輔助5-氟尿嘧啶和順鉑化療方案和單純手術(shù)治療食管癌的Meta分析

李文輝,束余聲,曹乾乾,葉敬霆，夏燕 ，常淑文

(1.揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院胸外科,江蘇 揚州 225009；2.江蘇省蘇北人民醫(yī)院胸外科,江蘇 揚州 225001;3.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院胸外科,湖南 長沙 410013；4.揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院護理系,江蘇 揚州 225000)

食管癌是一種癥狀出現(xiàn)較晚的癌癥，按 TNM分期，70%～80%患者就診時已是 T3或 T4期并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)前化療有助于縮小腫瘤，降低TNM分期，術(shù)后化療有助于殺傷殘存癌細胞，防止轉(zhuǎn)移，理論上都使患者長期生存受益。然而圍繞該主題的多個臨床試驗結(jié)論并不統(tǒng)一。故本文就這一主題對多篇相關(guān)文章進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入標準

納入標準：(1)研究內(nèi)容為比較術(shù)前化療(pro-CT)、術(shù)后化療(post-CT)、圍手術(shù)期化療(peri-CT)與單純手術(shù)的臨床研究文章，化療方案限定為5-氟尿嘧啶+順鉑方案(5-FU+cisplatin方案，PF方案)；(2)文中包含總體生存率(overall survival，OS)的比較；(3)研究是前瞻性、回顧性文章或者是隨機對照實驗(RCT)；(4)文獻語言限制為英文。排除標準：(1) 綜述、講座、述評類文獻；(2) 無法獲得全文、非臨床研究、無對照研究及數(shù)據(jù)無法提取的文獻。

1.2 檢索策略

資料來源及檢索策略：檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫。語言限檢索詞為：fluorouracil ,5-Fu,cisplatin,adjuvant chemotherapy,perioperative chemotherapy,postoperative chemotherapy,postoperative adjuvant chemotherapy,preoperative chemotherapy,surgery alone,esophageal ,oesophageal,gastroesophageal ,esophagus。文獻檢索截止日期為2016年7月1日．檢索語種英文。

1.3 文獻質(zhì)量評價

根據(jù)cochrane評價手冊對納入RCT文獻進行質(zhì)量控制，評價標準包括選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、發(fā)表偏倚和其他偏倚。觀察性文獻使用Newcastle-OttawaScale評價表進行評價，評價指標包括選擇、可比性、暴露角度，5顆星及以上可納入研究。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata和RevMan 5.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計算合并HR值，方法見Tierney JF等文章[1]。判斷異質(zhì)性采用Z檢驗，如無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，如異質(zhì)性較大，則分析其異質(zhì)性來源：若兩個研究組間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學(xué)意義時，則采用隨機效應(yīng)模型進行分析。

2 結(jié)果

檢索后顯示了1023篇文獻。通過閱讀題名和摘要，我們排除了821篇文獻。然后通過閱讀全文，我們選擇了12篇文獻，共4082名患者。文獻質(zhì)量評估顯示12篇文章都達到Meta分析標準(表1、表2)。納入文獻的基本信息見表3。所有Meta分析結(jié)果見表4，森林圖見圖1～圖5。

表1 根據(jù)Cochrane 手冊方法評估RCTs實驗偏倚風險

表2 Newcastle-Ottawa Scale評估表評價觀察性研究篇

表3 納入文章的一般特征

表4 三組Meta分析結(jié)果

2.1 敏感性分析

本文選用不同效應(yīng)模型后(表5)，結(jié)果未有明顯變化，說明結(jié)果敏感性低，結(jié)果較可靠。

表5 選用不同效果模型進行敏感性分析

3 討論

術(shù)前化療有助于縮小腫瘤，降低其TNM分期，更易于切除。而TNM分期的降低，理論上有益于提高患者生存率；術(shù)后化療可以殺死殘存癌細胞，防止腫瘤擴散，同樣在理論上使患者總體生存率受益。5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)、順鉑(Cisplatin)聯(lián)合化療方案(PF)是臨床上治療食管癌使用的化療方案之一。本文通過對多篇圍繞這一主題的臨床試驗文章進行Meta分析。

