì)胞損傷，而是淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫炎癥損傷[6]。Jones等認(rèn)為肺炎支原體感染后，CD8+T細(xì)胞通過Th2間接導(dǎo)致T細(xì)胞減少。大量研究顯示，難治性肺炎支原體肺炎患兒外周血CD4細(xì)胞在急性期、恢復(fù)期顯著下降[7]。細(xì)胞免疫損傷作用不容忽視，在難治性肺炎支原體感染進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，免疫失衡發(fā)揮關(guān)鍵作用。

1.2.2 體液免疫 體液免疫在難治性肺炎支原體肺炎中也發(fā)揮重要作用，肺炎支原體抗原在機(jī)體組織器官中存在類似的抗原，從而在腦、肝等臟器中產(chǎn)生免疫復(fù)合物，免疫系統(tǒng)被廣泛激活，大量的白細(xì)胞被吸引到病變部位，釋放溶菌酶，導(dǎo)致水解酶大量增生，產(chǎn)生破壞性作用，從而引起肺外損害[8]。臨床研究證實，肺炎支原體感染后急性期、恢復(fù)期血清IgM等補(bǔ)體水平明顯上升，與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，難治性肺炎支原體這些指標(biāo)改變更為顯著，同時在恢復(fù)期恢復(fù)得更慢[9]。Aurora等認(rèn)為免疫B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體、氣道表面免疫復(fù)合物可能是炎癥持續(xù)存在、難以控制的重要原因。

1.2.3 細(xì)胞因子 肺炎支原體感染可廣泛的激活免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)外周細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，通過細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮作用，包括白介素、sIL-2R、TNF-β、IFN-γ、TNF等，這些細(xì)胞因子反應(yīng)越強(qiáng)烈，疾病越嚴(yán)重，機(jī)體損害發(fā)生的風(fēng)險越高[10]。臨床研究證實，難治性肺炎支原體肺炎小兒外周IL-2水平顯著下降，sIL-2R明顯上升，且轉(zhuǎn)歸困難，血清IL-5、ILF等指標(biāo)明顯上升。與此同時NO水平明顯上升，NO是重要的細(xì)胞炎癥損傷標(biāo)志物[11]。國內(nèi)外多項研究證實，難治性肺炎支原體感染的患兒肺泡灌洗液細(xì)胞因子水平與普通感染患者存在顯著差異，IL-4等促炎因子指標(biāo)水平上升。當(dāng)然也有學(xué)者持不同意見，認(rèn)為難治性患兒的血清IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α、IFN-γ差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）[12-13]。不同細(xì)胞因子在耐藥、難治性肺炎進(jìn)展中發(fā)揮的作用不盡相同，在不同階段指標(biāo)變化特點不盡相同，特別是在疾病早期，受機(jī)體早期防御反應(yīng)等因素影響，部分指標(biāo)早期變化不顯著。有部分指標(biāo)可能在難治性肺炎支原體肺炎發(fā)生、進(jìn)展中未能發(fā)揮主導(dǎo)作用[14]。難治性肺炎支原體肺炎中細(xì)胞因子的變化十分復(fù)雜，不同階段不同指標(biāo)變化并不完全清楚，限制了這些指標(biāo)在疾病預(yù)測、療效評估中的價值。

1.3 免疫與混合感染

在出現(xiàn)肺炎支原體感染后，免疫功能出現(xiàn)紊亂，抗感染能力進(jìn)一步下降，條件致病菌感染風(fēng)險上升，從而引起難治性肺炎支原體肺炎發(fā)生，混合感染者肺外并發(fā)癥發(fā)生率高于普通感染者[15]。

2 小兒難治性肺炎支原體肺炎治療

2.1 病因治療

難治性肺炎支原體感染病因復(fù)雜，可能與其他慢性疾病，如哮喘，血液系統(tǒng)疾病如貧血等因素有關(guān)，對于嬰幼兒，低體重、先天性疾病等也可能是疾病難治的重要原因，控制治療合并癥對于難治性肺炎支原體肺炎的防治具有積極意義。

2.2 抗感染治療

抗感染藥物是治療難治性肺炎支原體感染的必要方法，治療藥物仍以大環(huán)內(nèi)酯類藥物為主，同時常有混合感染，選擇抗生素需結(jié)合原因、機(jī)制、血癥發(fā)生情況，選擇合適的藥物，如治療血癥方面，紅霉素可能優(yōu)于阿奇霉素。難治性肺炎支原體感染MP抗體可能存在多個時期，治療需要做好滴度檢測。單純采用大環(huán)內(nèi)酯類藥物療效欠佳者，還可聯(lián)合利福平治療，該藥具有協(xié)同抑菌作用。臨床研究證實，小劑量短程應(yīng)用利福平較單一采用大環(huán)內(nèi)酯類藥物療效更好。目前，針對耐藥性問題，第三代大環(huán)內(nèi)酯類藥物酮類酯類已進(jìn)入臨床研究階段，但仍缺乏兒童資料。對于混合感染難治性肺炎支原體肺炎，如肺炎克雷伯菌、肺炎衣原體，需及早確診，應(yīng)用抗細(xì)菌、抗病毒、抗真菌藥物進(jìn)一步治療[16]?？垢腥舅幬锏膽?yīng)用方法包括降階梯及升階梯兩種，對于混合感染在病原學(xué)結(jié)果出來之前，經(jīng)驗性用藥需依據(jù)原有的感染病原學(xué)特征，注意鑒別其他部位感染、菌群失調(diào)所致二重感染、調(diào)整抗感染藥物使用策略?？垢腥局委焺┝俊r機(jī)的選擇也非常重要，需根據(jù)最小病原體滴度、最小抑菌濃度、藥物的藥理學(xué)，選擇合適的劑量、療程[17]。

