腎移植患者合并用藥對他克莫司血藥濃度的影響

李明，宋艷，高雅婷，耿鑫，段金菊

（1．山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2．山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，山西 太原 030001；3．山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，山西 太原 030001）

腎移植患者合并用藥對他克莫司血藥濃度的影響

李明1，宋艷2，高雅婷3，耿鑫3，段金菊2

（1．山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2．山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，山西 太原 030001；3．山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，山西 太原 030001）

目的：探討腎移植患者術(shù)后不同合并用藥對他克莫司（FK506）血藥濃度的影響。方法：回顧性收集我院2016年1-12月的126例腎移植患者的158例次血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)及患者一般生物學(xué)資料，按不同的合并用藥分為四組，采用統(tǒng)計學(xué)SPSS 20.0軟件和“M±QR”分析不同合并用藥對血藥濃度的影響。結(jié)果：四組患者一般生物學(xué)資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；患者中低于治療窗范圍的（＜5 ng/mL）15例，占9.5%；在治療窗范圍的（5～15 ng/mL）142例，占89.9%；高于治療窗范圍的僅有1例，占0.6%。在相同日服藥劑量情況下，血藥濃度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后時間相同階段的情況下，四組之間FK506的血藥濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：合并使用地爾硫?和五脂膠囊等可提高FK506血藥濃度，為患者節(jié)省費用，但在使用初期需密切監(jiān)測其血藥濃度。

他克莫司；腎移植；合并用藥；血藥濃度

他克莫司（FK506）屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI），它通過抑制T細(xì)胞活化與增殖發(fā)揮免疫抑制作用，其免疫抑制作用是環(huán)孢素A（CSA）的10～100倍，被改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）腎移植臨床實踐指南推薦作為腎移植術(shù)后的一線免疫抑制藥物[1-2]。但此類藥物價格昂貴，使患者每年不得不承擔(dān)數(shù)萬元的費用[3-4]，所以KDIGO指南還推薦了一些減少藥品費用的策略，其中就明確提及可聯(lián)合使用非二氫吡啶類的鈣離子通道阻滯劑來減少CNI的劑量；除指南推薦外，在臨床上合用五酯膠囊來提高患者FK506血藥濃度的情況也十分常見。本文旨在探討腎移植術(shù)后不同合并用藥對腎移植患者FK506血藥濃度的影響，提高FK506療效的同時減少患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

1 資料與方法

1.1 病例資料

回顧性收集2016年1-12月我院器官移植中心接受同種異體腎移植手術(shù)并且術(shù)后服用FK506的126例患者的158例次血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)及其患者的一般生物學(xué)資料、術(shù)后時間及其用藥情況。其中男90例，女36例，年齡20～68歲，平均年齡（34.2±20.0）歲。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 腎移植術(shù)后服用FK506的患者，成年人（年齡＞18歲），生命體征平穩(wěn)，肝功能實驗室檢查正常，術(shù)后空腹血糖正常。并記錄患者性別、年齡、服藥劑量、血藥濃度及合并用藥的詳細(xì)資料。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非腎移植患者，使用FK506不到1周和調(diào)整FK506劑量后使用不到3天及相關(guān)信息記錄不全的患者。

1.2 免疫抑制藥物基本治療方案

所收集腎移植患者均采用FK506膠囊＋嗎替麥考酚酯膠囊＋甲潑尼龍片三聯(lián)免疫抑制方案。

1.3 減少藥品費用方案

所收集腎移植患者在免疫抑制藥物基本治療方案基礎(chǔ)上合用五脂膠囊和地爾硫?等提高FK506血藥濃度的藥物。

1.4 血藥濃度監(jiān)測方法

西門子Syva藥物濃度分析儀（Viva-E），配套的Emit2000 FK506試劑盒、標(biāo)準(zhǔn)曲線和質(zhì)控藥盒，均為西門子醫(yī)學(xué)診斷（EMIT）產(chǎn)品有限公司提供。采用均相酶擴大免疫分析法測定FK506血藥濃度。

1.5 血藥濃度判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)FK506（安斯泰來制藥有限公司）說明書，腎移植患者術(shù)后1個月內(nèi)目標(biāo)全血谷濃度為6～15 ng/mL，第2～3個月為8～15 ng/mL，第4～6個月為7～12 ng/mL，6個月后為5～10 ng/mL并維持。參考說明書及其他文獻(xiàn)[5]，本研究判定FK506谷濃度5～15 ng/mL在治療窗范圍。

