煙酸對圍產(chǎn)期奶牛能量代謝的影響及其調(diào)控機理

魏筱詩 尹清艷 蔡傳江 曹陽春 姚軍虎

(西北農(nóng)林科技大學(xué)動物科技學(xué)院，楊凌712100)

煙酸對圍產(chǎn)期奶牛能量代謝的影響及其調(diào)控機理

魏筱詩 尹清艷 蔡傳江 曹陽春 姚軍虎*

(西北農(nóng)林科技大學(xué)動物科技學(xué)院，楊凌712100)

圍產(chǎn)期是奶牛泌乳周期中十分重要的時期，該時期由于奶牛經(jīng)歷劇烈的生理變化，代謝增強、氧化應(yīng)激產(chǎn)生、免疫功能改變，奶牛處于能量負平衡狀態(tài)，多發(fā)能量代謝紊亂性疾病。煙酸在圍產(chǎn)期奶牛糖、脂代謝中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。本文總結(jié)了近些年煙酸對圍產(chǎn)期奶牛能量代謝的影響及其調(diào)控機理，旨在為相關(guān)的深入研究以及煙酸在圍產(chǎn)期奶牛上的合理應(yīng)用提供參考。

煙酸；圍產(chǎn)期奶牛；能量代謝；調(diào)控；機理

圍產(chǎn)期，包括圍產(chǎn)前期(產(chǎn)前21 d)和圍產(chǎn)后期(產(chǎn)后21 d)2個階段，是奶牛泌乳周期中的特殊生理時期，又稱過渡期。該時期奶牛易處于應(yīng)激和能量負平衡(NEB)狀態(tài)，是奶牛疾病多發(fā)時期，約75%的奶牛疾病發(fā)生在產(chǎn)后1個月內(nèi)[1]，嚴重制約奶牛養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展。運用合理有效的營養(yǎng)措施調(diào)控奶牛能量代謝具有重要意義。

煙酸(NA)，又名尼克酸，是一種水溶性B族維生素，進入動物體內(nèi)后轉(zhuǎn)化成具有生物活性的煙酰胺(NAM)，作為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)的組成成分，參與機體合成和分解代謝，對動物碳水化合物、脂類、蛋白質(zhì)代謝均有重要影響。目前，有關(guān)NA在圍產(chǎn)期奶牛的應(yīng)用研究逐漸增加，但其對能量代謝的調(diào)控機理仍不完全清楚。本文就近些年NA在圍產(chǎn)期奶牛上的應(yīng)用及其對圍產(chǎn)期奶牛糖脂代謝的影響進行歸納總結(jié)，為深入研究及NA的合理應(yīng)用提供基礎(chǔ)資料。

1 NA在奶牛上的研究現(xiàn)狀

一般情況下，奶牛通過采食飼料、體內(nèi)色氨酸和喹啉酸轉(zhuǎn)化合成以及瘤胃微生物合成3條途徑獲取NA，可滿足奶牛對NA的需要。然而，在圍產(chǎn)期，奶牛干物質(zhì)采食量(DMI)急劇下降，奶牛通過采食飼糧攝取的NA含量也隨之減少；同時，為了滿足圍產(chǎn)期奶牛的營養(yǎng)需求，該時期奶牛會經(jīng)歷不同營養(yǎng)成分的飼糧轉(zhuǎn)換，瘤胃微生物區(qū)系隨之變化，影響瘤胃中NA合成量。Niehoff等[2]發(fā)現(xiàn)，采食不同精粗比飼糧對奶牛血液和牛奶中NAM含量影響顯著，推測主要是由于高精料有利于更多的NA到達十二指腸，而到達空腸的NA會快速地轉(zhuǎn)化成NAM。已有研究顯示，圍產(chǎn)期奶牛補飼NA可改善生產(chǎn)性能[3-4]，進一步說明該時期奶牛體內(nèi)NA含量不足，無法滿足此特殊生理時期奶牛的代謝和生產(chǎn)需要。

