肝細(xì)胞肝癌經(jīng)動脈化療栓塞后行立體定向放療的初步療效觀察

陳一興， 曾昭沖， 孫 菁， 楊 平， 劉 娟， 胡 永

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放療科，上海 200032

·論 著·

肝細(xì)胞肝癌經(jīng)動脈化療栓塞后行立體定向放療的初步療效觀察

陳一興， 曾昭沖， 孫 菁， 楊 平， 劉 娟， 胡 永

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放療科，上海 200032

目的： 評估肝細(xì)胞肝癌患者經(jīng)動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)治療后，針對殘存病灶，采用立體定向放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)作為鞏固治療的安全性及有效性。方法： 回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院2012年12月至2015年12月收治的16例行TACE聯(lián)合SBRT的肝細(xì)胞肝癌患者的臨床資料。患者年齡41～80歲，中位年齡55歲；TACE后殘存腫瘤以單個為主，平均直徑為2.8 cm。SBRT計劃前均行四維CT定位，可見腫瘤殘留病灶，SBRT治療采用圖像引導(dǎo)放射治療，總照射劑量為48～50 Gy，分割次數(shù)為5～10次，治療期間結(jié)合對癥支持治療。采用改良的實體瘤療效評價(modified response evaluation and criteria in solid tumors，mRECIST)標(biāo)準(zhǔn)判斷腫瘤治療反應(yīng)。結(jié)果： 16例患者均按計劃完成治療。根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(CR) 9例(56.3%)，部分緩解(PR)6例(37.5%)，病情穩(wěn)定(SD)1例(6.25%)，無照射野內(nèi)進(jìn)展(PD)；總的客觀緩解率(CR+PR)為93.8%。16例患者的1年、2年、3年總生存率分別為100%、93.6%和93.6%。所有患者均未出現(xiàn)放射性肝損傷。結(jié)論： 對于TACE后符合指征且伴殘存病灶的肝細(xì)胞肝癌患者，采用SBRT以鞏固治療安全有效；TACE聯(lián)合SBRT是針對中晚期肝癌的有效治療組合，值得進(jìn)一步研究。

肝細(xì)胞肝癌；化學(xué)栓塞，放射外科手術(shù)；療效

中國是肝細(xì)胞肝癌(肝癌)發(fā)病率較高的國家之一。據(jù)統(tǒng)計，2015年中國原發(fā)性肝癌年發(fā)病人數(shù)為46.6萬，死亡人數(shù)為42.2萬，超過世界肝癌發(fā)病總?cè)藬?shù)的一半[1]。因此，中國肝癌的防治工作任重道遠(yuǎn)。然而，大部分肝癌患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是中晚期，失去了手術(shù)切除和肝移植等根治性治療的機(jī)會。經(jīng)肝動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)是中晚期肝癌患者的首選治療手段，但TACE屬于姑息治療，以往的隨機(jī)對照研究資料[2-3]顯示，其2年生存率為31%～67%。因此，如何聯(lián)合其他治療手段以進(jìn)一步提高療效成為了TACE治療肝癌的關(guān)鍵。

現(xiàn)代放療技術(shù)的進(jìn)步克服了以往肝癌放療的難點(如肝臟對射線的耐受性差、肝臟隨呼吸運(yùn)動而移動等)，使得放療在肝癌治療中取得了較好的效果，成為繼手術(shù)、射頻消融之后又一有效的局部治療手段，且已應(yīng)用于肝癌患者各個階段的治療中[4]。本課題組早在2004年研究證明，在TACE基礎(chǔ)上加入常規(guī)放療后，肝癌患者的2年生存率從26.5%提高到了42.3%[5]。最新的Meta分析結(jié)果[6]也提示，TACE加常規(guī)放療可以進(jìn)一步提高肝癌的治療效果。由此可見，TACE結(jié)合外放療是提高療效的有效途徑。

