鉤吻毒理學(xué)與檢測(cè)方法的研究進(jìn)展

姬圣潔，劉 偉

（1.司法部司法鑒定科學(xué)技術(shù)研究所 上海市法醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海市司法鑒定專業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺(tái)，上海200063；2.復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院法醫(yī)系，上海200032）

鑒定綜述R e v iew

鉤吻毒理學(xué)與檢測(cè)方法的研究進(jìn)展

姬圣潔1，2，劉 偉1

（1.司法部司法鑒定科學(xué)技術(shù)研究所 上海市法醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海市司法鑒定專業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺(tái)，上海200063；2.復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院法醫(yī)系，上海200032）

鉤吻為馬錢科胡蔓藤屬植物胡蔓藤的全株，主要化學(xué)成分為吲哚類或氧化吲哚類生物堿，是其發(fā)揮藥理活性和產(chǎn)生毒性的主要來(lái)源。由于鉤吻的治療量與中毒量相近，因使用不當(dāng)、自殺或者惡意投毒等原因造成鉤吻中毒的事件時(shí)有發(fā)生，臨床上對(duì)人的消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)和呼吸系統(tǒng)造成不同程度的損害，嚴(yán)重者最終因呼吸麻痹而死亡。因此，通過結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀，歸納總結(jié)了鉤吻的化學(xué)成分、毒理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)和檢測(cè)方法等方面的內(nèi)容，以期為鉤吻中毒的法醫(yī)學(xué)鑒定和臨床診治提供參考和幫助。

鉤吻；生物堿；毒理學(xué)；檢測(cè)方法

鉤吻，又名胡蔓藤、大茶藥、斷腸草、毒根、野葛等，是馬錢科（Loganiaceae）胡蔓藤屬植物胡蔓藤的全株。胡蔓藤屬植物共有三種，根據(jù)產(chǎn)地不同可分為兩類：一類是北美鉤吻，包括常綠鉤吻（Gelsemium sempervirens Alt.）和沼澤茉莉（Gelsemium rankiniiSmall.），主要分布在北美地區(qū)；另一類是鉤吻（Gelsemium elegans Benth.），主要分布在東南亞和我國(guó)的云南、貴州、福建、廣東、廣西、浙江、湖南等地。在民間，鉤吻以外用為主，具有祛風(fēng)、殺蟲止癢、消腫拔毒的療效。近年來(lái)，隨著對(duì)鉤吻化學(xué)成分和藥理作用研究的深入，發(fā)現(xiàn)鉤吻呈現(xiàn)出抗腫瘤[1-2]、消炎止痛[3]、免疫調(diào)節(jié)、抗焦慮[4]、散瞳[5]等功效，此外還具有禽畜復(fù)壯的作用。但鉤吻的治療量和中毒量相近，治療過程中發(fā)生中毒導(dǎo)致呼吸停止的案例已有報(bào)道，在民間因使用不當(dāng)、自殺或者惡意投毒等原因造成鉤吻中毒的事件也時(shí)有發(fā)生[6]。因此，本文從鉤吻的化學(xué)成分、毒理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)和檢測(cè)方法方面進(jìn)行綜述，以期能為法醫(yī)毒物鑒定和毒理學(xué)工作者提供參考和幫助。

1 鉤吻的化學(xué)成分

胡蔓藤屬植物所含化學(xué)成分復(fù)雜，主要成分為吲哚類或氧化吲哚類生物堿，是其發(fā)揮藥理作用和產(chǎn)生毒性的主要來(lái)源。到目前為止，在三種胡蔓藤屬植物中共發(fā)現(xiàn)了120多種生物堿成分。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同將這些生物堿分為六大類：蛇根精（sarpagine）類、鉤吻子素（koumine）類、甲基鉤吻素乙（gelsedine）類、常綠鉤吻堿（sempervirine）類、鉤吻素甲（gelsemine）類、胡蔓藤乙素（humantenine）類，其代表化合物結(jié)構(gòu)式見圖1[7]。

