阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤術后復發(fā)患者的療效觀察

王保慶，孫增先，趙作銀

(1.徐州醫(yī)科大學藥學院，江蘇 徐州 221004；2.徐州醫(yī)科大學，江蘇 徐州 221004；

腦膠質(zhì)瘤是由于膠質(zhì)細胞的非正常增殖分化，從而導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部功能障礙、占位以及癲癇等臨床表現(xiàn)的顱內(nèi)原發(fā)腫瘤，目前腦膠質(zhì)瘤的治療仍然以手術切除為主，但患者術后復發(fā)率較高。近年來臨床應用替莫唑胺口服化療治療膠質(zhì)瘤患者取得了一定的療效，但總體有效率仍較低[1-2]。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的小分子靶向藥物，其臨床應用表明在胃癌、肺癌等多種惡性腫瘤中已經(jīng)取得了較好的臨床療效[3-6]，但在腦膠質(zhì)瘤臨床應用的相關報道較少。本研究對術后復發(fā)的膠質(zhì)瘤患者采取阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺的治療方案，取得較好的療效，值得臨床進一步推廣，現(xiàn)對其總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有入選患者均為2014-01—2016-12間在我院治療的腦膠質(zhì)瘤術后復發(fā)的患者共61例，對照組患者34例，其中男24例，女10例，平均年齡52.5歲。觀察組患者27例，其中男20例，女7例，平均年齡55.6歲。兩組臨床資料具有可比性，治療前所有入組患者均簽署治療同意書。

納入標準：(1)腦膠質(zhì)瘤術后復發(fā)經(jīng)CT、MRI或PET-CT檢查確診；(2)所有入選患者均有術后病理證實為膠質(zhì)瘤；(3)KPS評分≥60，預計生存期>3個月；無嚴重的心肺及肝及腎功能障礙；(4)有客觀腫瘤大小指標可評價療效；(5)最近3個月內(nèi)未接受放化療治療。

1.2 治療方法

對照組患者給予替莫唑胺口服化療，替莫唑胺150 mg/m2，1次/d，在28 d內(nèi)連續(xù)口服,5 d為一療程，觀察組在替莫唑胺治療的基礎上給予阿帕替尼口服：阿帕替尼425 mg，1次/d，連續(xù)口服，所有入組患者至少連續(xù)口服化療2個療程后評價療效。

1.3 療效評定

治療后2個月行增強頭顱MRI掃描判斷療效：根據(jù)WHO對惡性腫瘤的療效標準評價：(1)完全緩解： 病灶完全消失超過1個月同時頭部癥狀消失。(2)部分緩解：腫瘤體積縮小大于50%以上，時間不少于4周，頭部癥狀明顯減輕。(3)無變化：腫瘤體積不縮小或縮小小于50%，頭部癥狀減輕。(4)進展：病變增大或出現(xiàn)新的病灶伴有頭部癥狀加重。

1.4 不良反應

不良反應按美國腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)標準評定；化療不良反應按WHO標準評定。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 13．0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期臨床療效比較

兩組共61例患者，均完成了2個周期以上的治療；治療有效的患者繼續(xù)觀察至病情進展后停止該方案治療。全部患者進行了近期療效( 2個月)評價。觀察組治療后影像學檢查結果表明，其中完全緩解7例占25.92%，部分緩解12例占44.44%，穩(wěn)定6例占22.22%，進展2例占7.40%，總有效率為92.59%；而對照組中完全緩解為1例占2.94%，部分緩解13例占38.23%，穩(wěn)定9例占26.47%，進展11例占32.35%，總有效率為67.64%。兩組完全緩解率和有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。提示阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤術后復發(fā)的患者優(yōu)于單純的替莫唑胺治療。

表1 兩組患者近期療效情況

2.2 毒副反應

兩組的主要不良反應為化療治療后引起的胃腸道反應，患者出現(xiàn)食欲下降、惡心、嘔吐等不良反應，為一過性反應，給予對癥治療后上述癥狀均好轉，兩組之間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；其次為高血壓，僅有觀察組的7例患者出現(xiàn)高血壓的表現(xiàn)，與口服阿帕替尼的副反應有關，給予控制血壓治療后好轉，而對照組患者未見有治療后出現(xiàn)高血壓的不良反應，治療過程中觀察組患者均未見蛋白尿、白細胞減少、貧血等不良反應，兩組均未發(fā)生治療相關性死亡。

