基于Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則算法分析中藥注射劑不良反應(yīng)

梁平，陳艷芬

（1．廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006；2．陽江市中醫(yī)醫(yī)院，廣東 陽江 529500）

基于Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則算法分析中藥注射劑不良反應(yīng)

梁平1,2，陳艷芬1

（1．廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006；2．陽江市中醫(yī)醫(yī)院，廣東 陽江 529500）

目的：探究發(fā)生中藥注射劑藥品不良反應(yīng)（ADR）與患者性別、年齡、過敏史、原患疾病、合并用藥、用藥時間、給藥途徑等相關(guān)因素之間的關(guān)聯(lián)，為臨床合理使用中藥注射劑提供參考。方法：采用數(shù)據(jù)挖掘關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法，對陽江市2012-2016年發(fā)生并上報的中藥注射劑ADR報告進行分析，采用支持度和置信度作為衡量關(guān)聯(lián)規(guī)則的強度。結(jié)果：發(fā)生ADR累及組織器官與過敏史、原患疾病、合并用藥的關(guān)聯(lián)性較強。有過敏史和合并用藥的患者發(fā)生ADR的概率較高；原患疾病為心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生ADR累及的組織器官主要為全身性損害；而患有呼吸系統(tǒng)疾病的患者發(fā)生ADR主要為皮膚及附件損害；年齡＞70歲的患者，發(fā)生ADR累及組織器官主要是全身性損害。結(jié)論：利用關(guān)聯(lián)規(guī)則算法能有效分析發(fā)生中藥注射劑ADR的規(guī)律，為進一步分析ADR的發(fā)生提供有效參考。

中藥注射劑；藥物不良反應(yīng)；關(guān)聯(lián)規(guī)則

隨著中藥注射劑在臨床上的廣泛應(yīng)用，關(guān)于中藥注射劑安全性問題的報道逐漸增多。2001-2003年，77.32%的中藥不良反應(yīng)是由中藥注射劑引起的，2004-2007年，中藥注射劑所引起的不良反應(yīng)占中藥不良反應(yīng)的80%左右[1]。2004-2012年，中藥注射劑引起的不良反應(yīng)事件影響逐步升級，2015年廣東省收到的《藥品不良反應(yīng)/事件報告表》中，中成藥占12.30%，例次數(shù)排名前20名的品種全部為中藥注射劑[2]，中藥注射劑帶來的藥害事件越來越多，必須對其安全性引起高度重視。

數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)應(yīng)用醫(yī)學(xué)、生物信息學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、計算機學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域知識，跟蹤、發(fā)現(xiàn)和評估藥品不良反應(yīng)信號，提高藥品不良反應(yīng)（ADR）檢測和分析的效率。相對傳統(tǒng)的ADR信息探索而言，數(shù)據(jù)挖掘方法能夠更快和更準確地識別潛在的ADR問題，而且擴展了藥品安全的視野和知識，能夠更好地為醫(yī)藥行業(yè)和監(jiān)管部門決策提供支持[3-4]。開展ADR監(jiān)測工作的根本目的就是通過對信息的分析，及時發(fā)現(xiàn)風(fēng)險因素，采取有力措施有效控制，防范嚴重事件的重復(fù)發(fā)生。本文通過收集陽江市上報到廣東省ADR管理平臺的中藥注射劑不良反應(yīng)報告，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對ADR數(shù)據(jù)進行分析，找出發(fā)生ADR時累及各組織器官與患者年齡、性別、原患疾病、過敏史、合并用藥、給藥途徑等的相關(guān)性，從而為研究中藥注射劑ADR發(fā)生規(guī)律提供參考，為臨床合理用藥提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本文數(shù)據(jù)來源于陽江市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心提供的2012-2016年發(fā)生并上報的ADR報表，共15863份，保留所有中藥注射劑的ADR報告，剔除與挖掘目標不相關(guān)的ADR報告，共篩選出有效中藥注射劑報告1620份。

1.2 使用工具

使用IBM SPSS Modeler 14.1軟件中的數(shù)據(jù)挖掘分析組件，使用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法對選取的ADR數(shù)據(jù)進行挖掘分析。