圖1 六類鉤吻生物堿及其代表化合物的結(jié)構(gòu)式

分布在北美地區(qū)和亞洲地區(qū)的鉤吻含有的化學(xué)成分存在差異。首先，兩者所含相同化學(xué)成分的含量不同，如北美鉤吻中鉤吻素甲含量最高，而亞洲鉤吻中以鉤吻素子含量最高，鉤吻素甲含量次之；另一方面，兩者存在不同的化學(xué)成分，如北美鉤吻中分離出了21-羥基鉤吻素綠堿、15-羥基胡蔓藤堿乙等鉤吻生物堿。即使是相同種類的鉤吻，不同產(chǎn)地及不同植物部位所含生物堿的種類和含量也呈現(xiàn)多樣性，例如福建產(chǎn)鉤吻中含有鉤吻素甲、鉤吻素子、鉤吻素卯、鉤吻素丁、鉤吻素戊等，廣東產(chǎn)鉤吻中則不含鉤吻素甲。閩產(chǎn)鉤吻中各部分生物堿含量以根部含量最高，葉部含量最低[8]。

除生物堿以外，鉤吻中還含有甾體和環(huán)烯醚萜等非生物堿成分，也具有一定的藥理作用。有報(bào)道稱，鉤吻中非生物堿能夠增強(qiáng)免疫功能，發(fā)揮一定的抗腫瘤作用[9]。

2 鉤吻毒理學(xué)研究

2.1 鉤吻的毒性研究

鉤吻屬于劇毒植物，其毒性主要來(lái)源于吲哚類或氧化吲哚類生物堿。2～3g鉤吻根或7個(gè)新鮮嫩芽即可達(dá)到人的中毒致死量。劉浩等[10]總結(jié)了臨床上鉤吻中毒的主要癥狀，包括消化系統(tǒng)：口腔、咽喉灼痛，嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉或便秘等；神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈、言語(yǔ)含糊、吞咽困難，肌無(wú)力、呼吸肌麻痹、昏迷等；循環(huán)和呼吸系統(tǒng)：中毒早期呼吸快且深，心跳緩慢，繼而心搏加快，呼吸慢而淺或不規(guī)則，后期體溫及血壓下降，呼吸困難，嚴(yán)重者最終因呼吸麻痹而死亡。目前臨床上尚無(wú)有效解毒劑，以對(duì)癥治療為主。例如，用適量阿托品對(duì)抗迷走神經(jīng)的抑制作用，用新斯的明解除肌麻痹，血液灌流和透析清除水溶性的小分子毒物等。

鉤吻急性中毒的研究并不多，其急性毒性常用半數(shù)致死量（LD50）或最小致死濃度（minimal lethal concentration，MLC）來(lái)評(píng)價(jià)。鉤吻提取物及主要生物堿的毒性數(shù)據(jù)總結(jié)見表1。

由表1可以看出，分布在亞洲地區(qū)的鉤吻中鉤吻素己毒性最大，小鼠腹腔注射LD50為0.165mg/kg[13]。含量最多的鉤吻素子毒性相對(duì)較低，小鼠腹腔注射LD50為99mg/kg[13]，含量次高的的鉤吻素甲經(jīng)小鼠腹腔注射LD50為56.2mg/kg[13]。而北美鉤吻中鉤吻素乙的毒性最強(qiáng)，大鼠腹腔注射的MLD為0.1～0.12mg/kg[14]。

2.2 鉤吻的毒性作用機(jī)制研究

目前文獻(xiàn)中對(duì)于鉤吻的研究主要集中在化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)鑒定和藥理作用方面，在單體化合物水平上的活性和毒性作用機(jī)制研究報(bào)道較少，具體的作用機(jī)理仍不清楚。鉤吻素甲可直接作用于胃腸平滑肌，能阻斷由電刺激引起的心迷走神經(jīng)的興奮作用或阻斷乙酰膽堿引發(fā)的血壓反應(yīng)。鉤吻素子對(duì)離體小鼠脾細(xì)胞的增殖反應(yīng)和體液免疫產(chǎn)生抑制作用。對(duì)于鉤吻生物堿引起呼吸抑制的原因主要有三種解釋：最早的研究認(rèn)為鉤吻生物堿損傷、阻斷了膈神經(jīng)-膈肌接頭，導(dǎo)致外周呼吸肌麻痹；黃慶彰等[14]認(rèn)為是由于脊髓中負(fù)責(zé)管轄呼吸的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元被麻痹而引起呼吸衰竭和肌肉癱瘓；周躍平[15]和易金娥[16]的研究表明呼吸衰竭是因?yàn)殂^吻生物堿直接抑制了呼吸中樞，后兩種解釋都通過各自的研究推翻了第一種說法。

