殺菌劑氟嘧菌酯的合成

婁萬(wàn)喬，張大永

（中國(guó)藥科大學(xué) 藥物科學(xué)研究院，南京 210009）

◆研究與開發(fā)◆

殺菌劑氟嘧菌酯的合成

婁萬(wàn)喬，張大永

（中國(guó)藥科大學(xué) 藥物科學(xué)研究院，南京 210009）

報(bào)道了殺菌劑氟嘧菌酯的合成工藝研究。以4-羥基香豆素為原料，依次經(jīng)過(guò)硝化、堿水解、甲胺化、環(huán)合、醚化和堿重排環(huán)合反應(yīng)得到(E)-(5,6-二氫-[1,4,2]-二嗪-3-基)-(2-羥基苯基)-甲酮-O-甲基肟（中間體F）；以2-氟丙二酸二乙酯為原料，經(jīng)與醋酸甲脒成環(huán)后進(jìn)行氯化反應(yīng)合成中間體4,6-二氯-5-氟嘧啶；中間體F先后與4,6-二氯-5-氟嘧啶和2-氯苯酚進(jìn)行醚化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物氟嘧菌酯。以4-羥基香豆素計(jì)，合成總收率達(dá)17%，產(chǎn)品質(zhì)量分?jǐn)?shù)為96%（HPLC）。

氟嘧菌酯；合成；4-羥基香豆素；4,6-二氯-5-氟嘧啶

氟嘧菌酯（fluoxastrobin）化學(xué)名稱為(E)-{2-[6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶-4-基氧]苯基}(5,6-二氫-1, 4,2-二嗪-3-基)甲酮-O-甲基肟。其是由拜耳公司開發(fā)的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，為線粒體呼吸作用抑制劑，通過(guò)抑制細(xì)胞色素b和c1間的電子傳遞，進(jìn)而阻止能量（ATP）產(chǎn)生，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[1]。氟嘧菌酯1994年由拜耳發(fā)現(xiàn)，2004年進(jìn)入歐洲主要市場(chǎng)，2005年在德國(guó)、法國(guó)、美國(guó)等相繼上市。其2009年全球銷售額在1.5億美元，2011年為1.75億美元，2014年升至2.20億美元，2015年回落至2.00億美元，該產(chǎn)品具有良好的銷售前景[2]。氟嘧菌酯在中國(guó)的化合物專利于2017年到期，因此對(duì)氟嘧菌酯的合成進(jìn)行研究具有重要意義。

文獻(xiàn)報(bào)道合成氟嘧菌酯的主要中間體有(E)-(5,6-二氫-[1,4,2]-二嗪-3-基)-(2-羥基苯基)-甲酮-O-甲基肟、4,6-二氯-5-氟嘧啶以及2-氯苯酚[3-4]。其合成路線如下：

參考關(guān)于中間體(E)-(5,6-二氫-[1,4,2]-二嗪-3-基)-(2-羥基苯基)-甲酮-O-甲基肟的合成綜述[5-6]，選定下述合成路線。

為避開條件苛刻的氟代反應(yīng)，本文參考文獻(xiàn)[7]，以2-氟丙二酸二乙酯為原料合成中間體4,6-二氯-5-氟嘧啶，具體反應(yīng)路線如下。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

試劑：4-羥基香豆素、甲氧基胺鹽酸鹽、環(huán)氧乙烷、2-氟丙二酸二乙酯、醋酸甲脒。

儀器：Burker Avance 300型核磁共振儀（以TMS為內(nèi)標(biāo)）、Shimadzu LC-20AT高效液相色譜儀、Bruker Esruire 3000 Plus ESI/MS型質(zhì)譜儀、JH30全自動(dòng)熔點(diǎn)儀、ZF-I型三用紫外分析儀。

1.2 合成

1.2.1 3-硝基-4-羥基香豆素（中間體A）的合成

在500m L三頸瓶中加入50 g（0.31mol）4-羥基香豆素，使其溶于200m L氯仿，冰浴下緩慢滴加65%濃硝酸0.62mol，控制溫度在10℃左右，反應(yīng)3 h。反應(yīng)完全后，抽濾，少量水洗，真空干燥，得到橙黃色片狀固體中間體A，收率為89%。熔點(diǎn)174～176℃（文獻(xiàn)值174～175℃[8]）。

