超敏C反應(yīng)蛋白水平對(duì)2型糖尿病患者動(dòng)脈僵硬度的影響

劉 暉 李志芳 陳朔華 安莎莎 王 洋 吳壽嶺

(河北聯(lián)合大學(xué)附屬開灤總醫(yī)院感染內(nèi)科，河北 唐山 063000)

超敏C反應(yīng)蛋白水平對(duì)2型糖尿病患者動(dòng)脈僵硬度的影響

劉 暉 李志芳1陳朔華2安莎莎1王 洋1吳壽嶺2

(河北聯(lián)合大學(xué)附屬開灤總醫(yī)院感染內(nèi)科，河北 唐山 063000)

目的 探討超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平對(duì)2型糖尿病(T2DM)患者動(dòng)脈僵硬度的影響。方法 采用前瞻性隊(duì)列研究，在開灤集團(tuán)2006～2007年參加健康體檢的101 510例職工中隨機(jī)分層抽取5 852例進(jìn)行統(tǒng)一問卷調(diào)查及血液生物化學(xué)檢查，符合入選標(biāo)準(zhǔn)者5 440例。于2010～2011年度進(jìn)行第3次健康體檢并測(cè)量臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度(baPWV)作為評(píng)價(jià)動(dòng)脈僵硬度的指標(biāo)，選擇其中655例T2DM患者作為研究對(duì)象，最終納入統(tǒng)計(jì)分析的有效數(shù)據(jù)為586例。依據(jù)2010～2011年健康體檢時(shí)hs-CRP濃度將研究人群分為3組，對(duì)影響baPWV的相關(guān)因素進(jìn)行多因素線性回歸分析及多因素Logistic回歸分析。結(jié)果 ①T2DM患者h(yuǎn)s-CRP<1 mg/L(n=205)、1～3 mg/L(n=243)、>3 mg/L(n=138)各組平均baPWV分別為1 792.02 cm/s，1 793.90 cm/s，1 803.21cm/s(P=0.966)；baPWV≥l 400 cm/s各組檢出率分別為82.0%，85.6%，85.5%(P=0.518)；②在校正其他因素后的多元線性回歸分析中，lg_hs-CRP與baPWV無線性關(guān)系(P=0.401)；③影響baPWV的多因素Logistic回歸分析顯示：與hs-CRP<1 mg/L組相比，1～3 mg/L組、>3 mg/L組其OR值分別為1.33(95%CI0.71～2.49)、1.18(95%CI0.56～2.48)。結(jié)論 隨著hs-CRP濃度的升高，T2DM患者baPWV無明顯增加，hs-CRP水平對(duì)T2DM患者動(dòng)脈僵硬度無影響。

超敏C反應(yīng)蛋白；2型糖尿病；動(dòng)脈僵硬度；臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度

2型糖尿病(T2DM)患者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，且動(dòng)脈病變更廣泛、更嚴(yán)重〔1，2〕，其基本病變之一是大血管壁變硬。臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度(baPWV)作為評(píng)價(jià)大動(dòng)脈僵硬度的指標(biāo)已被廣泛采用。研究證實(shí)炎癥反應(yīng)貫穿動(dòng)脈硬化的形成過程〔3〕，超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是炎癥反應(yīng)的可靠指標(biāo)〔4〕，可能同時(shí)參與動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈僵硬度增加的病理過程。前期研究也發(fā)現(xiàn)基線hs-CRP濃度與baPWV呈正相關(guān)〔5〕；Oh等〔6〕研究表明，在患有代謝綜合征的女性人群中，血清hs-CRP是影響baPWV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且baPWV隨著hs-CRP濃度的升高而加快。T2DM患者是高危人群，關(guān)于hs-CRP是否影響糖尿病患者的動(dòng)脈僵硬度目前尚缺乏相關(guān)性研究。為此本文依據(jù)開灤研究〔7〕資料分析不同hs-CRP水平對(duì)T2DM患者動(dòng)脈僵硬度的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年6月至2007年10月和2008年6月至2009年10月由開灤總醫(yī)院及所屬分院開灤林西醫(yī)院、開灤趙各莊醫(yī)院、開灤唐家莊醫(yī)院、開灤范各莊醫(yī)院、開灤呂家坨醫(yī)院、開灤荊各莊醫(yī)院、開灤林南倉醫(yī)院、開灤錢家營(yíng)醫(yī)院、開灤馬家溝醫(yī)院、開灤建設(shè)醫(yī)院共11家醫(yī)院參加，為開灤在職及離退休員工分別進(jìn)行了2次健康查體。2009年12月，由首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院腦卒中臨床實(shí)驗(yàn)研究中心的人員，在參加開灤集團(tuán)2006～2007年度健康體檢的職工中，根據(jù)2005年全國(guó)1%人口抽樣調(diào)查所得的40歲以上全國(guó)人口性別和年齡的比例〔8〕，按照每2歲一個(gè)年齡段按比例分層隨機(jī)抽取開灤集團(tuán)職工作為觀察人群，于2010年6月至2011年6月對(duì)該觀察人群進(jìn)行第3次查體。在抽取的5 440例中，符合T2DM診斷者為655例，其中hs-CRP數(shù)據(jù)缺失者19例，hs-CRP>10 mg/L者28例，2010～2011年度體檢時(shí)baPWV數(shù)據(jù)缺失者22例。586例納入分析，男390例，平均年齡(60.08±12.38)歲；女196例，平均年齡(57.98±9.95)歲。根據(jù)hs-CRP水平分為3組：hs-CRP<1 mg/L組、1～3 mg/L組、>3 mg/L組。隨hs-CRP濃度升高，體重指數(shù)(BMI)、總膽固醇(TC)、lg甘油三酯(TG)逐漸升高(P<0.05)，心率(HR)、收縮壓(SBP)、空腹血糖(FBG)、吸煙及飲酒例數(shù)各組間無差異(P>0.05)，表1。

