惡性腫瘤化療后肝功能異常的臨床特征及其危險因素分析

陳群偉 鄭曉青 常春陽 單雙雙 舒琦瑾

惡性腫瘤化療后肝功能異常的臨床特征及其危險因素分析

陳群偉 鄭曉青 常春陽 單雙雙 舒琦瑾

目的 探討惡性腫瘤化療后肝功能異常的臨床特征及危險因素。方法 選擇住院治療的309例惡性腫瘤化療患者為研究對象，根據(jù)化療后肝功能情況分為肝功能異常組123例、肝功能正常組186例；比較并分析肝功能異常的臨床特征，并采用多因素logistic回歸分析化療后肝功能異常的影響因素。 結(jié)果 化療后肝功能異常首次出現(xiàn)時間多數(shù)在化療第1～4個周期，占96.7%?；熕赂喂δ墚惓２涣挤磻?yīng)分級以1級（69.9%）為主，肝損傷類型以肝細(xì)胞損傷型為主。肝功能異?；颊咭蚋螕p傷延遲化療占28.5%。多因素logistic回歸分析顯示，合并脂肪肝、高脂血癥、肝臟轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤化療后肝功能異常的危險因素（OR=2.410、1.756和2.182，均P＜0.05），預(yù)防用藥是保護因素（OR=0.551，P＜0.05）。 結(jié)論 惡性腫瘤化療患者合并脂肪肝、高脂血癥、肝臟轉(zhuǎn)移會增加化療后肝功能異常發(fā)生的風(fēng)險，而化療期間預(yù)防用藥可降低風(fēng)險。

惡性腫瘤 化療 肝功能異常 危險因素

化療藥物廣泛用于惡性腫瘤的治療，會引起藥物性肝損傷，目前越來越被重視[1]。化療藥物性肝損傷會導(dǎo)致化療延遲或停止，從而影響療效；此外，可能限制其他抗腫瘤治療的進一步實施，嚴(yán)重者可發(fā)展為肝功能衰竭[2]。因此，認(rèn)識并總結(jié)惡性腫瘤化療后肝功能異常的臨床特征及其危險因素十分必要，以期為惡性腫瘤化療過程中肝功能損傷的防治提供對策。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇浙江省中醫(yī)院2014年1月至2015年12月間收治的309例惡性腫瘤患者為研究對象，化療前肝功能均正常。其中男188例，女121例；年齡30～79（59.09±9.87）歲；肺癌112例，結(jié)直腸癌84例，胃癌35例，乳腺癌29例，其他惡性腫瘤49例。根據(jù)化療后肝功能情況分為肝功能異常組123例、肝功能正常組186例。

1.2 方法 判斷并記錄惡性腫瘤患者化療后肝功能不良反應(yīng)分級、藥物性肝損傷分型、化療后肝功能異常首次出現(xiàn)時間。預(yù)防性護肝藥物（包括甘草酸制劑、還原型谷胱甘肽、雙環(huán)醇等）與化療同時使用7～10d；而治療性用藥在發(fā)現(xiàn)肝功能異常后使用，直至肝功能恢復(fù)正常。肝功能異常所致化療延遲的標(biāo)準(zhǔn)為“推遲化療超過1周”。腫瘤分期參照AJCC第七版標(biāo)準(zhǔn)[3]；肝功能不良反應(yīng)分級參照NCI－CTC 4.0版診斷標(biāo)準(zhǔn)，見表1；藥物性肝損傷分型參照2014年國際醫(yī)學(xué)科學(xué)委員會（CIOMS）制定的標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）肝細(xì)胞損傷型，即ALT≥3×正常值上限（ULN），且R≥5；（2）膽汁淤積型，即ALP≥2ULN，且R≤2；（3）混合型，即ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2＜R＜5。R=（ALT實測值/ATLULN）/（ALP實測值/ ALPULN），若ALT、ALP達不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱為“肝臟生化學(xué)檢查異?！薄?/p>

表1 NCI-CTC 4.0肝功能不良反應(yīng)分級診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料用率表示，組間比較采用 χ2檢驗；惡性腫瘤化療后肝功能異常的影響因素采用單因素分析、多因素logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 化療后肝功能異常情況 123例惡性腫瘤患者出現(xiàn) 1、2、3級肝功能異常分別占 69.9%、28.4%和1.6%，見表2。123例肝功能異?；颊咧蟹细螕p傷診斷標(biāo)準(zhǔn)共22例，其中肝細(xì)胞損傷型17例，膽汁淤積型4例，混合型1例。

表2 各種肝功能指標(biāo)異常分級所占的比例[例（%）]

2.2 化療后肝功能異常首次出現(xiàn)時間 肝功能異常主要集中出現(xiàn)在化療的第1～4周期（96.7%，119/123）。其中化療第1周期65例（52.8%），第2周期28例（22.8%），第3周期14例（11.4%），第4周期12例（9.8%），第5周期及以上4例（3.2%）。

2.3 肝功能異?；颊唠S訪情況 123例肝功能異?；颊咧幸蚋螕p傷延遲化療35例（28.5%）。對64例肝功能異常患者進行有效隨訪，發(fā)現(xiàn)化療結(jié)束后1個月肝功能恢復(fù)正常48例（39.0%），3個月肝功能恢復(fù)正常14例（11.4%），6個月肝功能仍異常2例（1.6%）。