1H NMR（300 MHz,CDCl3）δ:8.175(d,1H,aromatic), 7.854(t,1H,aromatic),7.488(t,1H,aromatic),7.402(d,1H, aromatic)。ESI-MS(m/z):206.0[M-H]-。

1.2.2 2-羥基-2'-硝基苯乙酮（中間體B）的合成

在1 L三頸瓶中投入45 g（0.22mol）3-硝基-4-羥基香豆素，使其溶于500m L 5%NaOH水溶液，加熱至70℃，反應(yīng)4 h后冷卻至室溫，加10%稀鹽酸調(diào)pH值至固體不再析出。當(dāng)pH值約為2時(shí)，濾液較稀，便于抽濾，抽濾得固體產(chǎn)物中間體B，收率為94%。熔點(diǎn)107～108℃（文獻(xiàn)值106℃[9]）。

1H NM R（300 MHz,CDCl3）δ:7.621(t,1H,aromatic), 7.457(d,1H,aromatic),7.103(d,1H,aromatic),7.005(t,1H, aromatic),5.933(s,2H,CH2)。ESI-MS(m/z):180.0[M-H]-。

1.2.3 1-(2-羥基苯基)-2-硝基-乙酮-O-甲基肟（中間體C）的合成

在500m L三頸瓶中，將32.2 g（0.38mol）甲氧基胺鹽酸鹽在冰浴條件下溶解于210m L甲醇中，15 m in后加入35 g（0.19mol）2-羥基-2'-硝基苯乙酮，升溫至60℃，攪拌6 h，反應(yīng)完全后冷卻至室溫。冷卻后將反應(yīng)液傾入300m L冰水中，不斷攪拌，抽濾得中間體C。純品為白色晶狀固體，收率為82%。

1H NMR（300MHz,CDCl3）δ:10.355(s,1H,OH),7.332 (m,2H,aromatic),7.063 (d,1H,aromatic),6.968 (t,1H,aromatic),5.722(s,2H,CH2),4.138(s,3H,CH3)。ESI-MS(m/z): 211.0[M+H]+。

1.2.4 苯并呋喃-2,3-二酮-3-(O-甲基肟)-2-肟（中間體D）的合成

在500m L三頸瓶中加入48 g（0.56mol）碳酸氫鈉，使其溶解于300m L水中，加入30 g（0.14mol）1-(2-羥基苯基)-2-硝基-乙酮-O-甲基肟，升溫至65℃反應(yīng)，反應(yīng)5 h后直接冷卻至室溫，抽濾，得米黃色粒狀固體，其為中間體D的2種立體異構(gòu)體混合物，收率為94%。

1H NMR（300 MHz,CDCl3）δ:8.040(m,1H,aromatic), 7.463(m,1H,aromatic),7.194(m,2H,aromatic),4.225(s,3H, CH3)。ESI-MS(m/z):193.0[M+H]＋,215.0[M+Na]+。

1.2.5 苯并呋喃-2,3-二酮-2-[O-(2-羥乙基)肟]-3-O-甲基肟（中間體E）的合成

在2 L三頸瓶中加入70.5 g（0.51mol）碳酸鉀，溶于1 000m L水中，投入97.6 g（0.51mol）苯并呋喃-2, 3-二酮-3-(O-甲基肟)-2-肟，室溫?cái)嚢? h，加入50m L環(huán)氧乙烷，反應(yīng)12 h后處理。抽濾，將濾餅用乙酸乙酯溶解，母液繼續(xù)用乙酸乙酯萃取3次，每次200 m L，合并有機(jī)相。有機(jī)相先用10%稀鹽酸洗滌2次，再用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，無(wú)水硫酸鈉干燥。有機(jī)相旋干后得到含有2種立體異構(gòu)體的中間體E，紅棕色黏稠液，反應(yīng)收率為78%。1H NMR（300 MHz,CDCl3）δ:7.326 (t,1H,aromatic), 7.213(d,1H,aromatic),6.957(m,2H,aromatic),4.483(t,2H, CH2),4.198(t,2H,CH2),4.089(s,3H,CH3)。ESI-MS(m/z): 259.1[M+Na]+。

