2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者早期肝纖維化的相關(guān)因素分析

魏美麗 孫立娟 呂 斌 林思彤

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林 長春 130033)

2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者早期肝纖維化的相關(guān)因素分析

魏美麗 孫立娟 呂 斌 林思彤

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林 長春 130033)

目的 探討2型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者早期肝纖維化的相關(guān)因素。方法 采集137例肝臟彩超診斷為NAFLD的住院T2DM患者，分別采集病史資料、臨床生化指標(biāo)并計(jì)算非酒精性脂肪性肝纖維化評分(NAFLDFS)與胰島素抵抗指數(shù)(HOMA2-IR)。結(jié)果 137例患者中NAFLDFS>0.676者33例，NAFLDFS<-1.455者21例，NAFLDFS -1.455～0.676者83例。Pearson分析顯示進(jìn)展性肝纖維化與年齡、體重指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、HOMA2-IR呈線性正相關(guān)；與紅細(xì)胞(RBC)、白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酸(AST)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)呈線性負(fù)相關(guān)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示HOMA-IR、SBP升高和RBC、WBC、TC減少是T2DM合并NAFLD肝纖維化的危險因素(OR=1.279、1.076、0.374、0.674、0.574)。結(jié)論 胰島素抵抗、SBP升高是肝纖維化的危險因素，WBC、RBC及TC升高則是肝纖維化的保護(hù)性因素。

2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝病；肝纖維化；相關(guān)因素

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種以肝細(xì)胞脂肪貯積和脂肪變性為主要病理特征且除外過量飲酒史、明確肝損傷因素所致的慢性肝臟疾病。近年來，隨著生活方式的改變，全球NAFLD患病率顯著升高〔1～3〕，中國NAFLD的發(fā)病率約占15%，而在2型糖尿病(T2DM)患者中，NAFLD的患病率可高達(dá)70%〔4〕。國外相關(guān)研究證實(shí)，肝臟組織活檢證實(shí)的NAFLD合并T2DM患者中，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及進(jìn)展性纖維化患病率顯著升高，分別達(dá)63%～87%和34%～60%〔5〕；胰島素抵抗(IR)患者更易患NAFLD甚至進(jìn)展為肝纖維化〔4〕。雖然肝臟活檢是評價肝纖維化和炎癥的金標(biāo)準(zhǔn)，但其有創(chuàng)性限制了臨床應(yīng)用。本研究旨在通過非酒精性脂肪性肝病纖維化評分(NAFLDFS)初步評估T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的相關(guān)因素。

1 對象和方法

1.1 對象 2015年2～12月吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院內(nèi)分泌科住院依據(jù)2003年美國糖尿病學(xué)會(ADA)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷的T2DM合并NAFLD患者137例，男76，女61例。按照NAFLDFS積分進(jìn)行分組，積分<-1.455為A組21例，-1.455～0.676為B組84例，>0.676為C組33例。隨著NAFLDFS的升高，糖尿病病程、年齡、體重指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)也隨之升高且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；3組之間的舒張壓(DBP)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組一般臨床資料比較〔M(Q25～Q75)〕

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病、特殊類型的糖尿病、妊娠糖尿病及分類不明的糖尿??；(2)嗜酒或大量飲酒者(乙醇量男性>140 g/w，女性>70 g/w)；(3)病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、甲狀腺功能減退等可致脂肪肝的特定性疾??；(4)合并糖尿病急癥、心、腦、腎臟及血液系統(tǒng)等嚴(yán)重代謝紊亂的疾病。

1.2 方法 收集受試者病史資料包括：現(xiàn)病史、既往史、飲酒史、身高、體重、年齡、血壓；生化指標(biāo)測定：所有受試者晚餐后禁食10 h以上，于次日清晨空腹采集血常規(guī)〔紅細(xì)胞(RBC)、白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)〕、空腹血糖(FPG)及胰島素、糖化血紅蛋白(HbA1c)、肝功谷〔丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、白蛋白〕、血脂譜〔總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)〕。計(jì)算BMI、NAFLDFS和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。

腹部彩超：規(guī)定具備以下3項(xiàng)超聲表現(xiàn)的兩項(xiàng)者為彌漫性脂肪肝〔6〕：(1)肝臟近場回聲彌漫性增強(qiáng)(“明亮肝”)；(2)肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；(3)肝臟遠(yuǎn)場回聲衰減。

NAFLDFS=-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×空腹血糖調(diào)節(jié)受損/糖尿病(是+1，否+0)+0.99×AST/ALT(比值)-0.013×PLT-0.66×白蛋白(g/dl)；積分>0.676考慮存在肝纖維化，積分<-1.455考慮可除外纖維化〔5〕。

HOMA-IR=空腹胰島素(μU/ml)×空腹血漿葡糖糖(mmol/L)/22.5。將HOMA-IR≥2.69定義為IR〔7〕。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0 軟件進(jìn)行單因素方差分析、Pearson分析和Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1 3組生化指標(biāo)比較 3組比較FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨著NAFLDFS的升高，HOMA-IR、AST水平也隨之升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但RBC、PLT、WBC、ALT、TG、TC則逐漸降低(P<0.001)。見表2。