表1 T2DM患者不同hs-CRP分組人群一般資料比較

與<1 mg/L組比較：1)P<0.05；與1～3 mg/L組比較:2)P<0.05

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥40歲；②認(rèn)知能力無障礙，能獨(dú)立完成問卷者；③同意參加本項(xiàng)研究者；④FBG≥7.0 mmol/L，或 FBG<7.0 mmol/L 但既往已被確診為T2DM并使用降糖藥物者(根據(jù)1999年WHO糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn))。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(不包括腔隙性腦梗死)及心肌梗死病史者；②身體殘疾不能接受該項(xiàng)檢查者；③2010年6月至2011年6月健康體檢hs-CRP、baPWV數(shù)據(jù)缺失者及hs-CRP>10 mg/L被認(rèn)為存在潛在急性炎癥、感染或急性創(chuàng)傷者。

1.3 檢查內(nèi)容

1.3.1 一般資料的收集及人體測(cè)量 見本課題組原研發(fā)文獻(xiàn)〔5〕。

1.3.2 baPWV測(cè)定 檢查前分別記錄患者的年齡、性別、身高、體重，采用歐姆龍健康醫(yī)療(中國(guó))有限公司生產(chǎn)的BP-203 RPE Ⅲ網(wǎng)絡(luò)化動(dòng)脈硬化檢測(cè)裝置采集baPWV數(shù)值，通過網(wǎng)絡(luò)連接，直接讀取數(shù)據(jù)。檢查室室溫保持22℃～25℃，測(cè)量前囑受試者禁止吸煙，休息5 min以上，測(cè)量開始時(shí)受試者保持安靜，取去枕平臥位，雙手手心向上置于身體兩側(cè)，把四肢血壓袖帶縛于上臂及下肢踝部，上臂袖帶氣囊標(biāo)志處對(duì)準(zhǔn)肱動(dòng)脈，袖帶下緣距肘窩橫紋2～3 cm，下肢袖帶氣囊標(biāo)志位于下肢內(nèi)側(cè)，袖帶下緣距內(nèi)踝1～2 cm，連接好肢體導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG)電極，并將1個(gè)心音圖(PCG)傳感器放置在心電圖胸導(dǎo)V4的位置上，4個(gè)袖帶同時(shí)充放氣，監(jiān)測(cè)ECG和PCG。每位受試者重復(fù)測(cè)量2次，取第2次數(shù)據(jù)作為最后結(jié)果。依據(jù)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)科學(xué)報(bào)告(1993年)的判斷標(biāo)準(zhǔn)，baPWV<1 400 cm/s提示周圍動(dòng)脈硬度正常；baPWV≥1 400 cm/s提示周圍動(dòng)脈硬化，采用左、右兩側(cè)baPWV中較大值進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查 研究對(duì)象均空腹8 h以上，上午7：00～9：00采集肘靜脈血5 ml于乙二胺四乙酸(EDTA)真空管內(nèi)，在室溫下經(jīng)3 000 r/min離心10 min，取上層血清在4 h內(nèi)檢測(cè)TC、TG、FBG及hs-CRP。血清hs-CRP水平測(cè)定采用免疫比濁法，所用試劑為日本關(guān)東化學(xué)株式會(huì)社生產(chǎn)。2006～2009年經(jīng)衛(wèi)生部評(píng)價(jià)本實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)CRP的PT值均為100%；而且對(duì)于每個(gè)實(shí)驗(yàn)標(biāo)本我們每天各測(cè)定2次，2次測(cè)定至少間隔2 h，共測(cè)20 d，并分析其測(cè)量精密度，結(jié)果顯示批內(nèi)變異系數(shù)(CV)為6.53%，批間CV為4.78%，日間CV為6.61%，總CV為9.37%。采用氧化酶法測(cè)量TC，試劑由上海名典生物工程公司提供，CV<10%。血糖測(cè)量采用己糖激酶法，由中生北控生物科技股份公司提供所用試劑，CV<2%。采用日立7600型全自動(dòng)生物化學(xué)儀進(jìn)行以上分析。操作由專業(yè)檢驗(yàn)師進(jìn)行嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行，隨批質(zhì)控。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 2006～2007年和2008～2009年的體檢數(shù)據(jù)經(jīng)各醫(yī)院終端錄入后通過網(wǎng)絡(luò)上傳至開灤總醫(yī)院計(jì)算機(jī)室服務(wù)器，建成Oracle 10.0數(shù)據(jù)庫。2010～2011年數(shù)據(jù)資料由首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院卒中臨床實(shí)驗(yàn)和研究中心的人員雙錄入，并由開灤總醫(yī)院心血管實(shí)驗(yàn)室人員核實(shí)，建立Epidata數(shù)據(jù)庫，應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)或單因素方差分析，多因素線性回歸及Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1 研究人群baPWV檢測(cè)情況 586例觀察對(duì)象中，baPWV均值為(1 795.44±401.49)cm/s，其中男性baPWV均值為(1 812.64±421.09)cm/s，女性baPWV均值為(1 761.20±357.88)cm/s，<1 mg/L組、1～3 mg/L組、>3 mg/L組的平均baPWV比較無差異(P>0.05) 。baPWV≥1 400 cm/s檢出率，各組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.2 影響baPWV的多元線性回歸分析 以baPWV為因變量，以lghs-CRP、年齡、性別、SBP、HR、FBG、BMI、lgTG為自變量，用多元線性回歸分析lghs-CRP對(duì)T2DM患者baPWV的影響。結(jié)果顯示：在T2DM患者中，lghs-CRP與baPWV無關(guān)(β=-0.026，P=0.401)，年齡、SBP、HR與baPWV呈線性相關(guān)(P<0.001)，見表3，年齡每增長(zhǎng)1歲，baPWV增加16.383 cm/s；SBP每增加1 mmHg，baPWV增加7.968 cm/s；HR每增加1次/min baPWV增加7.730 cm/s。