1.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理

研究的數(shù)據(jù)屬性及其數(shù)據(jù)處理見表1。對形成的數(shù)據(jù)集進行預(yù)處理與數(shù)據(jù)探索分析，包括探索各個字段的分布狀況、規(guī)約冗余屬性、識別上報數(shù)據(jù)的缺失值，并對缺失值進行處理，根據(jù)建模的需要進行數(shù)據(jù)變換，得到標準化處理數(shù)據(jù)。

表1 原始屬性表

1.4 方法

1.4.1 關(guān)聯(lián)規(guī)則的定義 關(guān)聯(lián)規(guī)則[5]主要反映了事物之間的關(guān)聯(lián)性，對反映同一事物的一條記錄而言，若其具有特征屬性A的同時，也具有特征屬性B，則稱特征屬性A和B是關(guān)聯(lián)的，即A→B。本研究的目的就是通過這種關(guān)聯(lián)挖掘分析，提出有價值的發(fā)生ADR相關(guān)屬性間的相互關(guān)系。這種關(guān)聯(lián)性僅表現(xiàn)為“共生現(xiàn)象”，即兩者同時存在，但并不一定表現(xiàn)兩者之間必然存在前后因果的關(guān)系。

1.4.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則的判定指標 通過數(shù)據(jù)挖掘得到的關(guān)聯(lián)規(guī)則也要進行驗證，可通過支持度和置信度作判斷。支持度表達了某一關(guān)聯(lián)規(guī)則在總體中發(fā)生的概率，是關(guān)聯(lián)規(guī)則重要性的定性度量。置信度表達了構(gòu)成關(guān)聯(lián)規(guī)則的一個特征屬性A發(fā)生時，另一個特征屬性B的發(fā)生概率，反映了這兩個特征屬性之間關(guān)聯(lián)的強度。關(guān)聯(lián)規(guī)則時支持度和置信度分別滿足用戶給定閾值的規(guī)則。支持度閾值是指用戶指定的支持度的上下限。最小支持度是用戶或?qū)＜叶x的衡量支持度的一個閾值，表示項集在統(tǒng)計意義上的最低重要性；最小置信度是用戶或?qū)＜叶x的衡量置信度的一個閾值，表示關(guān)聯(lián)規(guī)則的最低可靠性，同時滿足最低支持度閾值和最小置信度閾值的規(guī)則稱為強規(guī)則[6]。

2 結(jié)果

2.1 ADR屬性連接強度網(wǎng)絡(luò)圖

在創(chuàng)建關(guān)聯(lián)規(guī)則模型節(jié)點之前，為了更直觀地看到ADR相關(guān)屬性之間的關(guān)聯(lián)程度，將“網(wǎng)絡(luò)”節(jié)點加入到流中，構(gòu)建“ADR屬性連接強度網(wǎng)絡(luò)圖”，見圖1。

圖1 ADR屬性連接強度網(wǎng)絡(luò)

網(wǎng)狀圖中，線的粗細和深淺代表聯(lián)系的強弱，其中強鏈接有51條?？梢灾庇^地看到發(fā)生ADR累及組織器官與過敏史、原患疾病、年齡、合并用藥、用藥時間的聯(lián)系程度比較強。由圖1可以得知，ADR累及組織器官為皮膚及附件損害與過敏史、原患疾病、用藥時間、合并用藥、性別幾個屬性關(guān)聯(lián)性較強；ADR累及組織器官為全身性損害則與年齡、原患疾病、過敏史、合并用藥有較強關(guān)聯(lián)性；發(fā)生循環(huán)系統(tǒng)損害的強關(guān)聯(lián)屬性主要是過敏史、原患疾病、合并用藥。

2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori分析

用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法對建模數(shù)據(jù)進行挖掘，經(jīng)過多次調(diào)整并結(jié)合實際應(yīng)用分析，選取建模的輸入?yún)?shù)為：最低支持度為10%、最低置信度為30%，設(shè)定“ADR累及組織器官”為輸出項，其他項為輸入項，得到121條規(guī)則，見圖2。

