術(shù)中快速預(yù)測乳腺癌非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模型的建立與驗(yàn)證研究

張 燕，孫 曉，趙 桐，劉雁冰，邱鵬飛，李盼盼，田崇麟，王永勝,3

1．濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250200；2．山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院乳腺病中心，山東 濟(jì)南 250117；3.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，山東 濟(jì)南 250062

術(shù)中快速預(yù)測乳腺癌非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模型的建立與驗(yàn)證研究

張 燕1,2，孫 曉2，趙 桐2，劉雁冰2，邱鵬飛2，李盼盼1,2，田崇麟1,2，王永勝2,3

1．濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250200；2．山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院乳腺病中心，山東 濟(jì)南 250117；3.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，山東 濟(jì)南 250062

背景與目的：大部分前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)陽性而接受腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(axillary lymph node dissection，ALND)的患者，腋窩非前哨淋巴結(jié)(non-sentinel lymph node，nSLN)并沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此準(zhǔn)確預(yù)測nSLN轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。該研究將建立基于分子診斷一步核酸擴(kuò)增法(onestep nucleic acid amplification，OSNA)的術(shù)中快速預(yù)測乳腺癌nSLN轉(zhuǎn)移的模型，以期有效指導(dǎo)乳腺癌后續(xù)治療。方法：利用2010年OSNA臨床試驗(yàn)入組的552例患者中SLN陽性、并接受ALND的103例患者數(shù)據(jù)，建立基于分子診斷的乳腺癌NSLN轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型，并利用2015年OSNA臨床試驗(yàn)入組的327例患者中61例符合相同條件的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果：原發(fā)腫瘤大小、SLN總腫瘤負(fù)荷、SLN陽性數(shù)及陰性數(shù)是NSLN轉(zhuǎn)移的四個(gè)獨(dú)立相關(guān)因素，利用這四個(gè)因素建立預(yù)測列線圖，得出建模組患者的受試者工作特征(receiver operating characteristic curve，ROC)曲線的曲線下面積(area under the ROC curve，AUC)為0.814，驗(yàn)證組患者的AUC為0.842。利用驗(yàn)證組61例患者影像學(xué)評估的腫瘤大小替代病理大小對本模型進(jìn)行了驗(yàn)證，得出AUC為0.838，與模型驗(yàn)證性AUC相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.740 6)。結(jié)論：基于分子診斷的乳腺癌預(yù)測nSLN轉(zhuǎn)移的模型既可以術(shù)中快速預(yù)測腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，也可以術(shù)后常規(guī)預(yù)測，明顯優(yōu)于其他預(yù)測模型，對后續(xù)腋窩的處理及放療靶區(qū)勾畫具有更好的指導(dǎo)價(jià)值。

乳腺腫瘤；前哨淋巴結(jié)活組織檢查；分子診斷技術(shù)

前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(sentinel lymph node biopsy，SLNB)已迅速替代腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(axillary lymph node dissection，ALND)，成為臨床腋淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)處理模式［1-2］。前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)陽性而接受ALND的患者中，大部分患者腋窩非前哨淋巴結(jié)(non-sentinel lymph node，nSLN)并沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此，準(zhǔn)確預(yù)測nSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。當(dāng)SLN 1～2枚轉(zhuǎn)移時(shí)，ACOSOG Z0011試驗(yàn)證實(shí)接受保乳手術(shù)及全乳房放療的患者可以避免ALND，AMAROS試驗(yàn)則顯示，腋窩放療與ALND具有相似的區(qū)域控制和生存率及更低的上肢水腫發(fā)生率［3-4］。臨床實(shí)踐中，采取高切線野或者腋窩單獨(dú)設(shè)野照射主要依據(jù)nSLN轉(zhuǎn)移的概率［5］，因此，對于SLN低腫瘤負(fù)荷轉(zhuǎn)移患者，預(yù)測nSLN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)及其概率對指導(dǎo)后續(xù)放療靶區(qū)的勾畫同樣極為重要。傳統(tǒng)基于臨床病理指標(biāo)的nSLN預(yù)測模型的預(yù)測效能較低，不能滿足臨床的需要。

近年來，敏感性更高的分子診斷優(yōu)勢逐漸顯現(xiàn)。一步核酸擴(kuò)增法(one-step nucleic acid amplification，OSNA)采用反轉(zhuǎn)錄-環(huán)狀介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增(reverse-transcription loop-mediated isothermal amplification，RT-LAMP)技術(shù)進(jìn)行特定基因細(xì)胞角蛋白19(cytokeratin19，CK19)的擴(kuò)增檢測判定淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移。本研究將分析OSNA檢測法對nSLN轉(zhuǎn)移的預(yù)測能力，建立乳腺癌術(shù)中快速預(yù)測NSLN轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型，以期有效指導(dǎo)乳腺癌后續(xù)治療。