2.3 抗炎治療

抗炎治療是難治性肺炎支原體感染治療的關(guān)鍵，局部呼吸道及全身炎癥反應(yīng)是疾病發(fā)生、療效不佳的重要原因?？寡姿幬锸走x糖皮質(zhì)激素，可增強(qiáng)機(jī)體免疫，改善呼吸系統(tǒng)功能，但其安全性、有效性仍有待商榷，我國不提倡使用激素。一般認(rèn)為若難治性肺炎支原體肺炎出現(xiàn)肺不張等嚴(yán)重并發(fā)癥，可嘗試聯(lián)合應(yīng)用，并得到臨床證實聯(lián)合用藥可增進(jìn)療效，改善灌洗液細(xì)胞因子水平[18]。糖皮質(zhì)激素的使用方法仍有待規(guī)范化，重視不良反應(yīng)的管理[19]。重組活化蛋白是一種常用的抗炎藥物，在國外應(yīng)用較高，主要用于治療難治性肺炎支原體肺炎引起的血癥，其具有抗血栓形成、抗炎及纖維蛋白溶解等作用，對于支原體感染合并肺炎鏈球菌感染的患兒療效較好。中藥抗炎藥物在難治性肺炎支原體感染中的價值也越來越受到重視，首選血必凈注射液，Meta分析顯示炎琥寧療效肯定，聯(lián)合西醫(yī)治好可增進(jìn)療效[20]。

2.4 免疫治療

免疫調(diào)節(jié)劑主要包括胸腺肽α1、丙種球蛋白等，臨床研究證實其可改善免疫指標(biāo)，縮短療程，減少抗生素使用時間[21]。系統(tǒng)評價顯示，免疫球蛋白輔助常規(guī)治療小兒重癥肺炎療效較好[22]。但免疫調(diào)節(jié)劑使用過程中可能出現(xiàn)無反應(yīng)情況，多見于熱程較長者。

2.5 支持治療

小兒難治性肺炎支原體肺炎可導(dǎo)致多組織器官受累，可能影響呼吸、循環(huán)系統(tǒng)功能，患者可能出現(xiàn)呼吸衰竭等并發(fā)癥。呼吸支持可糾正低氧血癥，預(yù)防酸中毒，首選正壓通氣。早期的體液管理，有助于改善微循環(huán)，必要時聯(lián)合血管活性藥物，可及早清除炎癥介質(zhì)、毒素，預(yù)防疾病惡化，降低器官衰竭風(fēng)險。營養(yǎng)管理也有重要的意義，及早腸內(nèi)營養(yǎng)支持非常必要，特別是重癥患兒，腸外營養(yǎng)支持中聯(lián)合輔助制劑，有助于改善免疫狀態(tài)。對于并非膿毒血癥的患兒，血液凈化也不失為一種治療方法，可快速清除酸性、毒素、代謝物堆積，預(yù)防器官衰竭。

2.6 手術(shù)

支氣管鏡灌洗術(shù)是治療難治性肺炎支原體肺炎的重要方法，可清除氣道黏膜附著的有害病原、炎性介質(zhì)、分泌物、痰栓，改善氣道通氣狀態(tài)，改善體征，適合肺不張患者。肺泡灌洗液中增加糜蛋白酶、地塞米松等藥物，可發(fā)揮局部靶點作用，控制支氣管病變，減輕組織細(xì)胞損傷[23]。支氣管鏡活檢鉗結(jié)合球囊擴(kuò)張，可治療難治性肺炎支原體肺炎引起的氣道狹窄，預(yù)防后遺癥[24]。此外，冷凍介入、氬氣介入、激光介入，可用于彌漫性出血、炎性肉芽組織清除、痰栓的治療[25]。

3 小結(jié)

總體來看，小兒難治性肺炎支原體肺炎免疫機(jī)制研究并未被完全闡明，治療缺乏明確的標(biāo)準(zhǔn)，糖皮質(zhì)激素等藥物使用亟待規(guī)范化。近年來，針對基因、炎性作用、免疫失活、炎癥信號通路、細(xì)胞凋亡、凝血功能異常有關(guān)的新藥不斷涌現(xiàn)，在難治性肺炎支原體肺炎治療中也有一定的潛力，通過抑制、調(diào)控效應(yīng)細(xì)胞活性，有助于抑制重癥肺炎進(jìn)展，今后有望出現(xiàn)治療支原體感染肺炎的特效藥物。

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