絕經(jīng)后內(nèi)源性雌激素水平與急性ST段抬高型心肌梗死患者心肌再灌注后無復(fù)流的關(guān)系

董海秋，董梅，任法新

冠心病研究

絕經(jīng)后內(nèi)源性雌激素水平與急性ST段抬高型心肌梗死患者心肌再灌注后無復(fù)流的關(guān)系

董海秋，董梅，任法新

目的：探討絕經(jīng)后內(nèi)源性雌激素水平與急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者心肌再灌注后無復(fù)流的關(guān)系。

方法：共納入絕經(jīng)后女性STEMI行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者100例，根據(jù)心肌再灌注后有無復(fù)流發(fā)生分為復(fù)流組77例和無復(fù)流組23例。心肌無復(fù)流定義為心肌再灌注后心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流≤2級或TIMI血流3級且心肌呈色分級（MBG）≤2級。所有患者均術(shù)前抽血檢測內(nèi)源性性激素水平。Logistic 回歸分析內(nèi)源性性激素水平與心肌再灌注后無復(fù)流之間的關(guān)系。

結(jié)果:與復(fù)流組相比，無復(fù)流組雌酮、雌二醇和高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平明顯升高（P＜0.05），而性激素結(jié)合球蛋白 （SHBG）水平則降低（P＜0.05）。單因素分析結(jié)果提示病灶長度、血栓負荷評分≥4分、雌酮、雌二醇和hs-CRP水平與心肌再灌注后無復(fù)流發(fā)生呈正相關(guān) （P＜0.05）。進一步的多因素Logistic回歸分析表明血栓負荷評分≥4分（OR=4.994, 95%CI：1.987～10.518，P=0.035）和雌二醇水平（OR=4.091, 95%CI：1.105～8.582，P=0.046）是心肌再灌注后無復(fù)流發(fā)生的獨立危險因素。

結(jié)論:在絕經(jīng)后女性STEMI患者中，高水平內(nèi)源性雌二醇和心肌再灌注后無復(fù)流的發(fā)生呈正相關(guān)，提示內(nèi)源性雌二醇可能是心肌再灌注后無復(fù)流發(fā)生的獨立危險因素。

心肌梗死；雌激素類；無復(fù)流

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:552.)

急性心肌梗死（AMI）是由冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化和繼發(fā)性血栓形成阻礙冠脈血流所致，可并發(fā)心律失常、休克或心力衰竭。傳統(tǒng)觀念認為雌激素對心血管系統(tǒng)具有保護作用[1]。新近有研究發(fā)現(xiàn)，與男性相比，AMI女性患者的臨床預(yù)后更差[2]，而且激素替代治療（HRT）的研究結(jié)果同樣質(zhì)疑雌激素的心血管保護作用[3]。

心肌無復(fù)流是指病變冠脈雖經(jīng)造影證實未見機械性阻塞造成的血管閉塞，但仍存在心肌灌注不良的現(xiàn)象[4]。無復(fù)流與患者預(yù)后直接相關(guān)，無復(fù)流是心室重構(gòu)、惡性心律失常、心功能恢復(fù)障礙及心肌梗死急性期高死亡率的預(yù)測指標[5]。我們既往研究已證實：對于絕經(jīng)后女性而言，內(nèi)源性高雌激素水平是AMI發(fā)生的獨立危險因素[6]。本研究探討內(nèi)源性雌激素水平與絕經(jīng)后女性急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者心肌再灌注后無復(fù)流之間的關(guān)系。

1 資料與方法

本研究納入于2014-07至2015-07期間在我院就診的絕經(jīng)后女性STEMI患者100例，根據(jù)心肌再灌注后有無復(fù)流發(fā)生分復(fù)流組77例和無復(fù)流組23例。納入標準：持續(xù)性胸痛（＞30 min），且對硝酸甘油反應(yīng)差；12導(dǎo)聯(lián)標準心電圖示兩個或兩個以上相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.2 mV；肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）或相對指數(shù)≥正常值上限2倍；發(fā)病12 h內(nèi)行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）。入選患者均為初次診斷的STEMI，成功行PCI。所有試驗對象在血標本收集前均無激素治療史，無AMI和心力衰竭病史，并排除患有內(nèi)分泌相關(guān)性疾病或正在服用影響性激素水平藥物的對象。

