強(qiáng)化阿托伐他汀治療在老年腎功能不全患者PCI術(shù)后對(duì)比劑腎病預(yù)防中的作用

張 鵬 楊世誠(chéng) 李曦銘 付乃寬 叢洪良

(天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科，天津 300222)

強(qiáng)化阿托伐他汀治療在老年腎功能不全患者PCI術(shù)后對(duì)比劑腎病預(yù)防中的作用

張 鵬 楊世誠(chéng) 李曦銘 付乃寬 叢洪良

(天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科，天津 300222)

目的 探討經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)前強(qiáng)化阿托伐他汀治療對(duì)老年冠心病合并腎功能不全的患者行PCI術(shù)后對(duì)比劑腎病(CIN)的預(yù)防作用及安全性問(wèn)題。方法 擇期行PCI術(shù)的老年冠心病合并腎功能不全患者250例，隨機(jī)分成強(qiáng)化阿托伐他汀組(強(qiáng)化組)和常規(guī)阿托伐他汀組(常規(guī)組)各125例。兩組患者在水化的基礎(chǔ)上在PCI術(shù)前3 d，分別給予阿托伐他汀40 mg/d和10 mg/d口服治療。觀察兩組PCI術(shù)前及術(shù)后72 h血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、肌酐清除率(Ccr)、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、β2微球蛋白(β2-MG)、超敏C-反應(yīng)蛋白hs-(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)的變化，記錄兩組CIN的發(fā)病率、住院中阿托伐他汀的不良反應(yīng)。結(jié)果 ①?gòu)?qiáng)化組125例患者，發(fā)生CIN3例(2.4%)；常規(guī)組125例患者，發(fā)生CIN12例(9.6%)，兩組CIN發(fā)病率差異顯著(χ2=5.75，P<0.05)。多元Logistic回歸分析結(jié)果亦表明強(qiáng)化阿托伐他汀治療是CIN的保護(hù)因素(OR=0.079，95%CI0.009～0.725，P=0.025)。②強(qiáng)化組與常規(guī)組的PCI術(shù)前血BUN、Scr、Ccr、eGFR、β2-MG、hs-CRP、IL-6、TNF-α、ALT等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而PCI術(shù)后72 h，兩組β2-MG 、hs-CRP、IL-6、TNF-α較PCI術(shù)前增高；Ccr、eGFR較PCI術(shù)前降低(P<0.05)。③PCI術(shù)后72 h，強(qiáng)化組β2-MG、hs-CRP、IL-6、TNF-α的水平低于常規(guī)組；Ccr、eGFR則高于常規(guī)組(P<0.05)。④兩組PCI術(shù)后72 h ALT較PCI術(shù)前未見(jiàn)明顯的升高(P>0.05)，兩組均未出現(xiàn)阿托伐他汀不良藥物反應(yīng)。結(jié)論 強(qiáng)化阿托伐他汀治療對(duì)于減少老年冠心病合并腎功能不全患者PCI術(shù)后CIN發(fā)病率具有一定的益處，具有良好的安全性，其機(jī)制可能與他汀抗炎癥作用因素有關(guān)。

阿托伐他??；對(duì)比劑腎病；腎功能不全

對(duì)比劑腎病(CIN)指應(yīng)用對(duì)比劑后72 h以?xún)?nèi)，血清肌酐(Scr)水平較原來(lái)基礎(chǔ)水平升高>25%，或絕對(duì)值升高>44.2 μmol/L以上，除外其他影響腎功能的因素〔1〕，目前已成為院內(nèi)獲得性腎功能損害的第三大原因，嚴(yán)重影響患者的生存和預(yù)后。對(duì)比劑介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷作用可參與CIN的發(fā)生發(fā)展。老年冠心病患者作為一個(gè)特殊人群，經(jīng)常合并腎功能不全，一旦受到了對(duì)比劑的損傷，會(huì)導(dǎo)致老年腎功能不全的患者發(fā)生CIN。他汀類(lèi)藥物因具有抗感染作用、抗氧化應(yīng)激作用、保護(hù)腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞等降脂以外的作用，對(duì)減少CIN發(fā)生具有相當(dāng)?shù)囊嫣帯?〕，但能否有效預(yù)防老年腎功能不全的患者CIN發(fā)生，目前為止國(guó)內(nèi)外罕有報(bào)道。本研究選擇擇期行PCI術(shù)的老年冠心病伴有腎功能不全患者進(jìn)行隨機(jī)化臨床試驗(yàn)，旨在探討術(shù)前強(qiáng)化阿托伐他汀治療對(duì)老年腎功能不全患者PCI術(shù)后CIN的發(fā)生是否具有預(yù)防作用及其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年6月至2014年6月在天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科行擇期PCI術(shù)的老年冠心病合并腎功能不全的患者250例，其中男177例，女73例；平均年齡(68.80±7.73)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>60歲、PCI術(shù)前腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<60 ml·min-1·1.73 m-2、符合指南冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)并具備接受PCI治療的指征〔3〕。排除因素：對(duì)比劑使用過(guò)敏、PCI術(shù)前1 w內(nèi)接受過(guò)對(duì)比劑、肝功能異常、心源性休克(收縮壓<90 mmHg)、嚴(yán)重心功能不全〔左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<30%〕、eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2，感染性疾病、急性腦血管疾病等?；颊呷朐呵? w之內(nèi)未服用過(guò)他汀類(lèi)藥物治療。