表2 T2DM患者不同hs-CRP分組人群baPWV的比較

表3 影響T2DM患者baPWV的多元線性回歸分析

模型1：R2=0.002；模型2：R2=0.298；模型3：R2=0.528

2.3 影響baPWV的Logistic回歸分析 以baPWV作為因變量(baPWV<1 400 cm/s賦值為0，baPWV≥1 400 cm/s賦值為1)，hs-CRP分組作為自變量，以hs-CRP<1 mg/L組為對(duì)照組，采用多因素Logistic回歸分析不同hs-CRP水平對(duì)T2DM患者baPWV的影響。校正年齡、性別、SBP、HR、BMI、FBG、lgTG、吸煙等因素后，在T2DM患者中hs-CRP增加不是baPWV≥1 400 cm/s的危險(xiǎn)因素，與對(duì)照組相比，1～3 mg/L組、>3 mg/L組的OR值分別為1.33(95%CI0.71～2.49)、1.18(95%CI0.56～2.48)；進(jìn)一步按照性別分層后(男性賦值為1，女性賦值為2；從不吸煙和已戒煙的賦值為1，偶爾吸煙和經(jīng)常吸煙的賦值為2)，在男性及女性人群中hs-CRP 也不是baPWV≥1 400 cm/s的危險(xiǎn)因素，而年齡、SBP、HR均成為baPWV≥1 400 cm/s的危險(xiǎn)因素，見表4。