立體定向放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)技術(shù)作為放療的一種新技術(shù)，在近幾年發(fā)展迅速。SBRT是在精確的圖像引導(dǎo)技術(shù)下，給予局部腫瘤以高劑量、低分割的放射治療。臨床實踐證明，SBRT可以進(jìn)一步提高肝癌的局部控制率。那么，在TACE的基礎(chǔ)上加用SBRT能否較常規(guī)放療進(jìn)一步提高肝癌的治療效果呢？本研究即通過回顧近年來復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院基于螺旋斷層放療(Tomo-therapy)技術(shù)進(jìn)行SBRT的肝癌病例資料，分析了TACE聯(lián)合SBRT的安全性及初步療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放療科于2012年12月至2015年12月診治的原發(fā)性肝癌患者資料進(jìn)行回顧性統(tǒng)計。選取其中行TACE聯(lián)合SBRT的患者，共16例。肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)分病理診斷和臨床診斷，其中臨床診斷主要參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011版)》標(biāo)準(zhǔn)。所有入組患者的最終治療方案均經(jīng)過肝臟腫瘤相關(guān)科室的多學(xué)科討論。選擇SBRT的主要原因是患者在行數(shù)次TACE治療后仍有局部殘存病灶，但未出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，考慮繼續(xù)TACE無太多獲益，因此選擇SBRT作為一種鞏固治療的手段。入組患者均排除SBRT的禁忌證。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 入組患者在SBRT計劃實施前，均進(jìn)行呼吸運(yùn)動的訓(xùn)練，達(dá)到維持呼吸淺慢的目的，并采用Body Pro-LokTM系統(tǒng)進(jìn)行壓腹，使肝臟的運(yùn)動幅度控制在5 mm以內(nèi)。患者定位時，均需靜脈增強(qiáng)，造影劑為100 mL泛影葡胺(歐乃派克)，質(zhì)量濃度為300 mg/L，注入速度為2.5 mL/s。圖像掃描采用西門子公司的16排CT(型號：Siemens Somatom CT，Sensation Open；Siemens Healthcare，Munchen Germany)，掃描層厚3 mm，掃描范圍：上界為橫膈上2～3 cm，下界為腎臟下極。定位圖像包括呼吸周期不同時段的圖像和原始CT圖像，通過DICOM 3.0接口將其傳輸至治療計劃系統(tǒng)(TPS)，然后進(jìn)行靶區(qū)的勾畫和三維重建。

1.3 靶區(qū)及劑量 靶區(qū)定義如下：大體腫瘤體積(GTV)為通過多種影像學(xué)資料獲得的可見腫瘤范圍，以碘油沉積為參考；內(nèi)靶區(qū)(ITV)是通過四維CT定位腫瘤隨呼吸運(yùn)動的移動范圍，以碘油范圍來幫助確定；計劃靶區(qū)(PTV)是在ITV的基礎(chǔ)上外擴(kuò)3 cm。需要勾畫的危及器官有正常肝臟、心臟、胃、十二指腸、雙側(cè)腎臟、脊髓和肋骨等。通過劑量體積直方圖(dose volume histogram，DVH)評價治療計劃，同時觀察每一層的劑量分布，注意盡量保留部分肝臟免受照射。根據(jù)腫瘤的大小、位置以及肝臟儲備功能等確定照射劑量，每周照射5次，分5～10次照射。每次照射行圖像校準(zhǔn)和匹配，以減少擺位誤差。治療過程中，根據(jù)具體情況予以相應(yīng)支持治療。

1.4 療效評估 SBRT結(jié)束后每隔3個月隨訪1次。常規(guī)隨訪血常規(guī)、肝腎功能和腫瘤指標(biāo)等，同時行B超、CT或MRI檢查等以評估療效。參照改良的實體瘤療效評價(modified response evaluation and criteria in solid tumors，mRECIST)標(biāo)準(zhǔn)來評價療效。以“存活腫瘤”作為評估對象，按治療后動態(tài)CT或MRI時動脈期顯示造影劑攝取的病灶大小的變化不同，將療效分為：(1)完全緩解(CR)，所有目標(biāo)病灶的動脈期增強(qiáng)顯影均消失；(2)部分緩解(PR)，目標(biāo)病灶(動脈期增強(qiáng)顯影)的直徑總和縮小大于30%；(3)病情穩(wěn)定(SD)，縮小未達(dá)PR或增加未到疾病進(jìn)展(PD)；(4)PD，目標(biāo)病灶(動脈增強(qiáng)顯影)的直徑總和增加大于20%或出現(xiàn)新的病灶?？傆行?(CR+PR)×100%。治療相關(guān)的不良反應(yīng)包括早期和晚期反應(yīng)，早期放射反應(yīng)定義為放療開始后90 d內(nèi)出現(xiàn)的反應(yīng)，晚期放射反應(yīng)定義為放療開始后90 d后出現(xiàn)的反應(yīng)。隨訪時間定義為從治療開始到最后1次隨訪或患者死亡時間。

2 結(jié) 果

2.1 患者治療前的一般情況 入組患者共16例，其中男性11例，女性5例；腫瘤最大徑0.9～4.5 cm，平均2.8 cm；乙肝病史患者15例，占93.8%；照射劑量為48～50 Gy，照射次數(shù)為6次或10次。治療前行Child-Pugh評分，Child A級有15例，Child B級僅1例?；颊咭话闱闆r詳見表1。