根據(jù)NRC(2001)，奶牛僅需要少量NA即可滿足生理需求。然而，當(dāng)給奶牛直接飼喂推薦量的NA時，大部分NA在瘤胃被微生物降解或利用，生物利用率僅有5%[5]，且Schwab等[6]匯總研究發(fā)現(xiàn)，飼喂推薦量的NA對奶牛的生產(chǎn)性能無顯著影響。因此，近幾年有研究建議利用過瘤胃保護技術(shù)(表1[3,7-9])，或者皺胃灌注NA[7,10]，提高NA過瘤胃率，減少NA在瘤胃中的損失，可有效發(fā)揮NA的生物學(xué)功能[7,9]。除此之外，給奶牛飼喂高劑量NA時，少量到達小腸的NA仍能發(fā)揮生物學(xué)功能[3,11]。作者匯總了最近幾年NA在圍產(chǎn)期奶牛上的研究，結(jié)果見表2[3-4,7,11-14]。

表1 現(xiàn)有過瘤胃煙酸產(chǎn)品Table 1 Rumen-protected niacin products in the present

表2 煙酸對圍產(chǎn)期奶牛血液參數(shù)和生產(chǎn)性能的影響Table 2 Effects of niacin on blood parameters and performance of transition dairy cows

開始時間以分娩當(dāng)天記為0 d，負值表示分娩前天數(shù)。+：提高；-：降低；0：無影響；ND：未確定。N：非過瘤胃保護煙酸；P：過瘤胃保護煙酸。

Parturition day was set as 0 d of start time, and negative values indicated days after parturition. +: increase; -: decrease; 0: no effect; ND: not determined. N: not rumen protected niacin; P: rumen protected niacin. parturition day was set as 0 d of start time.

2 NA對奶牛能量負平衡的調(diào)控作用及其機理

圍產(chǎn)期奶牛經(jīng)歷妊娠-分娩-泌乳的生理變化，機體需要大量的營養(yǎng)物質(zhì)(如碳水化合物、脂類、蛋白質(zhì)等)驅(qū)動[15]，但由于產(chǎn)犢時期DMI急劇下降以及體內(nèi)瘦素等激素的影響，營養(yǎng)物質(zhì)的攝入量遠低于機體消耗量，奶牛處于NEB狀態(tài)，且NEB主要發(fā)生在圍產(chǎn)后期[16-17]，除此之外，還包括蛋白質(zhì)負平衡[18]等。有研究顯示，產(chǎn)后能量攝入僅占能量需要量的80%，且產(chǎn)犢初期蛋白質(zhì)負平衡較NEB更嚴重[17]。

2.1 脂類代謝

一般情況下，圍產(chǎn)期奶牛通過體脂動員緩解NEB，脂肪組織釋放大量非酯化脂肪酸(NEFA)進入肝臟代謝，然而肝臟對NEFA的代謝能力有限，過度動員脂肪易導(dǎo)致酮病和脂肪肝的發(fā)生，降低肝臟健康和免疫功能。

NA被廣泛認為是一種具有抗脂解作用的飼料添加劑，其抗脂解的主要原理研究相對完善。NA進入體內(nèi)后會立即與脂肪組織中G蛋白偶聯(lián)受體l09A(GPRl09A)結(jié)合。有研究顯示，靜脈注射NA 5 min后即可發(fā)現(xiàn)NA與GPRl09A結(jié)合[19]。然后，通過抑制脂肪細胞中腺苷酸環(huán)化酶活性，從而降低環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的水平，進而抑制脂類分解。最新研究顯示，GPRl09A基因不只在脂肪組織和免疫細胞中表達，同時，在牛的大腦和肝臟組織中也表達[20-21]。除此之外，Ganji等[22]通過體外小鼠肝臟細胞研究發(fā)現(xiàn)，NA能非競爭性地直接抑制甘油三酯(TG)合成中的關(guān)鍵限速酶甘油二酯酰基轉(zhuǎn)移酶2(DGAT2)的活性，減少TG的合成和脂蛋白分泌，一定程度避免脂肪肝等代謝疾病產(chǎn)生。部分研究仍認為，添加NA對血液中NEFA濃度無降低作用，這可能與NA的添加方式、添加劑量、添加時期以及采樣時間等有關(guān)。