1.6 統(tǒng)計方法

將數(shù)據(jù)錄入SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計描述及統(tǒng)計分析。定量資料不服從正態(tài)分布，結(jié)果描述采用“中位數(shù)±四分位數(shù)間距”（M±QR）表示。患者一般生物學(xué)資料及血藥濃度的組間差異比較采用Kruskal-Wallis檢驗進行統(tǒng)計分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般生物學(xué)資料

在158例次FK506血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)中，合并使用五脂膠囊組30例，合并使用地爾硫?組51例，同時合并使用五脂膠囊和地爾硫?組48例，未合用明顯提高FK506濃度的藥物組29例。采用Kruskal-Wallis檢驗對不同組間一般生物學(xué)資料進行分析，結(jié)果顯示，四組患者性別、年齡、體質(zhì)量、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。四組患者的一般生物學(xué)資料見表1。

表1 四組患者一般情況比較

2.2 全血FK506濃度測定值分布

在158例次FK506血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)中，低于治療窗范圍的（＜5 ng/mL）15例，占9.5%；在治療窗范圍的（5～15 ng/mL）142例，占89.9%；高于治療窗范圍的僅有1例，占0.6%。見表2。

2.3 不同服藥劑量下FK506血藥濃度

全部研究對象的血藥濃度不服從正態(tài)分布，采用“M±Q”表示。采用Kruskal-Wallis檢驗對合并使用五脂膠囊組、合并使用地爾硫?組、同時合并使用五脂膠囊和地爾硫?組以及未合用明顯提高FK506濃度藥物組的FK506血藥濃度進行分析，結(jié)果顯示，在相同日服藥劑量情況下，四組之間血藥濃度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 術(shù)后不同時間的FK506血藥濃度

采用Kruskal-Wallis檢驗對合并使用五脂膠囊組、合并使用地爾硫?組、同時合并使用五脂膠囊和地爾硫?組以及未合用明顯提高FK506濃度的藥物組的FK506血藥濃度進行分析，結(jié)果顯示，術(shù)后時間相同階段的情況下，四組之間FK506血藥濃度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表2 四組患者全血FK506濃度測定值分布

表3 四組患者不同服藥劑量下FK506血藥濃度

表4 四組患者術(shù)后不同時間的FK506血藥濃度

3 討論

FK506為腎移植患者術(shù)后抗排異反應(yīng)的一線用藥，需終身服用，為了減輕患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，臨床上常聯(lián)用一些價格低廉的藥物以提高FK506的血藥濃度。FK506普遍在肝臟中代謝，主要代謝酶為CYP3A4和CYP3A5[6-7]，理論上聯(lián)合使用CYP3A代謝酶抑制劑如抗真菌藥（氟康唑、酮康唑、伊曲康唑）、抗高血壓藥（尼伐地平、硝苯地平、地爾硫?）、激素（可的松、孕二烯酮、炔雌醇等）以及奧美拉唑、西咪替丁、紅霉素等均可以減慢FK506的代謝而不同程度的引起其血藥濃度增加。但是化學(xué)藥物如三唑類抗真菌藥物和激素等因毒副作用太大往往不被采用。臨床上常使用的是KDIGO指南上推薦的非二氫吡啶類的鈣離子通道阻滯劑，以及在我國臨床上常用的五味子提取物（五酯膠囊、五酯片等）。國內(nèi)外研究表明合用地爾硫?可提高FK506的血藥濃度[8-9]；五味子提取物是一味保肝藥，無明顯的毒副作用且價格低廉，二者聯(lián)用可顯著提高FK506的藥物濃度，這也得到了人體試驗[10-12]和動物實驗[13]的驗證。本研究共收集腎移植術(shù)后服用FK506的126例患者的158例次血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)。合并使用地爾硫?或（和）五酯膠囊的共有129例次，29例次未合并使用上述藥物。旨在分析合用與不合用提高FK506濃度的藥物組之間FK506濃度的差異以及合用不同藥物組之間FK506濃度的差異。