表1 鉤吻的毒性

3 鉤吻的藥物動(dòng)力學(xué)研究

關(guān)于鉤吻單體化合物藥物動(dòng)力學(xué)的研究報(bào)道比較少。張雙雙等[17]建立了測(cè)定大鼠血漿及組織中鉤吻素甲的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS），并用該方法研究了鉤吻素甲在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)。該方法選擇6～8周的SD雄性大鼠，以舌下靜脈注射的方式給予5、2、0.5mg/kg劑量的鉤吻素甲，測(cè)定不同采血時(shí)間點(diǎn)鉤吻素甲的質(zhì)量濃度，經(jīng)藥物和統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件（DAS軟件，2.1版本）非房室模型擬合，得到了給藥后大鼠的平均血藥濃度-時(shí)間曲線（圖2）。給藥劑量為0.5、2mg/kg的兩組，t1/2分別為（0.53± 0.12）h、（0.51±0.17）h，表明鉤吻素甲在大鼠體內(nèi)保留時(shí)間短。而給藥劑量為5mg/kg時(shí)，t1/2為（1.0±0.11）h，說明鉤吻素甲可能發(fā)生了飽和代謝。當(dāng)鉤吻素甲的給藥劑量由0.5mg/kg增加到2mg/kg，以及由2mg/kg增加到5mg/kg時(shí)，時(shí)間曲線下面積（AUC）并沒有成比例增長(zhǎng)，表明給藥劑量為5mg/kg時(shí)藥物動(dòng)力學(xué)呈非線性，這也同樣說明鉤吻素甲可能為飽和代謝或者與蛋白質(zhì)結(jié)合。另外，他們還研究了鉤吻在大鼠體內(nèi)的組織分布。取SD雄性大鼠18只，隨機(jī)分3組，舌下靜脈注射2mg/kg劑量的鉤吻素甲，將三組分別在給藥后15、30、60min后處死并取大鼠的組織，包括心、肝、腦、肺、腎、胃、脾。經(jīng)過洗滌、稱重、研磨等前處理后測(cè)量各個(gè)組織中鉤吻素甲的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。結(jié)果表明，鉤吻素甲在大鼠體內(nèi)分布迅速而廣泛，給藥后15min在包括腦以內(nèi)的各組織中達(dá)到峰值，說明鉤吻素甲能穿過血腦屏障，由此也解釋了它為什么有很高的神經(jīng)毒性。鉤吻素甲在組織中的含量由高到低為：胃、脾、腎、心、肺、腦、肝（圖3）。

許盈等[18]建立了HPLC法測(cè)定生物樣品中鉤吻素子的含量，并研究單次灌胃給予鉤吻素子后大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)及組織分布。大鼠單次灌胃15mg/kg鉤吻素子，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為（19.95±0.53）min，隨即迅速下降，給藥1 h后下降變緩，符合二室模型（權(quán)重為1），平均血藥濃度-時(shí)間曲線見圖4。鉤吻素子在組織內(nèi)分布廣泛，胃、腸、肝、體脂、腎、脾中含量較高；分布速度快，灌胃給藥5min后大部分組織達(dá)到峰濃度，但小腸和肝臟則在給藥15min后濃度達(dá)到峰值，而給藥60min后大部分組織中鉤吻素子的含量較低，其組織分布情況見圖5。

圖2 大鼠舌下靜脈注射3種不同濃度鉤吻素甲的平均血藥濃度-時(shí)間曲線

圖3 大鼠舌下靜脈注射2mg/kg鉤吻素甲的組織分布圖

圖4 大鼠單次灌胃給予15mg/kg鉤吻素子的平均血藥濃度-時(shí)間曲線

圖5 大鼠單次灌胃給予15mg/kg鉤吻素子的組織分布圖

4 鉤吻生物堿的檢測(cè)