有趣的是，Martinez等[23]研究發(fā)現(xiàn)泌乳奶牛補飼NA反而提高了血液中NEFA濃度，與人類醫(yī)學(xué)上的部分研究結(jié)果相似[24]，研究者推測可能是因為NA提高了脂蛋白脂酶的活性，促進了體內(nèi)TG的分解，從而增加了NEFA濃度。除此之外，當(dāng)停止添加NA后，血液中NEFA濃度會出現(xiàn)迅速回升的現(xiàn)象[3]，可能與NA的添加量以及添加時間的長短有關(guān)，這也進一步說明了NA對脂肪動員具有抑制作用[3,6,25]。有研究認為，NA可調(diào)控脂肪組織中磷酸二酯酶的基因表達，而磷酸二酯酶可降低cAMP的生物活性，也就是說當(dāng)磷酸二酯酶表達量降低時可導(dǎo)致脂質(zhì)分解迅速增加；當(dāng)突然停止添加NA后，其對磷酸二酯酶表達量的降低作用消失，反而加劇了脂質(zhì)分解，使血液中NEFA濃度突然回升[3]。

奶牛補飼NA后，NA迅速轉(zhuǎn)變成NAM，NAM是NA在動物體內(nèi)的轉(zhuǎn)運形式，其濃度遠遠高于NA濃度[6,11]。然而，相較于NA，NAM對GPRl09A的敏感性很低，一般認為NAM不具有抑制脂肪分解的作用[26]，在奶牛上的研究也相對較少。近幾年在嚙齒動物和豬上的研究發(fā)現(xiàn)，NAM可增強脂肪細胞或組織的脂肪生成作用，減少脂質(zhì)分解[27-28]。且Li等[29]認為，NAM能在一定程度上促進牛脂肪細胞中脂質(zhì)的合成，主要是通過抑制沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1(SIRT1)脫乙酰酶的活性而發(fā)揮作用。SIRT1是依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的組蛋白脫乙酰酶，為Sirtuins家族成員之一，與細胞增殖、分化、衰老、凋亡和代謝密切相關(guān)。當(dāng)SIRT1在脂肪細胞中過度表達時，通過與過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)、過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(PGC1α)和叉頭框蛋白O1(FOXO1)等相互作用，可抑制脂肪生成，促使脂肪分解[30]。

然而，由于奶牛在泌乳早期處于NEB狀態(tài)，動員體脂供能是奶牛提供能量以滿足自身需求的自我調(diào)節(jié)方式，也為乳脂合成提供重要前體物質(zhì)，一味地抑制脂質(zhì)動員，降低體內(nèi)NEFA濃度并不是緩解該時期NEB的最佳手段，反而會造成生產(chǎn)性能的下降[31]。

2.2 糖代謝

葡萄糖作為反芻動物主要的能量供應(yīng)物質(zhì)，參與機體能量和蛋白質(zhì)代謝等生理過程，也是乳腺合成乳糖的重要前體物，其代謝程度和方式對圍產(chǎn)期奶牛能量供應(yīng)具有重要影響。研究發(fā)現(xiàn)，分別通過皺胃灌注和靜脈注射葡萄糖以直接增加外源葡萄糖供應(yīng)，結(jié)果顯示升高血液葡萄糖濃度，改善泌乳性能，降低β-羥基丁酸(BHBA)濃度，緩解NEB[32-33]。