所有的冠脈造影診斷使用6F動脈鞘管（Cordis公司）通過右股動脈或橈動脈路徑。所有入選患者術(shù)前均給予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg雙聯(lián)抗血小板聚集治療，靜脈給予普通肝素5000 IU，必要時給予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑。術(shù)者根據(jù)病變情況決定是否應(yīng)用抽吸導(dǎo)管抽吸血栓。病變允許，直接置入支架或者球囊擴張后再置入支架。

冠心病的冠脈造影評價應(yīng)用QCA系統(tǒng)。采用心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流分級[7]、校正的TIMI計幀數(shù)（cTFC）[8]和心肌呈色分級（MBG）[9]評估冠脈血流。心肌無復(fù)流定義為心肌再灌注后TIMI血流≤2級或TIMI血流3級且MBG≤2級[10]。2名術(shù)者分別對造影結(jié)果進行分析，如對結(jié)果分析不一致，則協(xié)商解決。

所有研究對象均在入院即刻抽血，采集5 ml靜脈血并立即離心。所有血清標本置于-80℃冰箱儲存。血清標本由我院臨床檢驗室檢測。血清雌二醇、睪酮、C肽、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）水平通過化學(xué)發(fā)光分析法檢測，而胰島素、雌酮、雄烯二醇水平利用放射免疫法檢測。

統(tǒng)計學(xué)分析：所有數(shù)據(jù)均以SAS9.13軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析。兩組間計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用Fisher exact檢驗。Spearman檢驗分析變量之間的相關(guān)性，多因素Logistic回歸分析雌激素水平與心肌再灌注后無復(fù)流發(fā)生是否獨立相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較（表1）

復(fù)流組與無復(fù)流組在年齡、冠心病危險因素（如體重指數(shù)、吸煙、高血壓、冠心病家族史及高血脂）、CK-MB峰值水平、肌鈣蛋白I及服用藥物情況方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與復(fù)流組相比，無復(fù)流組雌酮、雌二醇和高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平明顯升高（P＜0.05），而SHBG水平則降低（P＜0.05）。

2.2 兩組患者冠脈造影資料比較（表2）

兩組患者在應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑、病變血管數(shù)目和病變部位方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與復(fù)流組相比，無復(fù)流組PCI后達TIMI血流3級、達MBG 3級比例較低（P＜0.001），血栓負荷評分≥4分比例較高（P=0.026），病變長度較長（P=0.023），校正的TIMI計幀數(shù)較高（P＜0.001）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較（s）

表1 兩組患者一般臨床資料比較（s）

注：CK-MB：肌酸激酶同工酶；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇； LDH-C：低密度脂蛋白膽固醇；hs-CRP：高敏C-反應(yīng)蛋白；SHBG：性激素結(jié)合球蛋白

表2 兩組患者冠狀動脈造影資料比較（

表2 兩組患者冠狀動脈造影資料比較（

注：TIMI：心肌梗死溶栓治療臨床試驗；MBG：心肌呈色分級；IABP：主動脈球囊反搏

項目復(fù)流組無復(fù)流組P值(n=77)(n=23)應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑[例 (%)] 19 (24.7)5 (21.7)0.775發(fā)病到球囊擴展時間 (h)5.26±1.336.67±2.050.066病變血管數(shù) (支)2.14±0.562.20±1.070.693病變血管[例 (%)] 0.888前降支28 (36.4)9 (39.1)回旋支17 (22.1)4 (17.4)右冠狀動脈32 (41.6)10 (43.5)術(shù)前TIMI血流0級[例 (%)]77 (100)23 (100)1靶病變部位[例 (%)]0.465前端29 (37.7)10 (43.5)中間26 (33.8)8 (34.8)末端22 (28.6)5 (21.7)病變長度 (mm) 25.4±10.935.8±18.20.023血栓負荷評分≥4分[例 (%)]48 (62.3)20 (87.0)0.026應(yīng)用抽吸導(dǎo)管[例 (%)]77 (100)23 (100)1應(yīng)用IABP[例 (%)]15 (19.5)6 (26.1)0.495直接置入支架 (枚)1.35±0.361.81±0.760.067術(shù)后TIMI血流3級[例 (%)]77 (100)7 (30.4)＜0.001校正的TIMI計幀數(shù) (幀)24.18±3.5145.29±9.03＜0.001 MBG3級[例 (%)]77 (100)0 (0)＜0.001