鉤吻在民間有很多俗名，易與其他中草藥名混淆，且鉤吻常纏繞或混雜在其他植物中，使用時(shí)可能會(huì)因誤服而引起中毒。另外也有利用鉤吻自殺或者謀害他人的案例，其毒性主要來(lái)源于吲哚類或氧化吲哚類生物堿。鉤吻雖因品種和產(chǎn)地不同所含生物堿成分存在差異，但鉤吻素子或（和）鉤吻素甲是其主要成分，因此現(xiàn)有文獻(xiàn)中所建立的分析方法多以鉤吻素子或（和）鉤吻素甲作為目標(biāo)物。鉤吻的檢測(cè)分為兩類：體外樣品檢測(cè)和生物樣品檢測(cè)。體外樣品檢測(cè)主要應(yīng)用于鉤吻提取物成分的分析及其定性定量分析，為鉤吻藥材的質(zhì)量評(píng)價(jià)和安全用藥提供科學(xué)依據(jù)，為鉤吻中毒原因判定提供參考。生物樣品檢測(cè)則應(yīng)用于臨床監(jiān)測(cè)和法醫(yī)毒物學(xué)領(lǐng)域，由于生物樣品中待測(cè)物的含量低，要求檢測(cè)方法具有較高的靈敏度，為食物、藥物中毒診斷提供必要的技術(shù)支持。

4.1 體外樣品中鉤吻生物堿的檢測(cè)

體外樣品中鉤吻生物堿的檢測(cè)方法主要有液相色譜法（LC）[8，19-20]、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（GCMS）[21-27]、氣相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（GC-MS/MS）[28]等（表2）。雜質(zhì)對(duì)待測(cè)目標(biāo)物會(huì)有一定的干擾，因而樣品前處理是影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果好壞的關(guān)鍵步驟。根據(jù)鉤吻生物堿的堿性特點(diǎn)，樣品前處理時(shí)大多先用氫氧化鈉或者氨水堿化，然后用回流法或者超聲波提取，得到的提取液再用有機(jī)溶劑萃取。超聲波提取與回流提取法相比，無(wú)須加熱，不會(huì)對(duì)生物堿的結(jié)構(gòu)造成破壞；溶劑用量少，提取時(shí)間短，效率高，優(yōu)勢(shì)顯著。陳衛(wèi)琳等[8]采用高效液相色譜法準(zhǔn)確地測(cè)定了鉤吻根莖葉中鉤吻素甲、鉤吻素子和胡蔓藤堿甲的含量，方法簡(jiǎn)便可靠，為鉤吻的化學(xué)成分分析和中藥材的質(zhì)量控制提供了可靠的技術(shù)。呂芬等[27]應(yīng)用GC-MS檢測(cè)鉤吻中毒案例體外樣品中的鉤吻素子和鉤吻素甲，能滿足應(yīng)急檢驗(yàn)迅速、準(zhǔn)確的要求。陸亦在[28]所應(yīng)用的GC-MS/MS采用二級(jí)質(zhì)譜和MRM掃描，提高了檢測(cè)靈敏度和專屬性，為中毒樣品的定性定量分析提供了必要的手段。

4.2 生物檢材中鉤吻生物堿的檢測(cè)

目前，生物檢材中鉤吻生物堿的分析方法主要有LC[18]、GC-MS[29-30]、GC-MS/MS[31]、LC-MS/MS[17，32-34]。許盈等[18]建立了HPLC-紫外檢測(cè)法測(cè)定大鼠血液和組織中鉤吻素子的含量，用乙酸乙酯萃取法進(jìn)行前處理，線性范圍分別為0.06～10.00μg/mL、0.08～5.00μg/g，并將該方法用于研究灌胃給予鉤吻素子后大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)及組織分布。馬克芹等[29]建立了測(cè)定人血中鉤吻素甲含量的GC-MS，前處理采用乙醚萃取，方法檢測(cè)限為0.03μg/mL，在0.5～400μg/mL范圍內(nèi)線性良好。與前幾種方法相比，LC-MS/MS法將液相色譜的分離能力和質(zhì)譜提供化合物結(jié)構(gòu)信息的功能結(jié)合在一起，具有選擇性強(qiáng)、靈敏度高的優(yōu)勢(shì)。張雙雙等[17]采用乙腈沉淀蛋白法處理血漿和組織，建立了測(cè)定大鼠血漿和組織中鉤吻素甲的HPLC-MS/MS，并研究了大鼠靜脈注射鉤吻素甲后的藥物動(dòng)力學(xué)和組織分布。線性范圍為1～500ng/mL，定量限可低至1 ng/mL。陳建忠等[34]為檢測(cè)大鼠血漿中的鉤吻素子建立了快速而靈敏的UPLC-MS/MS，前處理采用甲醇沉淀蛋白法，最低定量限為0.025μg/mL，為鉤吻素子的藥物動(dòng)力學(xué)研究提供了有效的分析方法。