FK506的血藥濃度與患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、遺傳基因等人口生物學(xué)因素有關(guān)[14-15]。本研究在確定了年齡、性別、體質(zhì)量及肝功能這些因素?zé)o差異的情況下，對比了合并使用五脂膠囊組、合并使用地爾硫?組、同時合并使用五脂膠囊和地爾硫?組以及未合用明顯提高FK506濃度的藥物組四組之間FK506血藥濃度的差異。結(jié)果顯示，在相同日服藥劑量情況下，四組之間FK506血藥濃度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。按理論，合并提高FK506濃度的藥物組的FK506藥物濃度應(yīng)該高于未合并使用組，原因可能是未合并使用組的樣本例數(shù)少；其次從表4可以看出132例次（83.5%）血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)都是腎移植術(shù)后6個月的患者，此階段的患者服藥情況已相對穩(wěn)定，血藥濃度基本已調(diào)整至目標(biāo)范圍。但從表3中可見，在未合用明顯提高FK506濃度的藥物組，僅有1例患者服藥劑量＜4 mg/d，95.6%的患者服藥劑量需要達(dá)到4～8 mg/d；而在合用五脂膠囊組有53.3%以上的患者、合用地爾硫?組中9.8%的患者和同時合用五酯膠囊和地爾硫?組中25%的患者服藥劑量在4 mg/d以下。確實顯示合并這些藥物可減少FK506的用量，從而減輕患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。與文獻(xiàn)報道[3,16-17]一致。從表3中還可看出合用提高FK506濃度的藥物組仍有4例患者需要服藥劑量在8 mg/d以上，這可能是與患者的CYP3A基因突變有關(guān)，導(dǎo)致藥物的快代謝而致。

雖然合并使用地爾硫?和五脂膠囊等可以提高FK506血藥濃度的藥物可減少FK506的用藥劑量同時減少患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，但要特別警惕的是血藥濃度過高所引起的明顯毒性（腎毒性、中樞神經(jīng)毒性、心臟毒性、肝臟毒性、增加腫瘤及感染的風(fēng)險性）[18-19]，尤其在合并用藥初期必須密切監(jiān)測FK506的血藥濃度。如果谷濃度超出治療窗上限，需及時更改治療策略。

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本文編輯：張鈺

Influence of Drug Combination on Concentration of Tacrolimus in Blood of Patients with Renal Transplant

Li Ming1, Song Yan2, Gao Ya-ting3, Geng Xin3, Duan Jin-ju2
(1. Shanxi Medical University, Shanxi Taiyuan 030001, China; 2. Department of Pharmacy, The Second Hospital of Shanxi Medical University, Shanxi Taiyuan 030001,China; 3. College of Pharmacy, Shanxi Medical University, Shanxi Taiyuan 030001, China)

Objective：To investigate the influence of different drug combination on concentration of tacrolimus (FK506) in blood of patients with renal transplant. Methods：The 158 test results of FK 506 concentration in blood of 126 patients with renal transplant in The Second Hospital of Shanxi Medical University from January to December 2016 as well as the general biological information of patients were collected retrospectively, divided into four groups according to the drug combinations, and analyzed for the influence on tacrolimus concentration in blood by using SPSS 20.0 software and median-interquartile range (M±QR). Results：The general biological information of patients in four groups showed no statistical difference (P＞0.05). The tacrolimus concentration in blood of 15 patients (9.5%) were lower than the range of therapeutic window (＜5 ng/mL), while those in 142 patients (89.9%) were in the range of therapeutic window (5～15 ng/mL), and that in only one patient (0.6%) was higher than the range of therapeutic window. The blood drug concentrations of patients treated with drugs at the same daily dosages showed no statistical difference (P＞0.05). The tacrolimusin concentrations in blood of patients at the same postoperative stages showed no statistical significance (P＞0.05). Conclusion：The combination of diltiazem with five fat capsules increased the FK506 concentration in blood, which decreased the cost. However, the FK506 concentration in blood should be monitored strictly, especially at the early stage of administration.

Tacrolimus; Kidney Transplant; Drug Combination; Blood Drug Concentration

R699.2

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.04.011

2017-03-23

李明，男，碩士，藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：308893013@qq.com

段金菊，女，博士，主任藥師。研究方向：細(xì)菌耐藥研究。E-mail：duanjinju@163.com