2.3 Logistic回歸分析心肌再灌注后無復(fù)流的獨立預(yù)測因子（表3）

對影響事件發(fā)生的變量（包括病灶長度、血栓負荷評分≥4分、雌酮、雌二醇、SHBG和hs-CRP水平，發(fā)病到球囊擴張時間和病變長度＞20 mm）進行回歸分析。單因素分析結(jié)果提示病灶長度、血栓負荷評分≥4分、雌酮、雌二醇和hs-CRP水平與心肌再灌注后無復(fù)流發(fā)生呈正相關(guān) （P＜0.05）。進一步的多因素Logistic回歸分析表明血栓負荷評分≥4分（OR=4.994, 95%CI：1.987～10.518，P=0.035）和雌二醇水平（OR=4.091, 95%CI：1.105～8.582，P=0.046）是心肌再灌注后無復(fù)流發(fā)生的獨立危險因素。

表3 Logistic回歸分析無復(fù)流的獨立預(yù)測因子

3 討論

本研究表明在絕經(jīng)后女性AMI患者中，高水平的內(nèi)源性雌激素與心肌再灌注后無復(fù)流的發(fā)生呈正相關(guān)，提示內(nèi)源性雌激素水平可作為急診PCI后心肌無復(fù)流的獨立預(yù)測因子。

當心肌缺血時間達3～4 h可導(dǎo)致心肌微循環(huán)的不可逆損傷[11]，50%的前降支閉塞病變導(dǎo)致心肌無復(fù)流[12]。當心肌缺血時間達5～6 h，只有39.1%的前降支罪犯血管發(fā)生心肌無復(fù)流。這些結(jié)果的差異可以解釋為：心肌無復(fù)流的發(fā)生不僅與缺血時間有關(guān)，主要取決于患者臨床特點，包括合并癥、年齡、既往用藥史等。隨著心肌再灌注的進行，細胞腫脹、收縮，血小板和白細胞激活，形成微血栓，亦促進無復(fù)流的發(fā)生。由此可見，心肌無復(fù)流不僅與缺血時間有關(guān)，再灌注過程亦影響心肌無復(fù)流的發(fā)生。

雌激素主要在卵巢內(nèi)產(chǎn)生，主要成分是雌二醇。雌激素通過影響代謝過程而影響心血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)及功能。研究發(fā)現(xiàn)女性在更年期之前，缺血性心臟病發(fā)病率顯著晚于男性，之后其心血管疾病發(fā)病風(fēng)險與男性相同[13]。此外，絕經(jīng)后女性冠心病發(fā)生率和死亡率高出絕經(jīng)前5～6倍，且呈逐年遞增的趨勢[14]，這些研究結(jié)果均表明雌激素具有一定的心臟保護作用。然而，Whayne等[3]發(fā)現(xiàn)高水平內(nèi)源性雌激素增加了女性人群冠心病風(fēng)險，HRT可使絕經(jīng)后女性血栓事件和心房纖顫發(fā)生率明顯增高，這與其以往心血管保護作用結(jié)論相悖。此外，Chen等[15]和Creatsa等[16]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性雌激素水平與冠心病之間并無明顯關(guān)系。本研究結(jié)果也提示對于絕經(jīng)后女性AMI患者而言，內(nèi)源性高水平的雌激素可能預(yù)測心肌無復(fù)流的發(fā)生。

