根除幽門螺桿菌在治療老年慢性萎縮性胃炎中的臨床意義

孫 妍，盧艷如

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年綜合二科，河南 鄭州 450000

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根除幽門螺桿菌在治療老年慢性萎縮性胃炎中的臨床意義

孫 妍，盧艷如

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年綜合二科，河南 鄭州 450000

目的 探討根除幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)在老年慢性萎縮性胃炎治療過程中的近、遠(yuǎn)期臨床意義。方法 收集2013年6月-2015年9月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的經(jīng)胃鏡、組織病理學(xué)檢查和H.pylori檢測確診為H.pylori相關(guān)性慢性萎縮性胃炎的患者(≥60歲)99例，隨機(jī)分為A組、B組。A組給予正規(guī)的根治H.pylori四聯(lián)療法(阿莫西林+克拉霉素+埃索美拉唑+枸櫞酸鉍鉀)，B組給予埃索美拉唑。比較兩組治療結(jié)束4周后及隨訪12個(gè)月時(shí)的療效。結(jié)果 治療結(jié)束4周后兩組炎癥程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.636)，臨床癥狀差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.696)；12個(gè)月后A組炎癥程度比B組明顯好轉(zhuǎn)(P=0.006)，臨床癥狀也較B組有明顯改善(P=0.041)。結(jié)論 對H.pylori相關(guān)性慢性萎縮性胃炎的老年患者進(jìn)行正規(guī)的根除H.pylori，近期療效存在不確定性，但可以提高遠(yuǎn)期療效，且對預(yù)防胃癌的發(fā)生有重要的臨床意義。

老年人；慢性萎縮性胃炎；幽門螺桿菌；根治

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)在全球感染率超過50%，其中發(fā)展中國家感染率明顯高于發(fā)達(dá)國家[1-2]。我國是H.pylori感染高發(fā)地區(qū)，因地域不同，其感染率也有差異，為42%～90%[3]。與此同時(shí)，流行病學(xué)研究顯示，我國50%～70%的老年人患有慢性萎縮性胃炎，而H.pylori是引發(fā)慢性萎縮性胃炎的一大誘因[4]，老年人全身機(jī)能減退，消化系統(tǒng)發(fā)病率較高，且更易感染H.pylori[5]。老年患者肝腎清除率下降，根除H.pylori的抗生素引起的不良反應(yīng)發(fā)生率也逐年增加。因不易區(qū)分相關(guān)抗生素產(chǎn)生的不良反應(yīng)與H.pylori感染引起的臨床癥狀，所以難以評估老年患者H.pylori相關(guān)性慢性萎縮性胃炎根除H.pylori的療效。因此，本文旨在探討根除H.pylori在治療老年人慢性萎縮性胃炎過程中的近、遠(yuǎn)期臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年6月-2015年9月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治99例慢性萎縮性胃炎患者(≥60歲)中，男52例，女47例，年齡(72±3.2)歲(60～87歲)，將其隨機(jī)分為兩組，分別為H.pylori根除組(A組，49例，男25例，女24例，平均年齡73.9歲)、非H.pylori根除組(B組，50例，男27例，女23例，平均年齡74.6歲)，兩組患者在年齡、性別方面比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡≥60歲；(2)臨床癥狀及胃鏡、胃黏膜活檢后確診為慢性萎縮性胃炎；(3)13C-尿素呼氣試驗(yàn)陽性及組織學(xué)亞甲藍(lán)-硼酸染色H.pylori陽性；(4)排除造血系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、嚴(yán)重的肝腎功能損傷及精神病患者；(5)排除消化系統(tǒng)腫瘤及嚴(yán)重的消化性潰瘍；(6)既往未接受過規(guī)范的H.pylori根除治療；(7)排除對本研究所選藥物過敏的患者；(8)排除1個(gè)月內(nèi)使用抗生素或鉍劑、1周內(nèi)使用過質(zhì)子泵抑制劑或H2受體阻滯劑；(9)所有患者均簽署知情同意書并自愿參與本研究。