1.2 研究方法 將入選患者的編號(hào)隨機(jī)分成強(qiáng)化阿托伐他汀組(強(qiáng)化組)和常規(guī)阿托伐他汀組(常規(guī)組)各125例。所有入選患者術(shù)前均給予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg作為負(fù)荷劑量，繼而分別以100 mg/d及75 mg/d口服。強(qiáng)化組于PCI術(shù)前3 d，給予阿托伐他汀(立普妥：輝瑞制藥有限公司)40 mg/d口服；常規(guī)組于PCI術(shù)前3 d，給予阿托伐他汀10 mg/d口服，兩組患者PCI術(shù)后長(zhǎng)期給予阿托伐他汀10 mg/d口服。兩組患者PCI前及術(shù)后12 h均給予生理鹽水以1 ml·kg-1·h-1的速度進(jìn)行水化，但心功能不全或LVEF<45%的患者以0.5 ml·kg-1·h-1的速度進(jìn)行水化。PCI術(shù)后給予低分子量肝素以0.4 ml 1次/12 h皮下注射3 d。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)、β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑(CCB)、利尿劑等均由主管醫(yī)師依據(jù)指南及患者情況應(yīng)用。

1.3 觀察指標(biāo) 采集兩組患者的基本資料、對(duì)比劑使用量、PCI術(shù)前及術(shù)后72 h的Scr、eGFR、β2微球蛋白(β2-MG)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)。觀察兩組患者在住院期間的CIN發(fā)病率及阿托伐他汀不良反應(yīng)事件。eGFR按MDRD的簡(jiǎn)化公式 = 186×Scr-1.154×年齡(歲)-0.203×0.742(女性)計(jì)算。 Ccr值：〔140-年齡(歲)〕×體重(kg)÷(72×血肌酐)(女性乘以0.85)；CIN定義：Scr水平較原有基礎(chǔ)升高>25%或者絕對(duì)值升高>44.2 μmol/L以上。所有入選的患者PCI術(shù)中使用等滲對(duì)比劑碘克沙醇顯影。本次研究已獲得天津市胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有患者均簽署了知情同意書(shū)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)，F(xiàn)isher確切檢驗(yàn)，Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者PCI術(shù)前基本情況比較 兩組患者PCI術(shù)前基本資料及用藥情況的比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者PCI術(shù)前及術(shù)后72 h生化指標(biāo)變化 ①?gòu)?qiáng)化組與常規(guī)組的PCI術(shù)前血BUN、Scr、Ccr、eGFR、β2-MG、hs-CRP、IL-6、TNF-α、ALT無(wú)明顯差異(P>0.05)。②兩組PCI術(shù)后72 h β2-MG、hs-CRP、IL-6、TNF-α較PCI術(shù)前增高；Ccr、eGFR較PCI術(shù)前降低(P<0.05,P<0.01)。PCI術(shù)后72 h，強(qiáng)化組β2-MG、hs-CRP、IL-6、TNF-α的水平均低于常規(guī)組；Ccr、eGFR卻高于常規(guī)組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 CIN的發(fā)病率 強(qiáng)化組3例(2.4%)發(fā)生CIN；常規(guī)組12例(9.6%)，二者差異顯著(χ2=5.75，P<0.05)。15例CIN患者中，Scr均在第5天出院時(shí)恢復(fù)至PCI前的基線(xiàn)水平，無(wú)病例需要透析治療。

2.4 多元Logistic回歸分析 見(jiàn)表3。以能影響CIN的發(fā)生因素(糖尿病、心肌梗死、利尿劑、強(qiáng)化他汀、水化量等)為自變量，以CIN的有無(wú)為因變量，來(lái)進(jìn)行多元Logistic回歸分析，以期排除混雜因素的干擾，結(jié)果證明強(qiáng)化阿托伐他汀是CIN的保護(hù)因素(OR=0.079，95%CI0.009～0.725，P=0.025)。