表2 3組生化指標(biāo)比較〔M(Q25～Q75)〕

2.2 相關(guān)性分析 肝纖維化與年齡、SBP、BMI、HOMA-IR呈線性正相關(guān)(r=0.488，0.397，0.534，0.474，均P<0.05)；與RBC、WBC、PLT、ALT、AST、TG、TC呈線性負(fù)相關(guān)(r=-0.499,-0.292,-0.648,-0.446,-0.528,-0.255,-0.310，均P<0.05)，而與FPG、HbA1c、DBP、HDL-C、LDL-C無顯著相關(guān)性(P>0.05)。

2.3 T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的Logistic回歸分析 以NAFLDFS等級為因變量，性別強(qiáng)制進(jìn)入模型，以HOMA-IR、SBP、WBC、RBC、TG、TC為自變量，結(jié)果顯示HOMA-IR、SBP升高和RBC、WBC、TC減少是T2DM合并NAFLD肝纖維化的獨(dú)立危險因素。見表3。

表3 T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的 多項(xiàng)Logistic回歸分析

3 討 論

研究表明，T2DM和NAFLD共患可增加患者向終末期肝病的進(jìn)展，導(dǎo)致肝臟不良結(jié)局〔7〕。目前評估肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)依然是肝臟活檢，但其有創(chuàng)性限制了其臨床的廣泛使用，而傳統(tǒng)的超聲檢查無法區(qū)分NAFLD及發(fā)現(xiàn)早期的肝纖維化。因此，無創(chuàng)性檢查評估肝纖維化的手段迫在眉睫；Angulo等〔5〕以733例肝穿刺作為評估標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)NAFLDFS<-1.455除外進(jìn)展性肝纖維化的陰性預(yù)測值在估計(jì)和驗(yàn)證組分別為93%和88%；>0.676診斷進(jìn)展性肝纖維化的陽性預(yù)測值分別高達(dá)90%和82%；一項(xiàng)3 064例患者的meta分析指出NAFLDFS在檢測肝纖維化(stage≥3)的ROC曲線下面積為0.85(0.81～0.90)〔8〕；因此，利用NAFLDFS評分進(jìn)行肝纖維化評分具有較高的可信度。

本研究結(jié)果提示NAFLDFS>0.676的患者占24.1%，這與國外的大樣本肝穿刺得出的中-重度肝纖維化占22%～60%結(jié)果相符〔4〕，超聲對診斷脂肪肝具有一定的局限性，其特異度為84%～95%，靈敏度僅為60%～94%；故本研究存在超聲漏檢部分，實(shí)際肝纖維化應(yīng)大于本研究得出的結(jié)果。

本研究結(jié)果表明代謝紊亂加重與進(jìn)展性肝纖維化密切相關(guān)，隨著肝纖維化的加重，代謝紊亂逐漸加重、肝臟合成功能亦下降。進(jìn)一步證實(shí)了糖尿病病程、腹型肥胖、T2DM加重NAFLD患者肝纖維化發(fā)生的風(fēng)險，同時合并進(jìn)展性肝病的患者血糖及代謝紊亂更難控制〔8,9〕。有研究表明，隨著肝病的進(jìn)展約28.2%的患者可能已經(jīng)存在了臨床超聲未能發(fā)現(xiàn)的門脈壓力增高和亞臨床甲亢，門脈高壓也可存在于一小部分沒有或者肝纖維化輕微(stage 0～2)的患者中且與脂肪變性的程度有關(guān)〔9～11〕，這與本研究結(jié)果相符。有研究表明，T2DM患者發(fā)生NAFLD的患病率高達(dá)42.6%〔10，11〕；糖尿病與NAFLD共患，促進(jìn)向其NASH、肝纖維化甚至進(jìn)展性肝病的發(fā)展；其中IR在扮演著重要角色，IR通過促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪變性及脂性轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等一系列反應(yīng)損傷肝細(xì)胞、促進(jìn)NAFLD的進(jìn)展〔12〕。 NAFLD是T2DM、動脈粥樣硬化性心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測因素，也與微量白蛋白尿、慢性腎臟病發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)〔3，13〕。

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13 卞 文，梁 軍，劉學(xué)奎,等.非酒精性脂肪肝肝纖維化評分在胰島素抵抗及向心性肥胖中的應(yīng)用〔J〕.東南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2013;32(6)：750-4.

〔2017-03-13修回〕

(編輯 郭 菁/滕欣航)

孫立娟(1964-)，女，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事糖尿病慢性并發(fā)癥的研究。

魏美麗(1989-)，女，在讀碩士，主要從事糖尿病及其急慢性并發(fā)癥的研究。

R587.1

A

1005-9202(2017)11-2705-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.11.046