1.3 檢測 采用13C-尿素呼氣試驗(yàn)及亞甲藍(lán)-硼酸檢測各組H.pylori感染情況，H.pylori感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《第四次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識(shí)報(bào)告》[6]。胃鏡下活檢需達(dá)黏膜肌層深處，用直徑>2 mm的組織標(biāo)本鉗選取胃竇大彎、小彎、胃角黏膜3塊標(biāo)本，拉出胃鏡鏡筒后立即用10%甲醛溶液固定活檢組織，在確認(rèn)黏膜的表面和深面后進(jìn)行石蠟包埋，以確?？梢杂^察到黏膜全層[7]?；顧z組織分別行HE染色及亞甲藍(lán)-硼酸染色后，均由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師閱片。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 評分標(biāo)準(zhǔn) 慢性胃炎觀察內(nèi)容包括5項(xiàng)組織學(xué)變化和4個(gè)分級(jí)，其中H.pylori感染、慢性炎癥及萎縮的測評標(biāo)準(zhǔn)參考《中國慢性胃炎共識(shí)意見2012年，上海》[8]。觀察選取標(biāo)本的炎癥情況，癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)如下：0分：無炎癥；1分：輕度炎癥；2分：中度炎癥；3分:重度炎癥。臨床癥狀觀察指標(biāo)：老年慢性萎縮性胃炎的患者臨床癥狀主要表現(xiàn)為腹脹、腹痛、納差等。評分標(biāo)準(zhǔn)如下：0分：無癥狀；1分：輕度；2分：中度；3分：重度，總分越高表明臨床癥狀越重。

1.5 治療方法 目前國內(nèi)外推薦的治療方案為質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+兩種抗生素+鉍劑的四聯(lián)療法，含鉍劑的四聯(lián)療法除了安全有效，還能較大程度地克服抗生素的耐藥性[9]。本研究選用埃索美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+枸櫞酸鉍鉀。所有患者在確診為H.pylori陽性及慢性萎縮性胃炎后，均由同一組醫(yī)師實(shí)施治療，均口服給藥，療程14 d。A組患者接受四聯(lián)療法：阿莫西林(1 000 mg，bid)+克拉霉素(500 mg，bid)+埃索美拉唑(20 mg，bid)+枸櫞酸鉍鉀(220 mg，bid)。B組采用與A組相同廠家、相同規(guī)格、相同批號(hào)的埃索美拉唑(20 mg，bid)。療程結(jié)束1個(gè)月后對A組患者行13C-尿素呼氣試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果為陰性者，則判斷為H.pylori根除。觀察記錄治療結(jié)束4周后、隨訪12個(gè)月的臨床癥狀、胃鏡及組織病理檢查結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行檢驗(yàn)，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期治療結(jié)果比較 治療結(jié)束4周后行胃鏡取病理活檢結(jié)果顯示，兩組炎癥程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1、圖1)。兩組治療過程中均未發(fā)生嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，且兩組臨床癥狀差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

表 1 4周后兩組患者胃黏膜病變的病理檢查結(jié)果

Tab 1 Pathologic examination results of patients with gastric mucosa lesions after 4 weeks in two groups

組別例數(shù)炎癥程度無輕度中度重度χ2值P值A(chǔ)組491015121217．050．636B組5010121810

注：病理醫(yī)師：王翔。

圖1 根除組病理活檢結(jié)果(HE染色 100×) A：治療前：黏膜全層被炎癥細(xì)胞浸潤，并有淋巴濾泡形成，固有腺體數(shù)目明顯減少，體積減小，甚至出現(xiàn)腸上皮化生；B：治療4周后：炎癥恢復(fù)不明顯；C：治療12個(gè)月后：黏膜炎癥情況明顯恢復(fù)，腺體形狀規(guī)則，排列緊密