500m L四口瓶中加入14.2 g（0.21mol）乙醇鈉，將其溶于240m L乙醇，將49.3 g（0.21mol）苯并呋喃-2,3-二酮-2-[O-(2-羥乙基)肟]-3-O-甲基肟加入上述溶液中，并加熱至60℃左右，TLC點(diǎn)板跟蹤，反應(yīng)8～9 h。反應(yīng)完全后冷卻，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值為5～6，過(guò)濾，得到固體產(chǎn)物中間體F，收率為50%。

1H NMR（300MHz,CDCl3）δ:10.102(s,1H,OH),7.354 (d,1H,aromatic),7.286(t,1H,aromatic),6.986(d,1H,aromatic),6.904 (t,1H,aromatic),4.476 (t,2H,CH2),4.261 (t,2H, CH2),4.047(s,3H,CH3)。ESI-MS(m/z):259.1[M+Na]+。

1.2.7 4,6-二氯-5-氟嘧啶（中間體H）的合成

在250m L三頸瓶中，加入50.4 g（0.28mol）30%甲醇鈉甲醇溶液，冰浴下加入32.1 g（0.28mol）醋酸甲脒，攪拌1 h后再在冰浴下滴加50 g（0.28 mol）2-氟丙二酸二乙酯，后撤去冰浴室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)液用稀鹽酸調(diào)pH值為4，抽濾得到中間體G白色固體，為粗品，真空干燥，直接作為下一步反應(yīng)的原料。收率為85%。

向250m L三頸瓶中加入36 g（0.28mol）上步所得粗品4,6-二羥基-5-氟嘧啶、42.9 g（0.28mol）三氯氧磷，攪拌混合，升溫至95℃回流反應(yīng)，TLC點(diǎn)板跟蹤，約2.5 h反應(yīng)完全，將反應(yīng)液緩慢加入冰水中，有固體析出，加入200m L乙酸乙酯繼續(xù)攪拌，分液，水層用乙酸乙酯萃取2次，每次100m L。合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液各洗滌有機(jī)相1次，無(wú)水硫酸鈉干燥，活性炭干燥，旋干后得到淺黃綠色液體，冷凍后析出白色結(jié)晶中間體H，收率為78%。

1H NMR（300MHz,CDCl3）δ:8.684(s,1H,H-2)。ESI-MS (m/z):147.0[M-F]-。

1.2.8 氟嘧菌酯的合成

在250m L三頸瓶中投入10.5 g（0.08mol）碳酸鉀，使其溶于30m L乙腈中，加入5.2 g（0.04mol）4,6-二氯-5-氟嘧啶，攪拌并升溫至50℃，維持溫度滴加溶有9 g（0.04mol）(E)-(5,6-二氫-[1,4,2]-二嗪-3-基)-(2-羥基苯基)-甲酮-O-甲基肟的乙腈溶液（20 m L），50℃反應(yīng)并TLC跟蹤，反應(yīng)后加入5.39 g（0.04 mol）2-氯苯酚，加熱至60℃攪拌反應(yīng)，反應(yīng)10 h后處理。旋干乙腈，加水溶解，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干溶劑得淡黃色油狀粗品，用甲醇重結(jié)晶得白色固體產(chǎn)物氟嘧菌酯。收率為70%，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為96%。

1H NMR（300 MHz,CDCl3）δ:8.069(s,1H,H-2),7.247-7.515(m,8H,aromatic),4.460(t,2H,CH2),4.145(t,2H,CH2), 3.845(s,3H,CH3)。ESI-MS(m/z):481.1[M+Na]+。