表4 影響T2DM患者baPWV的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

T2DM患者大血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的2～4倍〔2〕，而大血管并發(fā)癥又是導(dǎo)致T2DM患者死亡的最主要原因。PWV是評(píng)價(jià)動(dòng)脈僵硬度的指標(biāo)，其可靠性已得到廣泛認(rèn)可〔9，10〕。邊濤等〔11〕研究表明，T2DM合并高血壓患者h(yuǎn)s-CRP與baPWV同時(shí)增高，且二者呈正相關(guān)，但目前關(guān)于不同hs-CRP水平對(duì)T2DM患者baPWV的影響研究卻鮮見報(bào)道。 本研究顯示：校正年齡、性別、SBP、HR、BMI、FBG、lgTG、吸煙等因素后，在總?cè)巳褐衕s-CRP增加不是baPWV≥1 400 cm/s的危險(xiǎn)因素。關(guān)于hs-CRP水平與動(dòng)脈僵硬度的關(guān)系，本課題組高明等〔5〕提出隨著基線hs-CRP濃度的增高，baPWV逐漸增加；血清hs-CRP>3 mg/L是總?cè)巳篵aPWV增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在男性人群中更顯著。Tomiyama等〔12〕研究報(bào)道在健康日本男性人群hs-CRP與PWV的關(guān)系，表明當(dāng)hs-CRP升高時(shí)PWV也隨之升高，它們可能是心血管動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，Kim等〔13〕也發(fā)現(xiàn)在非糖尿病的高血壓患者h(yuǎn)s-CRP與動(dòng)脈僵硬度的顯著相關(guān)性。日本學(xué)者做過T2DM患者h(yuǎn)s-CRP與動(dòng)脈僵硬度的相關(guān)研究〔14〕，發(fā)現(xiàn)hs-CRP水平在0.3～1.0 mg/dl組(n=55)與<0.3 mg/dl組(n=46)相比較動(dòng)脈僵硬度增加，baPWV是T2DM患者h(yuǎn)s-CRP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而我們通過研究證實(shí)在T2DM患者h(yuǎn)s-CRP水平與動(dòng)脈僵硬度無影響，與以上研究結(jié)果有所不同，考慮與其樣本量不同相關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，年齡、SBP、HR對(duì)baPWV的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，是T2DM患者動(dòng)脈僵硬度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨年齡增長(zhǎng)，高血壓及高血糖的長(zhǎng)期作用，動(dòng)脈管壁結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，膠原纖維增生，動(dòng)脈僵硬度增加，血管彈性下降。SBP增高致動(dòng)脈彈性降低，與向小平等的研究一致〔15〕。國(guó)外的流行病學(xué)研究資料也提出，在非糖尿病人群，血清hs-CRP水平同許多致混因素如年齡、SBP、HR、BMI等均是baPWV增加的有意義的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子〔13，16〕，我們的回歸分析結(jié)果顯示，在T2DM人群，年齡、SBP、HR成為baPWV的危險(xiǎn)因素，而hs-CRP水平和BMI與baPWV的增加則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究表明：T2DM患者baPWV≥1 400 cm/s檢出率明顯高于普通人群，本課題組以前的研究在對(duì)進(jìn)行健康體檢的4 651例普通人群按照同樣的hs-CRP分組統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：baPWV≥1 400 cm/s各組檢出率分別為55.1%，64.8%，72.1%〔5〕，這與以往國(guó)內(nèi)的研究結(jié)果相同〔17〕。國(guó)外Li 等〔18〕研究也證實(shí)在校正了年齡、性別、BMI、腰臀比、SBP、吸煙、飲酒等諸多影響因素后，糖耐量受損和新診糖尿病個(gè)體動(dòng)脈僵硬度明顯增加。2013年，日本一項(xiàng)研究也提出，在普通人群，F(xiàn)BG水平在95～125 mg/dl即引起baPWV值的增加，進(jìn)而影響動(dòng)脈僵硬度〔19〕。

綜上所述，T2DM患者動(dòng)脈僵硬度增加，hs-CRP水平對(duì)該類觀察人群動(dòng)脈僵硬度無影響，年齡、SBP、HR是T2DM患者動(dòng)脈僵硬度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此對(duì)于T2DM患者積極控制心率、血壓、血糖，可有效預(yù)防動(dòng)脈硬化，減少DM大血管并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量。

本研究的不足：僅依據(jù)2010～2011年度健康體檢單次空腹血糖水平及既往糖尿病史篩選出的T2DM患者，未進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，很可能影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，但是世界衛(wèi)生組織認(rèn)為在大規(guī)模的流行病學(xué)研究中可以使用一次FBG結(jié)果，且國(guó)內(nèi)外許多大規(guī)模研究〔20，21〕均采用此法而進(jìn)行的糖尿病診斷。本研究人群是北方中老年職業(yè)人群，結(jié)果不能外延到普通人群；且該研究人群可能合并冠心病，高血壓或血脂異常，正在服用降糖、降壓或調(diào)脂藥物治療，尚未能排除該類患者服用以上藥物對(duì)研究結(jié)果的影響。但是，本研究樣本量較大，隊(duì)列研究固定，仍有重要的參考價(jià)值。

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〔2016-01-12修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢(mèng)園)

吳壽嶺(1960-)，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，博士，主要從事心腦血管疾病防治研究。

劉 暉(1975-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事糖尿病及并發(fā)癥研究。

R587.1

A

1005-9202(2017)11-2707-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.11.047

1 河北聯(lián)合大學(xué)研究生院 2 河北聯(lián)合大學(xué)附屬開灤總醫(yī)院心內(nèi)科