3 討論

腦膠質(zhì)瘤是最常見的一種原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，惡性化程度非常高，發(fā)病機制復雜，在腦膠質(zhì)瘤的治療領域里，由于腦膠質(zhì)瘤具有侵襲性等生物學特點，使得病灶部位與周圍正常組織的界面模糊不清，通常手術無法對腫瘤進行全部切除，導致術后復發(fā)的危險性較高。對于術后復發(fā)的膠質(zhì)瘤患者，口服替莫唑胺已成為目前常規(guī)的治療方案，但其有效率低，中位生存期一年左右[7]。因此，尋找有效的治療方案是目前腦膠質(zhì)瘤的一個臨床研究熱點。

阿帕替尼是一種新型的小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要通過高度選擇性地強效抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2)的磷酸化及下游的ERK-1/2-MAPK及PDK-AKT-mTOR通路的活化阻斷信號傳導，抑制腫瘤新生血管的生成從而抑制腫瘤的生長。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼對于多種人類和動物腫瘤，如肺癌、結腦癌和胃癌的裸小鼠移植瘤，具有顯著的抗腫瘤活性[8-10]。

本研究采用阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺治療術后復發(fā)的腦膠質(zhì)瘤，充分利用阿帕替尼抑制腫瘤血管及化療增敏的作用提高療效。結果表明，與對照組相比，觀察組患者的完全緩解率、總有效率顯著提高，而進展率則顯著降低，盡管觀察組的不良反應增加，但主要以胃腸道反應及高血壓為主，給予對癥治療后可以恢復正常。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺治療術后復發(fā)的腦膠質(zhì)瘤患者臨床療效確切，可明顯提高患者的近期療效，雖然增加了不良反應，但患者能夠耐受，具有十分重要的臨床應用價值。

[1] 李俊杰,王博,畢智勇,等.高級別腦膠質(zhì)瘤術后三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺化療的療效分析[J].湖南中醫(yī)藥大學學報,2013,33(10):11+23.

[2] 康勛,李珊,謝錚錚,等.惡性腦膠質(zhì)瘤同步放化療中替莫唑胺化療的不良反應及對策[J]. 首都醫(yī)科大學學報,2012,33(5):589-593.

[3] 朱華云，孫小峰，周青，等.阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期胃癌的臨床研究[J].中國腫瘤外科雜志,2016,8(6):394-396.

[4] 寸英麗，裴波．靶向治療聯(lián)合化療治療晚期胃癌[J]．中國腫瘤外科雜志，2014，6(4):205-207．

[5] HU X,ZHANG J,XU B,etal.Multicenter phase II study of apatinib,a novel VEGFR inhibitor in heavily pretreated patients with metastatic triple-negative breast cancer [J].International Journal of Cancer,2014,135(8):1961-1969.

[6] 張力,李凱,史美祺,等.甲磺酸阿帕替尼治療晚期非鱗非小細胞肺癌隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅱ期臨床研究[M].第十五屆全國臨床腫瘤學大會暨2012年CSCO學術年會論文集.北京.2012:24.

[7] 陳忠平，腦膠質(zhì)瘤的臨床治療方向[J].中華神經(jīng)外科雜志，2007,23(2):81-82.

[8] GENG R，LI J．Apatinib for the treatment of gastric cancer[J]．Expert Opin Pharmacother，2015,16(1):117-122．

[9] ROVIELLO G，RAVELLI A，POLOM K，etal．Apatinib:A novel receptor tyrosine kinase inhibitor for the treatment of gastric cancer[J]．Cancer Lett，2016，372(2) :187-191.

[10] WANG Z，DABROSIN C，YIN X，etal.Broad targeting of angiogenesis for cancer prevention and therapy[J].Semin Cancer Biol，2015，35:224-243.