1 資料和方法

1.1 受試者入選條件

已經(jīng)確診為乳腺癌的女性患者，符合SLNB適應(yīng)證。本研究已得到醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)和患者的知情同意。

1.2 SLN的處理

本研究采用聯(lián)合99mTc標(biāo)記的硫膠體和亞甲藍(lán)的方法進(jìn)SLNB。若SLN質(zhì)量為100～ 1 200 mg，則垂直于短軸進(jìn)行切分：短軸長度小于等于4.0 mm時(shí)，切分為2枚組織塊，1枚組織塊術(shù)中行OSNA檢測，另l枚術(shù)后行病理檢測；短軸長度大于4.0 mm時(shí)，切分為4枚組織塊，奇數(shù)組織塊術(shù)中行OSNA檢測，偶數(shù)組織塊術(shù)后行病理檢測。

1.3 OSNA檢測

對同一淋巴結(jié)的送檢組織塊進(jìn)行勻漿，應(yīng)用樣本處理液(Lynorhag)從組織勻漿液中進(jìn)行RNA提取，應(yīng)用CK19核酸檢測試劑盒(Lynoamp BC)在基因擴(kuò)增分析儀RD-100i(購自日本Sysmex公司)中進(jìn)行檢測，且每次檢測均包括嚴(yán)格的質(zhì)控。檢測結(jié)果++、+均判定為SLN陽性(分別代表CK19 mRNA擴(kuò)增量大于等于5 000個(gè)/μL，拷貝數(shù)為250～5 000個(gè)/μL。CK19 mRNA擴(kuò)增量小于250個(gè)/μL則被判定為SLN陰性。每例患者的總腫瘤負(fù)荷(total tumor load，TTL)為所有陽性淋巴結(jié)的CK19 mRNA拷貝值之和。

1.4 病理檢測

采用間隔為200 μm逐層切片H-E染色，切片的厚度為4～6 μm，每個(gè)組織塊取3張切片。采用的標(biāo)準(zhǔn)為第7版美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint of Cancer Conference，AJCC)腫瘤分期［6］的診斷標(biāo)準(zhǔn)，大于等于2.0 mm的轉(zhuǎn)移灶定義為宏轉(zhuǎn)移，0.2～2.0 mm的轉(zhuǎn)移灶定義為微轉(zhuǎn)移，以上轉(zhuǎn)移灶定義為SLN陽性。

1.5 預(yù)測NSLN轉(zhuǎn)移模型的指標(biāo)選擇

綜合傳統(tǒng)模型［7-13］，選取年齡、原發(fā)腫瘤大小、脈管浸潤、組織學(xué)分類、腫瘤分級、SLN陽性數(shù)/SLN總數(shù)、最大轉(zhuǎn)移灶大小、SLN陽性數(shù)、SLN陰性數(shù)、ER、PR及HER-2等因素，并將本研究中的SLN TTL作為指標(biāo)之一，建立后續(xù)預(yù)測模型。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。通過單因素相關(guān)分析及Logistic多因素回歸分析得出與nSLN轉(zhuǎn)移相關(guān)的獨(dú)立因素(為避免統(tǒng)計(jì)過程中數(shù)據(jù)非線性因素的影響，TTL數(shù)據(jù)取Log形式進(jìn)行分析)，α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。參照紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心 (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC)模型建立方法［7］，建立預(yù)測nSLN轉(zhuǎn)移的列線圖，利用ROC曲線評估該列線圖預(yù)測nSLN轉(zhuǎn)移的靈敏度與特異度，并應(yīng)用MedCalc 15.8軟件進(jìn)行ROC曲線分析。其中，依據(jù)Logistic多因素回歸分析結(jié)果，建立預(yù)測nSLN轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)概率的Logistic回歸模型，Logistic回歸方程為Logit(P)=1/1+exp［-(-4.89+0.48X1+0.567X2+1.081 X3-0.661X4)］(其中P表示nSLN轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測值，X1表示Log(TTL)，X2表示腫瘤大小(cm)，X3表示SLN陽性數(shù)目，X4表示SLN陰性數(shù)目)，依據(jù)回歸方程公式應(yīng)用Rstat 3.3.3軟件，建立列線圖模型。