Fig 1 Results of pathological biopsy in eradication group (HE staining 100×) A: before treatment, the whole layer of mucosa was infiltrated by inflammatory cells and had lymphatic follicles. The number of glands in the mucosa decreased, the volume decreased, and even intestinal metaplasia occurred; B: after 4 weeks of treatment, the recovery of inflammation was not obvious; C: after 12 months of treatment, the inflammation of the mucosa was obviously restored, and the glands were regular in shape and closely arranged

表 2 4周后兩組患者臨床癥狀統(tǒng)計(jì)結(jié)果

Tab 2 Clinical symptom results of two groups after 4 weeks

組別例數(shù)臨床癥狀無腹脹納差腹痛χ2值P值A(chǔ)組4914152001．4420．696B組501218191

2.2 兩組遠(yuǎn)期治療效果比較 治療結(jié)束12個(gè)月后行胃鏡取病理活檢結(jié)果顯示，A組炎癥恢復(fù)情況優(yōu)于B組，兩組胃鏡檢查結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。A組臨床癥狀較B組得到明顯好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

表 3 12個(gè)月后兩組患者胃黏膜病變的病理檢查結(jié)果

Tab 3 Pathologic examination results of patients with gastric mucosa lesions after 12 months in two groups

組別例數(shù)炎癥程度無輕度中度重度χ2值P值A(chǔ)組4933105112．490．006B組501813118

表 4 12個(gè)月后兩組患者臨床癥狀統(tǒng)計(jì)結(jié)果

Tab 4 Clinical symptom results of two groups after 12 months

組別例數(shù)臨床癥狀無腹脹納差腹痛χ2值P值A(chǔ)組49452208．2410．041B組5035663

3 討論

自1983年澳大利亞學(xué)者Warren等從慢性胃炎患者的胃黏膜中成功分離、培養(yǎng)出H.pylori，并發(fā)現(xiàn)H.pylori與消化性潰瘍和慢性胃炎的發(fā)病相關(guān)之后，大量的研究表明，感染H.pylori是引起慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)組織淋巴瘤等疾病的主要病因。H.pylori進(jìn)入體內(nèi)主要定居于胃黏膜，它不僅對胃上皮細(xì)胞有直接的毒性作用，而且還可以產(chǎn)生較強(qiáng)趨化作用的炎癥介質(zhì)，并且產(chǎn)生多種酶與胃黏液中的糖蛋白結(jié)合而損傷胃黏膜屏障。感染H.pylori后可引起胃黏膜免疫病理損傷，長此以往可造成胃黏膜萎縮。國內(nèi)有文獻(xiàn)[10]報(bào)道，慢性萎縮性胃炎的發(fā)病率隨著年齡的增長而升高，腸上皮化生、幽門腺化生也不同程度加重，胃體-胃竇交界線也向近側(cè)推移。老年人隨年齡增長，胃黏膜逐漸發(fā)生血管異常改變、硬化等導(dǎo)致胃黏膜血流減少的退行性改變，加上胃黏膜代謝較高，受血流量減少影響較大，更容易產(chǎn)生營養(yǎng)障礙。由于黏膜屏障功能降低，更易受損且修復(fù)能力也遠(yuǎn)低于非老年者。老年人自身免疫功能減弱，在遭受病原體侵襲時(shí)易造成反復(fù)的胃黏膜損傷，從而引發(fā)黏膜腺體萎縮。

綜上所述，老年人更易感染H.pylori，且隨著時(shí)間的推移最終引起慢性萎縮性胃炎。慢性萎縮性胃炎作為常見的消化系統(tǒng)慢性炎癥，以胃黏膜腺體萎縮為主要特征，內(nèi)鏡檢查表現(xiàn)為黏膜色澤蒼白或灰暗，皺襞變平甚至消失，黏膜下血管顯露，黏膜粗糙不平、呈顆?；蚪Y(jié)節(jié)狀等。臨床癥狀多表現(xiàn)為腹痛、腹脹、納差等。慢性萎縮性胃炎被視為發(fā)生胃癌危險(xiǎn)性明顯增高的疾病。因此，明確老年H.pylori慢性萎縮性胃炎的診斷，并實(shí)施科學(xué)合理的治療方法，延緩老年患者H.pylori相關(guān)性慢性萎縮性胃炎的炎癥進(jìn)展極為重要。