2 結(jié)果與討論

2.1 關(guān)鍵中間體(E)-(5,6-二氫-[1,4,2]-二嗪-3-基)-(2-羥基苯基)-甲酮-O-甲基肟合成討論

此路線反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單，以4-羥基香豆素合成苯并呋喃-2,3-二酮-3-(O-甲基肟)-2-肟（中間體D）的收率高達(dá)64%。中間體E采用環(huán)氧乙烷進(jìn)行羥乙基化，不同于報(bào)道的2-氯乙醇羥乙基化。2-氯乙醇是劇毒品，購(gòu)買受到限制，采用環(huán)氧乙烷代替，不僅價(jià)格更加便宜，而且有利于工業(yè)化生產(chǎn)。采用乙醇鈉代替文獻(xiàn)[10]報(bào)道的氫氧化鈉合成關(guān)鍵中間體F，堿性條件下進(jìn)行重排，釋放H質(zhì)子，用堿性更強(qiáng)的乙醇鈉加速了反應(yīng)進(jìn)程。

2.2 關(guān)鍵中間體4,6-二氯-5-氟嘧啶合成討論

以2-氟丙二酸二乙酯為原料，避免采用KF進(jìn)行氟代反應(yīng)。據(jù)文獻(xiàn)[11]報(bào)道，氟代反應(yīng)條件苛刻，工業(yè)生產(chǎn)存在極大的困難。直接以2-氟丙二酸二乙酯為原料，縮短了工藝路線，提高了收率。2-氟丙二酸二乙酯經(jīng)由與醋酸甲脒環(huán)合、氯代，反應(yīng)總收率有66%。4,6-二氯-5-氟嘧啶（中間體G）對(duì)皮膚有刺激性，在處理時(shí)應(yīng)注意做好防護(hù)措施。

3 結(jié)論

以4-羥基香豆素為原料經(jīng)過(guò)硝化、堿水解得到中間體2-羥基-2'-硝基苯乙酮；而后與甲氧基胺鹽酸鹽甲胺化，再在堿性條件下成環(huán)得到苯并呋喃-2,3-二酮-3-(O-甲基肟)-2-肟；與環(huán)氧乙烷發(fā)生羥乙基化反應(yīng)，最后在堿性條件下重排得到關(guān)鍵中間體(E)-(5,6-二氫-[1,4,2]-二嗪-3-基)-(2-羥基苯基)-甲酮-O-甲基肟。

另一關(guān)鍵中間體以2-氟丙二酸二乙酯為原料，與醋酸甲脒環(huán)合，得到4,6-二羥基-5-氟嘧啶，再用三氯氧磷進(jìn)行氯化反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體4,6-二氯-5-氟嘧啶。最后中間體(E)-(5,6-二氫-[1,4,2]-二fffff4嗪-3-基)-(2-羥基苯基)-甲酮-O-甲基肟先與4,6-二氯-5-氟嘧啶醚化，再與2-氯苯酚反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物氟嘧菌酯。本合成工藝操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，收率較高。

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（責(zé)任編輯：顧林玲）

Synthesis of Novel Fungicide Fluoxastrobin

LOUWan-qiao,ZHANGDa-yong
(Institute of PharmaceuticalSciences,China PharmaceuticalUniversity,Nanjing 210009,China)

The synthesis of fluoxastrobin was reported.(E)-(5,6-Dihydro-[1,4,2]-dioxazin-3-yl)-(2-hydroxyphenyl)-methanone-O-methyloxime(the intermediate F)was synthesized from 4-hydroxycoumarin via nitration,hydrolysis,cyclization,methylam ination,cyclization,etherification and alkaline rearrangement.4,6-Dichloro-5-fluoropyrimidinewas synthesized from diethyl fluoromalonate via the reactions of cyclization and chlorination.The target product fluoxastrobin was synthesized from the intermediate F,4,6-dichloro-5-fluoropyrim idine and 2-chlorophenol.Based on 4-hydroxycoumarin, the totalyield of the reactionwas17%,the purity of the productwas96%(HPLC).

fluoxastrobin;synthesis;4-hydroxycoumarin;4,6-dichloro-5-fluoropyrim idine

TQ 455.4＋7

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2017.03.003

2017-02-24；

2017-03-28

婁萬(wàn)喬（1992—），女，安徽省蕪湖市人，碩士研究生。研究方向：藥物化學(xué)。E-mail：2267096203@qq.com