表1 兩組患者PCI術(shù)前基本情況的比較

表2 兩組患者生化指標(biāo)水平變化

1)P<0.05，2)P<0.01

表3 多元Logistic回歸分析結(jié)果

2.5 藥物的不良反應(yīng)及事件 兩組患者未出現(xiàn)ALT升高超過(guò)正常值3倍及以上、肌痛及橫紋肌溶解等他汀不良反應(yīng)事件。

3 討 論

老年冠心病的群體隨年齡的逐漸增加，腎臟的血管僵硬度逐年增加、多功能干細(xì)胞修復(fù)血管的功能逐年下降、內(nèi)皮功能逐年下降、腎單位的進(jìn)行性減少、eGFR的逐漸減低，這些因素造成老年冠心病患者極容易合并腎功能不全〔4〕。而腎功能不全作為CIN最重要獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，一旦受到對(duì)比劑的損傷，極其容易發(fā)生CIN，筆者之前一項(xiàng)回顧性的研究表明老年合并冠心病患者PCI術(shù)后CIN發(fā)病率高達(dá)15.9%〔5〕，而老年并發(fā)腎功能不全的患者PCI術(shù)后CIN發(fā)病率可能會(huì)更高。因此，尋找能有效預(yù)防老年合并腎功能不全患者CIN發(fā)生率的措施尤顯重要。為了能盡量減少對(duì)比劑使用的影響，所有入選的患者均應(yīng)術(shù)前積極充分的評(píng)估CIN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)PCI前及術(shù)后均應(yīng)采用目前研究所公認(rèn)的對(duì)CIN最有效的預(yù)防措施-水化治療，同時(shí)所有入選患者均選用了腎毒性相對(duì)較小的等滲對(duì)比劑-碘克沙醇，并盡量減少對(duì)比劑的使用劑量。

目前，CIN的確切發(fā)病機(jī)制不明，可能與對(duì)比劑介導(dǎo)的腎臟血管舒縮失平衡、腎臟血流量減少、對(duì)比劑的腎毒性損傷及氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、免疫應(yīng)答等共同作用相關(guān)〔6〕。阿托伐他汀作為新型第三代的羥甲基戊二酸酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)抑制劑，可通過(guò)抑制HMG-CoA來(lái)降低血脂、穩(wěn)定血管內(nèi)膜斑塊，從而廣泛地應(yīng)用在冠心病的治療及預(yù)防領(lǐng)域。近期的大量研究表明〔7～9〕，他汀藥物可通過(guò)抗氧化應(yīng)激、抗炎性反應(yīng)、減少微血栓形成、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、誘發(fā)血管緊張素受體下調(diào)、減低內(nèi)皮素合成等其他降脂以外的作用，從而降低CIN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Li等〔7〕對(duì)161例急性心肌梗死且合并腎功能不全的患者進(jìn)行前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究后發(fā)現(xiàn)，術(shù)后48 h和72 h，大劑量的阿托伐他汀80 mg組Scr明顯低于對(duì)照組〔(93.4±17.1)μmol/L vs (112.6±23.3)μmol/L，(84.2±14.2)μmol/L vs (95.3±17.7)μmol/L，P<0.000 1)，兩組CIN的發(fā)病率分別是2.5%和15.7%，發(fā)病率的差異顯著。Jo等〔8〕將218例冠心病且行介入治療的患者隨機(jī)分為大劑量阿托伐他汀80 mg組和常規(guī)阿托伐他汀10 mg組，后發(fā)現(xiàn)在腎功能不全的亞組中，大劑量的阿托伐他汀組CIN的發(fā)病率明顯低于常規(guī)劑量組(0% vs 16.7%)，發(fā)病率明顯有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.024)；而在大于70歲的老年人亞組患者中，大劑量的阿托伐他汀組與常規(guī)劑量組的CIN 發(fā)病率分別是4%和23.1%，發(fā)病率同樣有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048)，結(jié)果表明術(shù)前充分阿托伐他汀對(duì)于老年且腎功能不全的患者降低CIN的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有潛在的益處。Patti等〔9〕對(duì)241例急性冠脈綜合征(ACS)患者的研究表明，術(shù)前均給予大劑量阿托伐他汀(80 mg)組CIN的發(fā)病率明顯低于常規(guī)10 mg組(5% vs 13.2%，P=0.046)，同樣術(shù)前的大劑量阿托伐他汀也有效地減少CIN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.34,95%CI:0.12～0.97，P=0.043)。