以往有數(shù)篇Meta分析面對術(shù)前放化療或術(shù)前化療是否使患者長期生存受益的問題，這些文章一方面沒有把不同化療方案分組分析，另一方面都是合并Odds ratio或Risk ratio值[14-15]，生存資料中，RR考慮了終點事件的差異，而HR不僅考慮了終點事件的有無，還考慮了到達終點所用的時間及截尾數(shù)據(jù)。所以本文計算合并HR值。Gebski等[16]同樣計算合并 HR值，但 HR值是由3年生存率或兩年生存率推算而來。本文通過把文章中生長曲線數(shù)據(jù)化提取HR，從而更好地避免了信息丟失。本文分析后認為，和單純手術(shù)組相比，術(shù)后化療組沒有增加總生存率，術(shù)前化療組、圍手術(shù)期化療組增加了總生存率。盡管薈萃分析結(jié)果結(jié)論明確，我們依然要分析不同文獻對化療效果意見不統(tǒng)一的原因。一些對比術(shù)后化療和單純手術(shù)的臨床實驗給了我們一些提示。和單純手術(shù)組比，術(shù)后化療沒能增加總體生存率。但這并不意味著術(shù)后化療對于食管癌患者是完全無效的。Tadasuke Hashiguchi的實驗認為術(shù)后化療對于N1(1-2淋巴結(jié))患者沒有意義，但N2(3～6個淋巴結(jié))患者受益[8]。 更高T等級的患者術(shù)后化療后無病生存率得到了有意義的提升[9]。

我們發(fā)現(xiàn)，患者TNM分期影響了患者對術(shù)后化療敏感性。由此我們可以合理猜測，TNM分期是否也影響了患者術(shù)前化療的敏感性，這需要更多 RCT文章，不僅只研究術(shù)前放療對于整體食管癌手術(shù)患者的總體生存率的影響，也要面對哪些患者對這些輔助治療更敏感的問題。把對輔助治療敏感和非敏感患者混雜研究，不僅使關(guān)于輔助化療是否有益于提高整體生存率的問題繼續(xù)處于不明確和爭論之中，也不利于更好地指導(dǎo)輔助治療在臨床中的應(yīng)用。

[1] TIERNEY J F,STEWART L A,Ghersi D,etal.Practical methods for incorporating summary time-to-event data into meta-analysis[J].Trials,2007,8(1):1.

[2] ANCONA E,RUOL A,SANTI S,etal.Only pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy improves significantly the long term survival of patients with resectable esophageal squamous cell carcinoma[J].Cancer,2001,91(11):2165-2174.

[3] BABA M,NATSUGOE S,SHIMADA M,etal.Prospective evaluation of preoperative chemotherapy in resectable squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus[J].Diseases of the Esophagus,2000,13(2):136-141.

[4] Working MRCOC.Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal cancer:a randomised controlled trial[J].The Lancet,2002,359:1727-1733.

[5] LAW S,FOK M,CHOW S,Chu K-M,Wong J.Preoperative chemotherapy versus surgical therapy alone for squamous cell carcinoma of the esophagus:a prospective randomized trial[J].The Journal of thoracic and cardiovascular surgery,1997,114(2):210-217.

[6] ALLUM W H,STENNING S P,BANCEWICZ J,etal.Long-term results of a randomized trial of surgery with or without preoperative chemotherapy in esophageal cancer[J].Journal of Clinical Oncology,2009,27(30):5062-5067.

[7] CAO X F,HE X T,JI L.Effects of neoadjuvant radiochemotherapy on pathological staging and prognosis for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma[J].Diseases of the Esophagus,2009,22(6):477-481.

[8] HASHIGUCHI T,NASU M,Hashimoto T,etal.Docetaxel,cisplatin and 5-fluorouracil adjuvant chemotherapy following three-field lymph node dissection for stage II/III N1,2 esophageal cancer[J].Molecular and clinical oncology,2014,2(5):719-724.

[9] ANDO N,IIZUKA T,IDE H,etal.Surgery plus chemotherapy compared with surgery alone for localized squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus:a Japan Clinical Oncology Group Study—JCOG9204[J].Journal of clinical oncology,2003,21(24):4592-4596.

[10] HEROOR A,FUJITA H,SUEYOSHI S,etal.Adjuvant chemotherapy after radical resection of squamous cell carcinoma in the thoracic esophagus:who benefits[J].Digestive Surgery,2003,20(3):229-237.

[11] YCHOU M,BOIGE V,PIGNON J P,etal.Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma:an FNCLCC and FFCD multicenter phase Ⅲ trial[J].Journal of Clinical Oncology,2011,29(13):1715-1721.

[12] KELSEN D P,GINSBERG R,PAJAK T F,etal.Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized esophageal cancer[J].New England Journal of Medicine,1998,339(27):1979-1984.

[13] CUNNINGHAM D,ALLUM W H,STENNING S P,etal.Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer[J].New England Journal of Medicine,2006,355(1):11-20.

[14] FIORICA F,DI Bona D,SCHEPIS F,etal.Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer:a systematic review and meta-analysis[J].Gut,2004,53(7):925-930.

[15] GREER S E,GOODNEY P P,SUTTON J E.Neo adjuvant chemoradio therapy for esophageal carcinoma:a meta-analysis[J].Surgery.2005;137(2):172-177.

[16] GEBSKI V,BURMEISTER B,SMITHER B M,etal.Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma:a meta-analysis[J].The lancet oncology,2007,8(3):226-234.