圖2 Apriori算法所形成的模型和部分關(guān)聯(lián)規(guī)則

結(jié)合臨床實際，對得出的規(guī)則進行評價，篩選出符合實際情況、有臨床參考意義的規(guī)則，列舉其中10條規(guī)則解讀如下。

規(guī)則1：原患疾?。紻3，過敏史＝C2，用藥時間＝G1→ADR累及組織器官＝H1，即當(dāng)患者原患有呼吸系統(tǒng)疾病、無過敏史、用藥時間為當(dāng)次用時，有68.85%的概率會發(fā)生累及皮膚及附件損害的ADR。

規(guī)則2：年齡＝B12，合并用藥＝E2→ADR累及組織器官＝H2，即當(dāng)患者年齡≥80歲、合并應(yīng)用其他靜脈注射劑時，有67.68%的概率會發(fā)生累及全身性損害的ADR。

規(guī)則3：原患疾?。紻4 ，性別＝A2 ，合并用藥＝E2→ADR累及組織器官＝H5，即當(dāng)患者原患心血管系統(tǒng)疾病，女性，合并應(yīng)用其他靜脈注射劑時，有35.48%的概率會發(fā)生累及循環(huán)系統(tǒng)損害的ADR。

規(guī)則4：年齡＝B11，過敏史＝C2→ADR累及組織器官＝H2，即當(dāng)患者年齡處于70～79歲，無過敏史時，有60.51%的概率會發(fā)生累及全身性損害的ADR。

規(guī)則5：年齡＝B11，用藥時間＝G1→ADR累及組織器官＝H2，即當(dāng)患者年齡處于70～79歲，用藥時間為當(dāng)次用，有63.82%的概率會發(fā)生累及全身性損害的ADR。

規(guī)則6：年齡＝ B9，原患疾?。紻5，過敏史＝C1→ADR累及組織器官＝H2，即當(dāng)患者年齡50～59歲，原患神經(jīng)系統(tǒng)疾病，有過敏史時，有53.82%的概率會發(fā)生累及全身性損害的ADR。

規(guī)則7：年齡 ＝B11，合并用藥＝E2→ADR累及組織器官＝H2，即當(dāng)患者年齡70～79歲，合并應(yīng)用其他靜脈注射劑時，有63.35%的概率會發(fā)生累及全身性損害的ADR。

規(guī)則8：年齡＝B8，原患疾?。紻2，合并用藥＝E2→ADR累及組織器官＝H5，即當(dāng)患者年齡處于40～49歲，原患疾病為內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，合并應(yīng)用其他靜脈注射劑時，有42.68%的概率會發(fā)生累及循環(huán)系統(tǒng)損害的ADR。

規(guī)則9：年齡＝B9，性別＝A2，合并用藥＝E2，用藥時間＝G1→ADR累及組織器官＝H6，即當(dāng)患者年齡50～59歲，女性，合并應(yīng)用其他靜脈注射劑，用藥時間為當(dāng)次使用時，有40.13%的概率會發(fā)生累及消化系統(tǒng)損害的ADR。

規(guī)則10：原患疾?。紻5 ，合并用藥＝E2→ADR累及組織器官＝H2，即當(dāng)患者原患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，合并應(yīng)用其他靜脈注射劑時，有55.26%的概率會發(fā)生累及全身性損害的ADR。

3 討論

本研究將發(fā)生ADR累及的組織器官分別與患者的性別、年齡、過敏史、原患疾病、合并用藥、給藥途徑、用藥時間進行關(guān)聯(lián)分析，得出以下結(jié)論：ADR累及組織器官與過敏史、原患疾病和合并用藥的聯(lián)系程度比較強。有過敏史和合并用藥的患者發(fā)生ADR的概率較高，原患疾病為心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生ADR累及的組織器官主要為全身性損害，而原患呼吸系統(tǒng)疾病的患者發(fā)生ADR主要為皮膚及附件損害。發(fā)生ADR累及皮膚及附件損害的除了與過敏史、原患疾病、合并用藥幾因素關(guān)聯(lián)較強外，還與用藥時間（當(dāng)次用）和性別（女性）關(guān)聯(lián)較強，而發(fā)生全身性損害的關(guān)聯(lián)因素中，年齡也是一個強關(guān)聯(lián)因素，年齡＞70歲的患者基礎(chǔ)疾病較多，發(fā)生不良反應(yīng)的程度較為嚴重，主要涉及到全身性損害。