表1 患者基本臨床特征

AFP: 甲胎蛋白(α-fetoprotein)

2.2 治療效果 16例患者行TACE治療后，由于殘存病灶局限，且大多為單個病灶，符合SBRT的指征。治療結(jié)束后每隔3個月復(fù)查1次，根據(jù)mRECIST評價標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(CR)有9例(56.3%)，部分緩解(PR)有6例(37.5%)，病情穩(wěn)定(SD)有1例(6.25%)，無照射野內(nèi)進(jìn)展(PD)的病例?？偟目陀^緩解率(CR+PR)為93.8%。

截至最近1次隨訪(2016-12-01)，有1例患者死亡，原因為腎功能衰竭，與腫瘤無關(guān)。16例患者的1年、2年和3年總生存率分別為100%、93.6%和93.6%(圖1)。

圖1 患者生存曲線

2.3 不良反應(yīng) 常見的非特異性反應(yīng)主要有食欲減少、惡心和乏力，但不影響治療計劃的完成。無患者出現(xiàn)放射性肝損傷。3例患者出現(xiàn)Ⅰ度骨髓抑制，1例患者在放療結(jié)束后1個月出現(xiàn)Ⅱ度骨髓抑制。1例患者出現(xiàn)輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高，予保肝治療后，肝功能恢復(fù)正常。

3 討 論

原發(fā)性肝癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著人們的生命及健康。雖然手術(shù)切除患者的5年生存期率有50%～60%[7]，但超過80%的原發(fā)性肝癌患者在確診時已失去手術(shù)切除的機(jī)會。TACE是針對不能手術(shù)切除的肝癌患者的常用治療方法，但這部分患者的5年生存率仍然在5%～10%的低水平徘徊。因此，提高不能手術(shù)的原發(fā)性肝癌的治療效果是目前基礎(chǔ)和臨床研究的熱點之一。本研究初步結(jié)果顯示，采用基于Tomo-therapy的SBRT技術(shù)結(jié)合TACE治療不能手術(shù)切除的肝癌的不良反應(yīng)低，同時能夠獲得非常高的局部控制率和總生存率，是值得進(jìn)一步研究的一種治療組合。

TACE結(jié)合局部放療主要是基于以下一些原理：(1)大的肝內(nèi)腫塊存有肝動脈與門靜脈的雙重血供，TACE即使將腫瘤的動脈完全栓塞，門靜脈血供仍然存在，殘留的腫瘤細(xì)胞成為日后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源[8]。曾有報道，用18F-FDG進(jìn)行正電子斷層掃描(PET)，可以發(fā)現(xiàn)介入栓塞化療的肝內(nèi)腫塊中央缺血壞死，缺少放射性同位素攝入，而其周邊接受門脈系統(tǒng)血供的腫瘤細(xì)胞仍處于高代謝狀態(tài)[9]。由此可見，為了更好控制肝內(nèi)腫塊，TACE結(jié)合外放療的綜合治療較為合理[10]。(2)TACE治療后肝癌細(xì)胞大部分壞死，殘存的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入加速增殖期，成為放射敏感的腫瘤細(xì)胞[11]。(3)TACE治療后肝癌病灶縮小，從而有利于放療計劃的執(zhí)行，并且相應(yīng)減少不良反應(yīng)[12]。(4)TACE治療后分布在肝癌病灶里面的化療藥物可以成為放療的增敏劑[13]。(5)對于那些乏血供以及碘油沉積不佳的肝癌患者，在TACE治療后加用放療可以進(jìn)一步增加療效，提高局部控制率[14]。(6)TACE結(jié)合放療也可以減少反復(fù)多次的TACE治療，降低肝臟不良反應(yīng)。

對于TACE結(jié)合放療，以往一般采用常規(guī)放射治療，即每次2 Gy，總劑量在50～60 Gy，治療次數(shù)在25～30次。常規(guī)放射治療的時間往往較長，且總劑量不足，降低了治療的效果；而SBRT表現(xiàn)為單次大劑量，總治療次數(shù)在10次以內(nèi)，有效地克服了上述缺點。本研究初步結(jié)果證實，針對TACE治療后的殘存病灶，采用SBRT鞏固治療的不良反應(yīng)較輕，且有效率非常高。