迄今為止，對H.pylori相關(guān)性慢性萎縮性胃炎的治療主要是四聯(lián)療法，即一種質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+兩種抗生素+鉍劑。其中常用的抗生素組成方案為：(1)阿莫西林+克拉霉素；(2)阿莫西林+左氧氟沙星；(3)阿莫西林+呋喃唑酮；(4)四環(huán)素+甲硝唑或呋喃唑酮。本研究選用阿莫西林(1 000 mg，bid)+克拉霉素(500 mg，bid)+埃索美拉唑(20 mg，bid)+枸櫞酸鉍鉀(220 mg，bid)。埃索美拉唑作用機(jī)制是通過H-K ATP酶阻止胃酸的分泌，從而促使胃黏膜修復(fù)。由于其可降低胃內(nèi)酸度，從而增加對酸敏感的阿莫西林的活性，達(dá)到更好的治療效果。鉍劑是局部作用于胃黏膜較難被人體吸收的藥物。主要通過降低黏蛋白黏度、結(jié)合H.pylori產(chǎn)生的毒素來阻止細(xì)菌定植并黏附至胃黏膜上皮，從而增強(qiáng)胃黏膜屏障的保護(hù)作用。此外，鉍劑可直接抑殺H.pylori，與抗生素具有協(xié)同作用?？死顾貫樾乱淮蟓h(huán)內(nèi)酯類抗生素，在胃黏膜中彌散作用較高，抗H.pylori作用較強(qiáng)。阿莫西林屬于β內(nèi)酰胺類抗生素，殺菌能力強(qiáng)。但是，老年患者機(jī)體功能逐漸下降，各器官代謝能力降低，肝細(xì)胞逐漸萎縮、數(shù)量減少，胞內(nèi)線粒體酶的含量和活性下降，造成H.pylori根除治療方案中抗菌藥物代謝變慢，半衰期延長，血藥濃度增加引發(fā)藥物蓄積[11]。抗生素類藥物化學(xué)誘導(dǎo)引起的維生素K依賴性凝血過程阻斷是引發(fā)消化道糜爛、出血的主要原因，臨床癥狀多表現(xiàn)為腹痛、腹脹?？股仡愃幬锟芍苯訐p傷胃黏膜，引起較嚴(yán)重的消化道癥狀[12]。因此，阿莫西林及克拉霉素的應(yīng)用增加了如腹痛、腹脹、納差等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率，導(dǎo)致H.pylori相關(guān)性老年慢性萎縮性胃炎的治療效果減弱。近年來抗生素的廣泛使用導(dǎo)致H.pylori的耐藥性逐年上升，因此，抗H.pylori治療有利的同時(shí)也存在一定弊端。