數(shù)據(jù)挖掘研究在中藥注射劑不良反應(yīng)分析中有一定的優(yōu)勢，但它的準確性受多種因素的影響，首先，數(shù)據(jù)挖掘是基于大樣本統(tǒng)計規(guī)律的，需要大量樣本數(shù)據(jù)的支持，由于受到數(shù)據(jù)量的限制，所得的結(jié)論難免存在片面和不完整；其次， ADR報告系統(tǒng)固有的局限性，如報告不完整、不準確、隨意性等問題也會影響到分析結(jié)果；再次，數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果要與專業(yè)知識相結(jié)合才能對其做出正確判斷。它不能充分考慮到患者的臨床信息，其測定的是不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫中報告的觀察到的藥物與不良反應(yīng)之間的相關(guān)性，必須要有詳盡的臨床病例隨訪和其他的調(diào)查，來驗證數(shù)據(jù)挖掘得出的假設(shè)。隨著ADR制度的完善與健全，記錄的數(shù)據(jù)量和完整性不斷增加，有效性不斷增強，所得分析結(jié)果也將會更加全面可信，對臨床合理用藥將起到重要的指導(dǎo)作用。

[1]Ji K,Chen J,Li M,et al.Comments on serious anaphylaxis caused by nine Chinese herbal unjections used to treat common colds and upper respiratory tract infections[J]. Regul Toxicol Pharmacol,2009,55(2):134-138.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告(2014年)[J].中國藥物評價,2015,32(4):252-256.

[3]王大猷.藥物警戒信號檢測的新工具——不相稱性測定技術(shù)[J].中國處方藥,2007,6(1):50-53.

[4]Almenoff J,Tonning JM,Gould AL,et al.Perspectives on the use of data minging in pharmacovigilance[J].Drug Safety,2005,28(11):981-1007.

[5]丁福蕾.Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘算法的設(shè)計與分析[J].工程技術(shù)(引文版),2016,6(6):121-122.

[6]Tan pang-Ning,Steinbach M,Kumar V.范明,范宏建,譯.數(shù)據(jù)挖掘?qū)д揫M].北京:人民郵電出版社,2012:201-257.

本文編輯：蘇日力嘎

Analysis of Adverse Drug Reaction of Traditional Chinese Medicine Injection Based on Apriori Association Rule

Liang Ping1,2, Chen Yan-fen1
(1.School of Traditional Chinese Medicine, Guangdong Pharmaceutical University, Guangdong Guangzhou 510006, China; 2. Yangjiang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Guangdong Yangjiang 529500, China)

Objective：To explore the association of adverse drug reaction (ADR) of traditional Chinese medicine (TCM) injection with the age, gender, allergic history, original disease of patients as well as combined medication, time for medication, administration route and other related factors, so as to provide a reference for the rational use of TCM in clinic. Methods：The reported ADRs caused by TCM in Yangjiang City, Guangdong Province from 2012 to 2016 were analyzed by Apriori association rules algorithm in data mining technology, with support and confidence as a measure of the strength of the association rules. Results：The ADR involvement of tissues and organs was significantly associated with the allergic history, primary disease and combined medication. The probability of ADRs in patients with allergic history and combined medication was relatively high. The ADRs in patients with original diseases in cardiovascular or nervous system were mainly involved in systemic lesion. However, the ADRs in patients with respiratory diseases were mainly involved in the lesion of skin and appendages. The ADRs in patients at ages of more than 70 years were mainly involved in systemic lesion. Conclusion：By using association rule algorithm, the rule of ADRs of TCM injection may be analyzed effectively, which provides an effective reference for further analysis of the occurrence of ADR.

Traditional Chinese Medicine Injection; Adverse Drug Reaction (ADR); Aassociation Rule

TP311.13

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.04.017

2017-02-24

梁平，女，研究生，主管中藥師。研究方向：臨床中藥學(xué)。E-mail：liangping7342@163.com

陳艷芬，女，博士，教授。研究方向：中藥藥理。E-mail：xwnai@163.com