雌激素對于女性心血管系統(tǒng)具有保護作用，主要表現(xiàn)為增加一氧化氮（NO）的釋放[17]，降低血管的促血栓活性[18]，抑制血管平滑肌細胞增生，增加胰島素敏感性，調(diào)節(jié)血脂水平[19]。在應(yīng)用HRT的患者中，甲羥孕酮水平明顯升高，使細胞內(nèi)的雌激素受體（ER）不能更新，可能抵消了雌激素的心血管保護作用，這就解釋了為什么這類患者的心血管事件明顯增加。另外，在應(yīng)用HRT的絕經(jīng)后女性中，包括C-反應(yīng)蛋白[20]、白細胞介素-6在內(nèi)的炎癥因子表達明顯升高[21]，促進心肌無復(fù)流的發(fā)生。圍絕經(jīng)期女性患者，雌激素水平下降比雄激素更為明顯，從而造成絕經(jīng)后女性雄激素/雌激素較絕經(jīng)前比例增加。雄激素能夠?qū)勾萍に貙π难芟到y(tǒng)的影響，高水平的雄激素能夠造成血脂、血糖代謝的紊亂，增加冠心病風(fēng)險，近來已有研究證實絕經(jīng)后女性體內(nèi)雄激素水平的增高，導(dǎo)致其冠心病發(fā)病率及病死率顯著升高[22]。這提示雄激素/雌激素增加可能是導(dǎo)致心肌無復(fù)流的主要原因之一。

本研究具有一定的局限性：（1）未檢測與雌激素相抗衡的雄激素水平；（2）沒有動態(tài)觀察雌激素水平變化，不能除外應(yīng)激對雌激素水平的影響；（3）本課題為觀察性研究，樣本量較小，需要進一步研究證實。

總之，本研究表明在絕經(jīng)后女性STEMI患者中，內(nèi)源性高水平雌二醇和心肌再灌注后無復(fù)流的發(fā)生呈正相關(guān)，提示內(nèi)源性雌二醇可作為心肌再灌注后無復(fù)流的獨立預(yù)測因素。由于本課題樣本量較小和觀察性研究本身的局限性，今后仍需進一步研究證實本研究結(jié)論。

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Relationship Between Endogenous Estrogen Level and Myocardial No-reflow After Reperfusion in Postmenopausal Acute ST-elevation Myocardial Infarction Patients

DONG Hai-qiu, DONG Mei, REN Fa-xin.
Department of Cardiology, Yantai Yuhuangding Hospital, Yantan (264000), Shandong, China Corresponding Author: REN Fa-xin, Email: drren@163.com

Objective: To explore the relationship between endogenous estrogen level and myocardial no-reflow after reperfusion in postmenopausal acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI) patients.

Methods: A total of 100 postmenopausal STEMI patients with percutaneous coronary intervention (PCI) were enrolled and divided into 2 groups: Reflow group, n=77 and No-reflow group, n=23. Myocardial no-reflow was defined by TIMI≤2 grade or TIMI 3 grade and MBG≤2 grade after PCI. Blood levels of endogenous estrogen were examined before PCI; the relationship between endogenous estrogen level and myocardial no-reflow was assessed by Logistic regression analysis.

Results: Compared with Reflow group, No-reflow group showed increased blood levels of estrone, estradiol, high sensitivity C-reaction protein (hs-CRP), P＜0.05 and decreased sex hormone binding globulin (SHBG), P＜0.05. Univariate analysis indicated that the length of lesion, thrombus score≥4, blood levels of estrone, estradiol and hs-CRP were positively related to no-reflow occurrence, P＜0.05. Multi Logistic regression analysis presented that thrombus score≥4 (OR=4.994, 95% CI 1.987-10.518, P=0.035) and estradiol level (OR=4.091, 95% CI 1.105-8.582; P=0.046) were the independent risk factors for no-reflow occurrence.

Conclusion: High blood level of endogenous estrogen was positively related to myocardial no-reflow after PCI inpostmenopausal STEMI patients, which implied that endogenous estrogen might be the independent risk factor for no-reflow occurrence.

Myocardial infarction; Estrogens; No-reflow

2016-08-22）

（編輯:王寶茹）

山東省自然科學(xué)基金聯(lián)合專項（ZR2014HL009）；山東省自然科學(xué)基金聯(lián)合專項（ZR2015HL004）

264000 山東省煙臺市，煙臺毓璜頂醫(yī)院 心血管內(nèi)科

董海秋 碩士研究生 研究方向為急性心肌梗死 Email:943118755@qq.com 通訊作者：任法新 Email:drren@163.com

R54

A

1000-3614（2017）06-0552-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.06.006