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理特征

本研究入組患者的臨床病理學(xué)特征見表1。2010年OSNA臨床試驗(yàn)(注冊號：NCT01136369)共入組患者552例，103例患者SLN陽性并接受ALND納入本次研究的建模數(shù)據(jù)組。因國家食品藥品監(jiān)督管理總局要求該臨床試驗(yàn)入組患者需足1 000例，于2015年準(zhǔn)予再次開展OSNA臨床試驗(yàn)，目前本中心共入組患者327例，61例患者SLN陽性并接受ALND納入本次研究的驗(yàn)證數(shù)據(jù)組。本研究中術(shù)中快速冰凍病理及印片細(xì)胞學(xué)檢查，二者或任一陽性即作為SLN陽性并行ALND。入組患者均為OSNA結(jié)果陽性，且術(shù)中冰凍或印片結(jié)果陽性的患者。

表1 入組患者臨床及病理特征Tab. 1 Clinicopathologic characteristics of the enrolled patient

續(xù)表

2.2 建立基于分子診斷預(yù)測nSLN轉(zhuǎn)移的列線圖模型

按照本預(yù)測模型選取的指標(biāo)，對建模組103例患者進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤大小(P=0.001)、脈管浸潤(P=0.007)、TTL(P=0.000)、最大轉(zhuǎn)移灶大小(P=0.000)、SLN陽性數(shù)(P=0.000)、SLN陰性數(shù)(P=0.000)及SLN陽性數(shù)/SLN總數(shù)(P=0.000)均與nSLN轉(zhuǎn)移相關(guān)，而年齡(P=0.940)、組織學(xué)分類(P=0.993)、腫瘤分級(P=0.300)、ER(P=0.074)、PR(P=0.073)及HER-2(P=0.695)均與nSLN轉(zhuǎn)移無關(guān)。對有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)一步行Logistic多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)TTL(P=0.002)、原發(fā)腫瘤大小(P=0.013)、SLN陽性數(shù)(P=0.000)及SLN陰性數(shù)(P=0.001)是nSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立相關(guān)因素，依據(jù)MSKCC列線圖建立方法，利用TTL、原發(fā)腫瘤大小、SLN陽性數(shù)及SLN陰性數(shù)建立預(yù)測乳腺癌nSLN轉(zhuǎn)移的列線圖模型(圖1)。并利用所建模型得出建模組患者NSLN轉(zhuǎn)移預(yù)測值的ROC曲線的AUC為0.814(圖2)。

2.3 本模型的預(yù)測性驗(yàn)證研究

為了進(jìn)一步驗(yàn)證本模型的準(zhǔn)確性，我們利用驗(yàn)證組61例符合本研究條件的患者對建立的預(yù)測模型進(jìn)行了驗(yàn)證，得出ROC曲線的AUC為0.842(圖2)。

圖1 基于術(shù)中分子診斷預(yù)測NSLN轉(zhuǎn)移列線圖Fig.1 Nomogram to predict likelihood of NSLN metastases based on intraoperative molecular diagnosis

圖2 本模型建模組及驗(yàn)證組患者NSLN轉(zhuǎn)移預(yù)測值的ROC曲線Fig.2 ROC curve of the prediction model for the training cohort and the validation cohort

2.4 影像學(xué)評估的腫瘤大小與原發(fā)腫瘤大小對模型預(yù)測性差異的比較

本模型的四個(gè)建模因素除原發(fā)腫瘤大小外其余數(shù)據(jù)均可在術(shù)中獲取，為實(shí)現(xiàn)術(shù)中快速預(yù)測nSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，本研究利用驗(yàn)證組61例患者影像學(xué)(超聲、鉬靶、乳腺磁共振)評估的腫瘤大小數(shù)據(jù)替代術(shù)后病理評估的原發(fā)腫瘤大小數(shù)據(jù)，對模型進(jìn)行了驗(yàn)證，得出ROC曲線的AUC為0.838，與前述驗(yàn)證性ROC曲線的AUC相比差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.740 6)。

2.5 本模型對腋窩淋巴結(jié)分期為pN1、pN2及以上患者的預(yù)測性研究

本研究共入組164例患者，其中121例患者腋窩淋巴結(jié)分期pN1，43例患者腋窩淋巴結(jié)分期大于等于pN2，為探究本模型對患者腋窩淋巴結(jié)1～3枚轉(zhuǎn)移及大于等于4枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測能力，利用本模型得出患者pN1及大于等于pN2的預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)臨界值為45.4%，ROC曲線的AUC為0.861(P<0.000 1)。另外，為探究術(shù)中利用影像學(xué)腫瘤大小快速預(yù)測腋窩淋巴結(jié)分期情況，利用本模型得出驗(yàn)證組61例患者中pN1及大于等于pN2的預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)臨界值為33.5%，AUC為0.839(P<0.000 1)。