5 展望

現(xiàn)有文獻(xiàn)中有很多關(guān)于鉤吻化學(xué)成分、藥理作用以及臨床應(yīng)用方面的報(bào)道，但鉤吻化學(xué)成分復(fù)雜且單體含量低，導(dǎo)致藥理作用和臨床應(yīng)用方面的研究主要停留在鉤吻總堿的水平上，單體化合物的活性研究比較少；鉤吻的活性研究多在體外進(jìn)行，體內(nèi)的作用情況還需進(jìn)一步驗(yàn)證；治療劑量和毒性劑量接近，有必要找到合適的劑量或者高效而低毒的化學(xué)成分發(fā)揮其藥理作用。

在毒性和毒理方面，鉤吻總堿、主要成分鉤吻素甲和鉤吻素子以及毒性較大的一些生物堿的毒性研究已有報(bào)道，但引起人和動(dòng)物中毒的機(jī)理并不清楚。中毒劑量下鉤吻有毒成分吸收、代謝、排泄方面的研究缺乏，因此建立合適的動(dòng)物模型和檢測(cè)方法，研究鉤吻有毒成分在動(dòng)物體內(nèi)的毒物動(dòng)力學(xué)和組織分布，對(duì)法醫(yī)毒物鑒定中鉤吻中毒案件的取材和檢測(cè)結(jié)果的評(píng)價(jià)具有重要的指導(dǎo)意義。

表2 鉤吻的樣品前處理與檢測(cè)方法

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[33]熊小婷，吳惠勤，黃曉蘭.液相色譜-電噴霧串聯(lián)質(zhì)譜同時(shí)檢測(cè)血液中8種有毒生物堿[J].分析化學(xué)，2009，（10）：1433-1438.

[34]Chen JZ，Li Y，Xiao JP，et al.Development of a Sensitive and Rapid UPLC-MS/MSMethod for the Determination of Koumine in Rat Plasma：Application to a Pharmacokinetic Study[J].Biomed Chromatogr，2013，27（6）：736-740.

（本文編輯：嚴(yán) 慧）

Advances in the Study of Toxicology and Determ ination of Gelsem ium Elegans

JISheng-jie1,2,LIUWei1
(1.Shanghai Key Laboratory of Forensic Medicine,Shanghai Forensic Service Platform,Institute of Forensic Science, Ministry of Justice,Shanghai200063,China;2.Departmentof Forensic Medicine,School of Basic Medical Sciences,Fudan University,Shanghai200032,China)

Gelsemium elegans is a herbaceous plant in the loganiaceae family and is extremely toxic.It contains complex chemical substances and has rich indole alkaloids or oxindole alkaloids,which are the main source of pharmacological effects and high toxicity.In addition,the therapeutic dose of gelsemium elegans is close to its toxic dose.Cases of Gelsemium elegans poisoning because ofmisuse,suicide and poisoning have been reported now and then.It is harmful to human digestive system,nervous system,circulatory system and respiratory system.The person who is severely poisoned will die from respiratory paralysis eventually.According to researches at home and abroad,this paper reviewed the studies of Gelsemium elegans’s chemical composition,toxicology,pharma-cokinetics and analyzing methods,providing reference for the forensic identification and clinical diagnosis and treatmentof Gelsemium elegans poisoning.

Gelsemium elegans;alkaloid;poisoning;determination

DF795.1

A

10.3969/j.issn.1671-2072.2017.03.004

1671-2072-（2017）03-0024-07

2016-12-12

上海市法醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室資助項(xiàng)目（17DZ2273200）；上海市司法鑒定專業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺(tái)資助項(xiàng)目（16DZ2290900）作者簡(jiǎn)介：姬圣潔（1991—），女，碩士研究生，主要從事法醫(yī)毒物化學(xué)研究。E-mail：JSJ1990jsj@126.com。

劉偉（1963—），女，主任法醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事法醫(yī)毒物學(xué)研究。E-mail：liuw@ssfjd.cn。