由表2可知，NA對圍產(chǎn)期奶牛血液葡萄糖濃度的影響在不同的研究中其結(jié)果并不一致。目前認為NA對血液葡萄糖濃度增加的調(diào)控作用可能通過以下3種方式：1)作為能量代謝的輔酶組成成分，參與肝臟糖異生生成；2)促進血管舒張，增加血流量；3)調(diào)控機體激素如胰島素敏感性。Pires等[34]給限飼奶牛皺胃灌注NA，在注射葡萄糖后發(fā)現(xiàn)，血液葡萄糖濃度較對照組顯著下降，這與NA可顯著降低血液中NEFA濃度，一定程度緩解胰島素抵抗現(xiàn)象有關(guān)。然而該作者在后期的試驗中卻發(fā)現(xiàn)，奶牛皺胃灌注NA后再注射葡萄糖，血液葡萄糖濃度較對照組下降緩慢，與之前的結(jié)果完全相反[35]。NA對血液葡萄糖的影響不僅僅包括本身對葡萄糖代謝的影響，還參與了多個胰島素代謝相關(guān)反應(yīng)。Choi等[36]發(fā)現(xiàn)，NA可調(diào)控蛋白激酶B(Akt)和FOXO1磷酸化水平，但又與胰島素的改變方向相反。其中，NA能夠降低FOXO1磷酸化水平，增加其基因在肝臟組織中的轉(zhuǎn)錄活性，提高磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)活性，促進肝臟糖異生。然而，Kinoshita等[13]卻發(fā)現(xiàn)圍產(chǎn)期奶牛補飼NA雖然提高了血液葡萄糖濃度，但卻顯著降低了肝臟組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(GLUT2)基因和蛋白的表達量，而對脂肪組織中無顯著影響，研究者猜測這可能與NA的動力學(xué)作用有關(guān)，這一作用使其在肝臟中會有少部分殘留以發(fā)揮功能，但其中可能的機制并不明確。

可見，NA可通過直接參與和影響脂代謝間接影響糖代謝，同時，NA可直接影響體內(nèi)多個基因的表達，以及通過影響體內(nèi)胰島素等激素和血液代謝等間接影響糖代謝相關(guān)的基因表達[37]。然而，血液葡萄糖是體內(nèi)葡萄糖吸收、生成和利用的綜合指標，僅僅從血液葡萄糖濃度的升高與否判斷NA對糖代謝的影響不夠全面，需要更深層次的指標幫助了解NA的作用機制。目前有關(guān)NA對圍產(chǎn)期奶牛糖代謝調(diào)控的作用機理尚不清楚，有必要進一步研究NA對奶牛肝臟糖異生能力和糖質(zhì)輸出的影響。

2.3 胰島素

胰島素在參與機體糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝中具有重要的作用。在奶牛圍產(chǎn)期，特別是分娩時和泌乳早期，普遍發(fā)生胰島素抵抗現(xiàn)象，一般認為此時的胰島素抵抗有助于減少外周組織對葡萄糖的利用，保證母體和胎兒的能量供應(yīng)。在分娩時，奶牛由于體脂動員，體內(nèi)NEFA濃度急劇升高，是誘導(dǎo)產(chǎn)生全身性胰島素抵抗的主要原因[38]。Zachut等[39]進行了圍產(chǎn)前期和圍產(chǎn)后期對葡萄糖耐量試驗，通過活體采集組織樣品進行不同組織的比較時發(fā)現(xiàn)，圍產(chǎn)期奶牛胰島素抵抗的發(fā)生存在組織特異性，肝臟組織并不存在胰島素抵抗現(xiàn)象，而脂肪組織的胰島素抵抗現(xiàn)象僅存在于體重損失嚴重的奶牛中，主要是由于Akt的磷酸化水平降低，導(dǎo)致胰島素受體上酪氨酸殘基的磷酸化減少，抑制了胰島素功能的發(fā)揮[40]，而奶牛體重損失嚴重可能是由于產(chǎn)前體況偏肥，產(chǎn)后脂肪動員更強[41]，增加了機體NEFA的濃度。

NA對于奶牛胰島素的影響研究結(jié)果不盡一致。有研究顯示，連續(xù)11 h皺胃灌注NA可提高胰島素的應(yīng)答能力[35]，但74 h的灌注試驗顯示并無此效果[10]，NA對脂肪組織胰島素信號通路相關(guān)蛋白也無顯著影響[15]，然而，由于NA添加后，體內(nèi)NEFA濃度的存在回彈現(xiàn)象，增加了體內(nèi)脂肪酸的循環(huán)，反而會誘導(dǎo)胰島素抵抗現(xiàn)象的產(chǎn)生[23]。

除此之外，NA處理后可增加血液中生長激素、腎上腺素、脂聯(lián)素和皮質(zhì)酮等的濃度，參與機體多組織的基因表達和細胞信號通路的調(diào)控作用[37]。