實現(xiàn)SBRT的一個重要前提是治療設(shè)備具備影像引導(dǎo)放射治療(IGRT)的功能。IGRT是一種四維的放射治療技術(shù)，它在三維放療技術(shù)的基礎(chǔ)上加入了時間因數(shù)，充分考慮了解剖組織在治療過程中的運(yùn)動和分次治療間的位移誤差，如呼吸和蠕動、日常擺位誤差和靶區(qū)收縮等引起放療劑量分布的變化以及對治療計劃的影響等情況，在患者進(jìn)行治療前、治療中，利用各種先進(jìn)的影像設(shè)備對腫瘤及正常器官進(jìn)行實時監(jiān)控，并能根據(jù)器官位置的變化來調(diào)整治療條件，使照射野緊緊“追隨”靶區(qū)，從而做到精確治療[15]。因此，SBRT技術(shù)進(jìn)步使肝癌放療的有效性和安全性進(jìn)一步提高[16]。

對于肝癌的SBRT，目前采用射波刀技術(shù)治療肝癌比較多；其主要優(yōu)點是治療過程中實時追蹤腫瘤運(yùn)動，同時實時監(jiān)測和糾正腫瘤的偏差，使需要照射的腫瘤始終位于靶區(qū)，保證了治療的精確性。Que等[17]報道，采用射波刀治療115例肝癌患者，照射模式為26～40 Gy(3～5 Fx)，其中48.7%的患者達(dá)到CR，40%的患者達(dá)到PR，有效率為88.7%。國內(nèi)李玉等[18]也報道，50例肝癌患者采用射波刀治療，照射模式為每次4～12 Gy，共照射3～8次，有效率(CR+PR)為98%。然而，射波刀治療前往往要在肝臟內(nèi)靠近腫瘤的部位植入金標(biāo)，屬于有創(chuàng)操作，而且治療時間比較長。本研究采用的是Tomo-therapy技術(shù)，雖然不能在治療過程中實時追蹤腫瘤的運(yùn)動，但是照射前進(jìn)行合理有效的壓腹可以減少呼吸運(yùn)動，使肝臟運(yùn)動幅度控制在5 mm以內(nèi)，而且每次照射前進(jìn)行圖像引導(dǎo)下的校準(zhǔn)和匹配，從而達(dá)到了很好的治療效果，有效率(CR+PR)達(dá)93.8%；同時，Tomo-therapy技術(shù)克服了植入金標(biāo)以及治療時間長的缺點，因此值得進(jìn)一步推廣。

總之，對于經(jīng)動脈化療栓塞后符合指征且伴有殘存病灶的肝癌患者，采用SBRT作為鞏固治療安全有效，是治療中晚期肝癌的一種有效組合，值得進(jìn)一步研究。但是，本研究尚屬于回顧性分析，今后需進(jìn)一步開展前瞻性隨機(jī)對照研究，以提高研究結(jié)果的循證等級。

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[本文編輯] 葉 婷， 張藝鳴

Primary outcome of consolidation stereotactic body radiotherapy following transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma

CHEN Yi-xing, ZENG Zhao-chong, SUN Jing, YANG Ping, LIU Juan, HU Yong

Department of Radiotherapy, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Objective： To evaluate the safety and primary outcome of stereotactic body radiation therapy(SBRT) for the consolidation treatment in patients with residual hepatocellular carcinoma after transarterial chemoembolization(TACE). Methods： From December 2012 to December 2015, clinical data of sixteen patients with hepatocellular carcinoma who

TACE combination with SBRT in Zhongshan Hospital affiliated to Fudan University were analyzed retrospectively. The median age was 55 years (range 41-80 years),and the residual tumor was single (the median diameter was 2.8 cm).All cases were performed by 4-dimensional CT positioning, showing the visible residual tumor lesions. Image guided-radiation therapy was used, total irradiation doses ranged from 48 Gy to 50 Gy in 5 to 10 fractions, and the supportive treatment was administrated during SBRT. Tumor responses were evaluated using the modified Response Evaluation and Criteria in Solid Tumors (mRECIST). Results： All of 16 cases completed SBRT. Based on mRECIST, 9 patients (56.3%) achieved complete response (CR), 6 cases (37.5%) achieved partial response (PR), but there were 1 patient (6.25%) with stable disease (SD)and no patient with progressive disease (PD) in radiation field. The overall objective response rate (CR+PR) was 93.8%. The overall survival (OS) rate at 1, 2, and 3 years was 100%, 93.6% and 93.6%, respectively. No radiation-induced liver disease was appeared. Conclusions： SBRT is safety and effective to treat patients with residual hepatocellular carcinoma after TACE. TACE combination with SBRT, as an effective combination for the treatment of advanced liver cancer, is worthy of further study.

hepatocellular carcinoma; chemoembolization; radiosurgery; efficacy

2017-01-05 [接受日期] 2017-02-04

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院臨床研究專項基金(2016ZSLC20). Supported by Zhongshan Science & Technology Innovation Fund (2016ZSLC20).

陳一興，博士，主治醫(yī)師. E-mail: chen.yixing@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170009

R 735.7

A