2.6 本模型與傳統(tǒng)預(yù)測模型的驗(yàn)證性比較

我們將本模型與傳統(tǒng)的預(yù)測模型進(jìn)行了比較，傳統(tǒng)模型以MDA及Tenon模型為代表，利用建模組及驗(yàn)證組的164例患者分別對其進(jìn)行了驗(yàn)證，得出AUC分別為0.745及0.623(圖3)。

圖3 本模型及傳統(tǒng)模型的驗(yàn)證性ROC曲線Fig. 3 ROC curve of our model and the traditional models

3 討 論

以往認(rèn)為，SLN陰性時(shí)，不必行ALND，SLN陽性時(shí)，ALND仍是標(biāo)準(zhǔn)處理模式。近期發(fā)表的兩項(xiàng)前瞻性研究的結(jié)果在一定程度上改變了這一觀點(diǎn)，目前認(rèn)為，臨床腋淋巴結(jié)陽性患者或者SLN轉(zhuǎn)移超過2枚時(shí)，無論接受保乳手術(shù)還是乳房切除手術(shù)，仍應(yīng)進(jìn)行ALND。而對于腋窩低腫瘤負(fù)荷轉(zhuǎn)移的接受保乳手術(shù)的乳腺癌患者，不需要進(jìn)一步的腋窩處理，對于接受乳房切除術(shù)患者，腋窩放療是ALND可以接受的優(yōu)選替代。因此，ALND是上述兩項(xiàng)研究標(biāo)準(zhǔn)(Z0011+AMAROS)之外的SLN轉(zhuǎn)移患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，對于SLN轉(zhuǎn)移(更重要的是Z0011+AMAROS研究標(biāo)準(zhǔn)之外SLN轉(zhuǎn)移)患者，預(yù)測nSLN是否轉(zhuǎn)移，從而避免ALND的預(yù)測模型具有十分重要的臨床意義。然而，有20%～60%的患者腋窩nSLN并沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移，這部分患者接受了過度治療，并沒有從ALND中獲益［14-18］。因此，外科醫(yī)師對nSLN轉(zhuǎn)移預(yù)測模型的需求較大，需要通過模型的預(yù)測情況指導(dǎo)后續(xù)腋窩手術(shù)治療。

放療科醫(yī)師也越來越看重nSLN預(yù)測模型的應(yīng)用價(jià)值。2016年乳腺癌NCCN指南指出［19］，接受乳房切除術(shù)和保乳手術(shù)的乳腺癌患者，腋窩淋巴結(jié)1～3枚轉(zhuǎn)移時(shí)推薦行胸壁+鎖骨上下區(qū)域放療，強(qiáng)烈建議內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)放療(ⅡA類證據(jù))，腋窩淋巴結(jié)4枚以上轉(zhuǎn)移時(shí)推薦行胸壁+鎖骨上下區(qū)域+內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)放療(Ⅰ類證據(jù))。因此，腋窩淋巴結(jié)分期pN1及大于等于pN2患者的局部區(qū)域治療是不同的，nSLN預(yù)測模型的應(yīng)用可以指導(dǎo)放療醫(yī)師更精確的勾畫放療靶區(qū)。因此，對于SLN低腫瘤負(fù)荷轉(zhuǎn)移患者，預(yù)測NSLN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)對指導(dǎo)后續(xù)放療靶區(qū)的勾畫同樣極為重要。

世界各地的研究者均在不斷探索預(yù)測nSLN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)的模型，已經(jīng)建立的模型包括MSKCC、Tenon、MD Anderson(MDA)、Mayo、Cambridge、Stanford、Helsinki等，各模型特征見表2。其中一些模型已應(yīng)用于臨床［20］。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，Tenon及Stanford模型的預(yù)測準(zhǔn)確性受SLN腫瘤負(fù)荷的影響較大，而MSKCC及Cambridge模型預(yù)測nSLN轉(zhuǎn)移的穩(wěn)定性較好［21］。2015年圣安東尼奧乳腺癌大會上，Jay Harris教授指出雖然MA20和EORTC22922/10925研究結(jié)果都證實(shí)了區(qū)域淋巴結(jié)放療對中等復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者可顯著改善無病生存，但考慮到區(qū)域淋巴結(jié)放療帶來包括放射性肺炎和上肢淋巴水腫的損傷顯著增加，對低負(fù)荷SLN陽性者，推薦采用MDA列線圖來評估nSLN陽性概率，若不超過25%～30%，推薦采用高位切線野，若高于此概率，則考慮采用腋窩放療［22］。但傳統(tǒng)預(yù)測模型存在以下缺陷：① 均采用SLN病理診斷方法，但不同機(jī)構(gòu)SLN病理診斷的方法存在很大差異，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。② 術(shù)中快速冰凍病理檢測只取淋巴結(jié)的單層或有限幾個(gè)層面進(jìn)行檢測，存在嚴(yán)重取樣誤差。術(shù)后對復(fù)雜的三維腫瘤進(jìn)行二維切片常規(guī)病理檢測也很難獲得SLN最大轉(zhuǎn)移灶大小的準(zhǔn)確診斷。③ 傳統(tǒng)模型的建立基于術(shù)后病理信息，包括原發(fā)腫瘤大小、多灶性和脈管浸潤等因素，因此無法做到術(shù)中應(yīng)用傳統(tǒng)模型指導(dǎo)后續(xù)的腋窩手術(shù)方式，只能依據(jù)術(shù)后病理情況再評估腋窩淋巴結(jié)狀況。這些缺陷大大限制了傳統(tǒng)腋窩nSLN轉(zhuǎn)移預(yù)測模型的臨床應(yīng)用。