本研究表明，PCI前的強(qiáng)化阿托伐他汀治療可以對(duì)老年冠心病伴有腎功能不全的患者的腎功能給予保護(hù)作用，并有效地預(yù)防CIN發(fā)生。鑒于本研究均為大于60歲的老年冠心病合并腎功能不全的患者，研究中在PCI術(shù)前3 d給予阿托伐他汀40 mg/d口服作為強(qiáng)化的劑量，PCI術(shù)后ALT較PCI術(shù)前未有明顯升高，亦未發(fā)生肌痛及橫紋肌溶解等他汀的不良藥物反應(yīng)，表明40 mg的阿托伐他汀作為強(qiáng)化劑量對(duì)老年腎功能不全的患者是相對(duì)安全的。hs-CRP、IL-6、TNF-α是重要的炎性反應(yīng)標(biāo)志物，研究表明在患者體內(nèi)hs-CRP的升高與CIN發(fā)生具有一定相關(guān)性〔10〕。Ichiki等〔11〕的研究表明，阿托伐他汀可通過(guò)減少血管緊張素受體的表達(dá)、減少血管內(nèi)皮素合成，減低腎臟血流灌注不足，減少炎性因子的生成，繼而預(yù)防腎功能損害的發(fā)生。本研究結(jié)果表明，機(jī)體在使用對(duì)比劑后發(fā)生了炎性反應(yīng)，阿托伐他汀具有良好抗炎癥作用。Patti等〔9〕研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩組患者介入后CRP的峰值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔(8.4±10.5)mg/L vs(13.1±20.8)mg/L，P= 0.01〕，由此可以推測(cè)PCI術(shù)前強(qiáng)化他汀治療可以預(yù)防CIN發(fā)生可能亦與他汀抗炎癥作用相關(guān)。

綜上，目前對(duì)CIN尚無(wú)明確有效治療的情況下，在水化基礎(chǔ)上聯(lián)合使用大劑量的阿托伐他汀治療，不失為一種簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、可行的預(yù)防CIN方法，并具有良好的安全性。本研究為單中心的臨床隨機(jī)研究，未行雙盲檢測(cè)且樣本數(shù)量有限，不可能完全排除混雜因素影響，故強(qiáng)化阿托伐他汀預(yù)防老年伴有腎功能不全患者的介入術(shù)后CIN的發(fā)生有待驗(yàn)證。

1 Alpert MA.Do statins reduce the risk of contrast-induced acute kidney injury in patients undergoing coronary angiography or percutaneous coronary interventions〔J〕?J Am Coll Cardiol,2014;63(1):80-2.

2 Leoncini M,Toso A,Maioli M,etal.Early high-dose rosuvastatin for contrast-induced nephropathy prevention in acute coronary syndrome:results from the PRATO-ACS Study〔J〕.Am Coll Cardiol,2014;63(1):71-9.

3 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)介入心臟病學(xué)組，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南2012〔J〕.中華心血管病雜志，2012;40(4)：271-7.

4 李法琪,司良毅.老年醫(yī)學(xué)〔M〕.北京:科學(xué)出版社,2002:217-8.

5 李珊珊，楊世誠(chéng)，陳永利，等.老年冠心病患者介入治療術(shù)后對(duì)比劑腎損傷發(fā)病率及危險(xiǎn)因素分析〔J〕.中華老年心腦血管病雜志,2012;14(2)：154-7.

6 Aurelio A,Durante A.Contrast-induced nephropathy in percutaneous coronary interventions:pathogenesis,risk factors,outcome,prevention and treatment〔J〕.Cardiology,2014;128(1):62-72.

7 Li W,Fu X,Wang Y,etal.Beneficial effects of high-dose atorvastatin pretreatment on renal function in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction undergoing emergency percutaneous coronary intervention〔J〕.Cardiology,2012;122(3):195-202.

8 Jo SH,Hahn JY,Lee SY,etal.High-dose atorvastatin for preventing contrast-induced nephropathy in primary percutaneous coronary intervention〔J〕.J Cardiovasc Med(Hagerstown),2014；16.

9 Patti G,Ricottini E,Nusca A,etal.Short-term,high-dose atorvastatin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention(from the ARMYDA-CIN 〕atorvastatin for reduction of myocardial damage during angioplasty--contrast-induced nephropathy〔J〕.Am J Cardiol，2011;108(1):1-7.

10 何誼婷，譚 寧，劉遠(yuǎn)輝，等.高敏C反應(yīng)蛋白與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者對(duì)比劑腎病的相關(guān)性〔J〕.中華心血管病雜志,2013;41(5):394-8.

11 Ichiki T,Takeda K,Tokunou T,etal.Downregulation of angiotensin Ⅱ type Ⅰ receptor by hydrophobic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors in vascular smooth muscle cells〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2011;21(12):1896-901.

〔2015-12-28修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢(mèng)園)

天津市衛(wèi)生局科技攻關(guān)項(xiàng)目(No.10KG122)

張 鵬(1982-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事心血管內(nèi)科介入治療研究。

R541.4

A

1005-9202(2017)11-2672-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.11.031