2.4 應(yīng)激和免疫

圍產(chǎn)期是奶牛最特殊的生理階段，本身易發(fā)生能量代謝障礙性疾病，遭遇熱應(yīng)激會增加奶牛渡過圍產(chǎn)期的難度[42-43]。現(xiàn)有研究顯示，奶牛補飼NA可減緩呼吸速率，降低喘氣評分和直腸溫度，緩解奶牛熱應(yīng)激[7,10]，可能的原因是NA可增加表皮血流量，熱應(yīng)激環(huán)境下奶牛主要通過排汗散熱等，表皮血流量的增加有助于提高通過表皮散失的熱量；同時，熱應(yīng)激條件下胞內(nèi)熱休克蛋白27和70的基因表達量提高，一定程度上可幫助奶牛抵御熱應(yīng)激傷害。

目前研究者廣泛認為圍產(chǎn)期奶牛由于大量的代謝需求，普遍存在氧化應(yīng)激和免疫抑制現(xiàn)象，且產(chǎn)犢時期體內(nèi)迅速增高的NEFA和BHBA濃度均可誘導(dǎo)奶牛肝臟組織發(fā)生氧化應(yīng)激，降低抗氧化能力[44]，且通過進一步激活核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)信號通路，促進肝細胞炎性因子腫瘤壞死因子α(TNFα)、白細胞介素6(IL-6)和白細胞介素1β(IL-1β)的合成和釋放，引起奶牛肝細胞的炎性應(yīng)答[45]。研究顯示，NA可減少肝細胞還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性、活性氧的產(chǎn)生和促炎因子白細胞介素8(IL-8)水平[46]，有助于保持肝臟健康和功能的發(fā)揮。Aragona等[4]最新的研究發(fā)現(xiàn)，圍產(chǎn)前期補飼NA可增加初乳中免疫球蛋白G(IgG)濃度，提高初乳質(zhì)量，這與NA在奶牛圍產(chǎn)期中發(fā)揮的重要作用分不開。

3 小 結(jié)

圍產(chǎn)期是奶牛泌乳周期中十分關(guān)鍵的階段，該階段奶牛的營養(yǎng)與管理極為重要。通過營養(yǎng)手段調(diào)控圍產(chǎn)期奶牛代謝，緩解NEB，可預(yù)防和減少能量代謝障礙性疾病，提高奶牛產(chǎn)奶性能。NA可參與調(diào)控圍產(chǎn)期奶牛糖、脂代謝，緩解熱應(yīng)激，提高生產(chǎn)性能，但由于NA涉及的代謝較多，NA的添加劑量、添加方式、添加時期等對奶牛的代謝影響不盡相同，且機理尚未明確，仍需進一步研究。

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*Corresponding author, professor, E-mail: yaojunhu2004@sohu.com

(責(zé)任編輯 王智航)

Nicotinic Acid: Effects on Energy Metabolism of Transition Dairy Cows and Regulation Mechanism

WEI Xiaoshi YIN Qingyan CAI Chuanjiang CAO Yangchun YAO Junhu*

(CollegeofAnimalScienceandTechnology,NorthwestAgricultureandForestryUniversity,Yangling712100,China)

Dairy cows in transition period, as an important period, experience drastic physiologic adaptions with metabolic enhancement, oxidative stress and immunity changing, and dairy cows are always in negative energy balance, which results in the incidence of metabolic disorders. Nicotinic acid plays a vital role in the modulation of glucose and lipid metabolism in dairy cows. In this review, we summarized recent advances in the effects and regulation mechanism of nicotinic acid supplementation on transition dairy cows, aiming to provide reliable data for further related study and application of nicotinic acid to the nutritional regulation and health of transition dairy cows.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2017, 29(6)：1843-1849]

nicotinic acid; transition dairy cow; energy metabolism; regulation; mechanism

10.3969/j.issn.1006-267x.2017.06.003

2016-11-21

國家科技支撐計劃(2012BAD12B02)；國家自然科學(xué)基金(31472122)；陜西省科技統(tǒng)籌創(chuàng)新工程項目(2015KTCL02-10，2015KTCQ02-19)

魏筱詩(1991—)，女，四川綿陽人，博士研究生，從事反芻動物營養(yǎng)研究。E-mail: deardoris163@163.com

*通信作者:姚軍虎，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail: yaojunhu2004@sohu.com

S823；S816.7

A

1006-267X(2017)06-1843-07