2.4 化療后肝功能異常的影響因素分析 單因素分析表明合并脂肪肝、高脂血癥、肝臟轉(zhuǎn)移以及是否預(yù)防用藥均與惡性腫瘤化療后肝功能異常有關(guān)（均P＜0.05），見表3。進一步作多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示合并脂肪肝、高脂血癥、肝臟轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤化療后肝功能異常的危險因素（OR=2.410、1.756和2.182，均P＜0.05），預(yù)防用藥是保護因素（OR=0.551，P＜0.05），見表4。

3 討論

根據(jù)2014年CIOMS肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，123例肝功能異?；颊咧蟹细螕p傷診斷標(biāo)準(zhǔn)22例，多數(shù)程度較輕，以1～2級為主。由于初期肝損傷發(fā)展趨勢的不確定性，臨床實際工作中可能會對程度較輕的肝損傷患者暫?；煛Ｒ驗榛熀蟾喂δ軗p傷對治療的影響是顯而易見的。本研究顯示75.6%的肝功能異常出現(xiàn)在化療第1～2周期，這可能會增加肝功能異常對化療的負(fù)面影響；而本研究對35例肝功能異常患者進行延遲化療。

目前國內(nèi)外尚無相關(guān)文獻報道脂肪肝、高脂血癥與化療后肝功能異常間的關(guān)系。但有實驗證明氟尿嘧啶等化療藥物可引起肝臟的脂肪變性[5]，甚至誘導(dǎo)發(fā)生脂肪性肝炎[6]。另有臨床研究表明肝臟脂肪變性會增加肝腫瘤切除術(shù)后并發(fā)癥及病死率[7－8]。何勇山等[9]報道化療藥物會誘發(fā)高脂血癥。以上研究結(jié)果提示脂肪肝、高脂血癥與化療后肝損傷可能存在關(guān)系，但需進一步研究加以明確，以便對脂肪肝、高脂血癥患者化療期間常規(guī)予以預(yù)處理。本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)，化療后肝功能異常與合并脂肪肝、高脂血癥、肝臟轉(zhuǎn)移以及是否預(yù)防用藥等因素有關(guān)。進一步作多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示合并脂肪肝、高脂血癥以及肝臟轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤化療后肝功能異常的危險因素，而預(yù)防用藥是其保護因素。因此，脂肪肝、高脂血癥與化療后肝損傷存在聯(lián)系，對脂肪肝、高脂血癥患者化療期間預(yù)防用藥尚需進一步研究明確。目前少量研究認(rèn)為預(yù)防用藥可減輕化療后肝損傷。Vincenzi等[10]使用S－腺苷蛋氨酸預(yù)防結(jié)直腸癌術(shù)后FOLFOX方案輔助化療所致的肝損傷，發(fā)現(xiàn)明顯減輕化療后肝損傷且減少對化療的延遲。Li等[11]預(yù)防性使用雙環(huán)醇對惡性腫瘤化療后肝毒性具有保護作用，尤其是減少了較重肝損傷（Ⅱ～Ⅳ級）的發(fā)生。一些實驗結(jié)果亦提示甘氨酸飲食及部分藥物對腫瘤動物模型化療后肝毒性具有保護作用[12－13]。本研究結(jié)果顯示預(yù)防用藥可減少肝功能異常的發(fā)生風(fēng)險?？梢姡A(yù)防用藥可能具有較好的臨床意義，值得進一步研究證實。

綜上所述，惡性腫瘤化療后肝功能異常與合并脂肪肝、高脂血癥、肝臟轉(zhuǎn)移及化療期間預(yù)防用藥等因素有關(guān)，建議針對性予以預(yù)防性護肝治療，可能是減少化療后肝損傷發(fā)生的有效策略。

表3 影響惡性腫瘤化療后肝功能異常的單因素分析[例（%）]

表4 影響惡性腫瘤患化療后肝功能異常的多因素logistic回歸分析

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Clinical features of abnormal liver function in cancer patients with chemotherapy and its related risk factors

CHEN Qunwei,ZHENG Xiaoqing,CHANG Chunyang,et al.Department of Oncology,Zhejiang Provincial TCM Hospital,Hangzhou 310006,China

Malignant tumors Chemotherapy Abnormal liver function Risk factors

2016-09-09）

（本文編輯：陳丹）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.12.2016-1374

浙江省醫(yī)壇新秀培養(yǎng)項目（2013-245）；浙江省高等學(xué)校中青年學(xué)科帶頭人學(xué)術(shù)攀登項目（pd2013211）

310006 杭州，浙江省中醫(yī)院腫瘤二區(qū)（陳群偉、單雙雙、舒琦瑾）；浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（鄭曉青、常春陽）

舒琦瑾，E-mail：shuqjhz@163.com

【 Abstract】 Objective To analyze the clinical features of abnormal liver function in cancer patients with chemotherapy and the related risk factors. Methods Three hundred and nine cancer patients receiving chemotherapy were enrolled in the study, among whom abnormal liver function was detected after chemotherapy in 123 cases and the remaining 186 cases had normal liver function.The clinical features of two groups were compared and the risk factors related to abnormal liver function was analyzed with multivariate Logistic regression. Results Most abnormal liver function was detected at the first to forth chemotherapy cycles(96.7%).The chemotherapy was interrupted in 35 cases(28.5%)due to abnormal liver function.Multivariate logistic regression analysis showed that fatty liver disease,hyperlipidemia and hepatic metastasis were the independent risk factors of abnormal liver function after chemotherapy (OR=2.410,1.756 and 2.182,all P＜0.05).The administration of hepatic protectants during chemotherapy was a protecting factor(OR=0.551,P＜0.05). Conclusion The coexistence of fatty liver disease,hyperlipidemia and liver metastasis may increase the risk of abnormal liver function after chemotherapy in cancer patients, and the hepatic protectants may reduce this risk.