本文旨在探討根除H.pylori在治療老年慢性萎縮性胃炎過程中的近、遠(yuǎn)期臨床意義，進(jìn)一步為臨床H.pylori相關(guān)老年慢性萎縮性胃炎患者的治療提供一定的參考依據(jù)。經(jīng)過臨床統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，老年慢性萎縮性胃炎根除H.pylori組與未根除組近期胃鏡檢查結(jié)果、近期臨床癥狀改善情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能由于抗菌藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)與H.pylori感染引起胃黏膜損傷的臨床癥狀不易區(qū)分。然而遠(yuǎn)期結(jié)果顯示，對老年H.pylori相關(guān)性慢性萎縮性胃炎患者進(jìn)行H.pylori根除治療后，H.pylori根除組的患者較H.pylori未根除組患者胃鏡組織學(xué)炎癥得到較好恢復(fù)，臨床癥狀也得到較為明顯的好轉(zhuǎn)。本研究提示H.pylori根除后可以較為持久地控制胃黏膜的炎癥進(jìn)程。國外也有文獻(xiàn)[13]報(bào)道根除H.pylori可以促進(jìn)慢性萎縮性胃炎的炎癥消退、淋巴細(xì)胞的恢復(fù)，但能否逆轉(zhuǎn)癌前病變存在較多的爭議。Kawade等[14]對日本63例65歲以上的老年H.pylori感染患者進(jìn)行根除H.pylori治療后胃黏膜炎癥程度明顯好轉(zhuǎn)，表明H.pylori的存在與胃黏膜的炎癥程度關(guān)系密切。但是如果發(fā)生了腸上皮化生和異型增生的話，H.pylori根除治療的作用只能阻礙它們進(jìn)一步發(fā)展，逆轉(zhuǎn)的可能性不大[15]。

總之，對于老年慢性萎縮性胃炎的患者應(yīng)及時(shí)積極采取H.pylori根除治療，治療應(yīng)從以下幾方面著手：(1)了解患者既往用藥依從性，依據(jù)藥敏試驗(yàn)選擇有效抗生素；(2)有關(guān)研究[3]表明三聯(lián)療法中適量提高PPI劑量或選用高效PPI可克服H.pylori的耐藥性，提高H.pylori根除率[13]；(3)規(guī)范制定H.pylori根除治療方案，并按方案嚴(yán)格實(shí)施。規(guī)范合理采用H.pylori根除治療法，遠(yuǎn)期可有效改善H.pylori相關(guān)性老年慢性萎縮性胃炎的臨床癥狀，減輕胃黏膜炎癥程度，對早期預(yù)防胃癌具有重要意義。

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(責(zé)任編輯：李 健)

Clinical significance of eradication of Helicobacter pylori for the elderly patients with chronic atrophic gastritis

SUN Yan, LU Yanru

Department of Elderly Comprehensive, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450000, China

Objective To investigate the recent and long-term clinical significance of eradication of Helicobacter pylori (H.pylori) in the treatment process of elderly patients with chronic atrophic gastritis.Methods From Jun. 2013 to Sep. 2015, a total of 99 patients withH.pylori-associated gastritis diagnosed by the endoscopy, histopathological examination andH.pyloritesting were collected, and randomly divided into group A of 49 patients and group B of 50 patients. The group A was given a formal eradication ofH.pyloriquadruple therapy (Amoxicilin+Clarithromycin+Esomeprazole+Bismuth Potassium Citrate), and group B was given the Esomeprazole. The curative effect of two groups was analyzed at 4 weeks after treatment, and at the end of 12 months follow-up.Results At 4 weeks after treatment, there were no statistical differences in the severity of inflammation (P=0.636), and the clinical symptoms(P=0.696) between two groups. At the end 12 months follow-up, the severity of inflammation of group A was better than that of group B (P=0.006). The clinical symptoms of group A was also better than group B (P=0.041).Conclusion Regular eradication treatment ofH.pyloriin elderly patients withH.pylori-associated gastritis can improve the long-term clinical treatment of chronic atrophic gastritis, the recent effect exists some uncertainty.H.pylorieradication therapy could help with gastric cancer prevention, which has a very important clinical significance.

The elderly; Chronic atrophic gastritis; Helicobacter pylori; Eradication therapy

孫妍，在讀碩士，研究方向：慢性萎縮性胃炎的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展。E-mail：334082130@qq.com

盧艷如，碩士，教授，主任醫(yī)師，研究方向：老年胃腸病的發(fā)病機(jī)制與治療。E-mail：1735829780@qq.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.06.017

R378;R573.3+2

A

1006-5709(2017)06-0689-04

2016-10-24