表2 各傳統(tǒng)預(yù)測模型的特征Tab. 2 Characteristics of different traditional models

OSNA技術(shù)是基于RT-LAMP原理檢測CK19在SLN中的表達(dá)。CK19是上皮性細(xì)胞的標(biāo)志基因，可作為乳腺癌在淋巴結(jié)、外周血等間葉組織轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物，此法利用半定量結(jié)果檢測并區(qū)分淋巴結(jié)的微轉(zhuǎn)移灶及宏轉(zhuǎn)移灶。傳統(tǒng)的病理診斷只能評估小于5%的淋巴結(jié)組織，而OSNA可對100%的淋巴結(jié)組織進(jìn)行檢測，顯著降低了取樣誤差，并且普通實(shí)驗(yàn)室人員可以在40 min內(nèi)完成檢測［23］。OSNA作為一種客觀標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)，可以術(shù)中快速、準(zhǔn)確的診斷SLN，顯著降低了病理醫(yī)師的主觀性和工作負(fù)擔(dān)。建立基于術(shù)中分子診斷預(yù)測nSLN轉(zhuǎn)移的模型，可彌補(bǔ)傳統(tǒng)預(yù)測模型的不足。

綜上所述，基于術(shù)中分子診斷技術(shù)的nSLN轉(zhuǎn)移預(yù)測模型既可以術(shù)中進(jìn)行快速預(yù)測，及時(shí)指導(dǎo)后續(xù)腋窩手術(shù)方式，也可以依據(jù)術(shù)后病理結(jié)果進(jìn)行預(yù)測，有助于臨床中明確患者放療靶區(qū)勾畫，加強(qiáng)區(qū)域控制。

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A nomogram for the intraoperative prediction of non-sentinel lymph node metastasis in breast cancer patients

ZHANG Yan1,2, SUN Xiao2, ZHAO Tong2, LIU Yanbing2, QIU Pengfei2, LI Panpan1,2,TIAN Chonglin1,2, WANG Yongsheng2,3
(1. School of Medicine and Life Sciences, University of Jinan and Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan 250200, Shandong Province, China; 2. Breast Cancer Center, Shandong Cancer Hospital Affiliated to Shandong University, Jinan 250117, Shandong Province, China; 3. Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan 250062, Shandong Province, China)

WANG Yongsheng E-mail: wangysh2008@ aliyun.com

Background and purpose: When patients have positive sentinel lymph node (SLN), axillary lymph node dissection (ALND) is usually performed, but most of them have no metastasis in the non-sentinel lymph node (nSLN). It is of great significance to predict metastasis of nSLN precisely. The aim of the study was to establish a nomogram for the intraoperative prediction of nSLN metastasis in breast cancer patients using one-step nucleic acid amplification (OSNA) techniques and to direct the subsequent therapy for breast cancer effectively. Methods: Of 552 breast cancer patients who underwent SLN biopsy in the 2010 OSNA clinical trial, 103 with SLN metastasis treated with ALND were assessed to establish a nomogram for intraoperative prediction of nSLN based on the moleculardiagnosis. A validation cohort of 61 patients who met the similar criteria in the 2015 OSNA clinical trial subsequently validated it. Results: Primary tumor size, total tumor load, the number of positive SLNs and negative SLNs were associated with the presence of nSLN metastasis based on the multivariable logistic regression results, and a nomogram was established with these variables. Its area under the ROC curve was 0.814 for the predictive model and it was 0.842 in the re-validation cohort. The tumor size assessed by the postoperative histological examination was replaced by the size evaluated by the imaging examination, and the area under the ROC curve was 0.838. There was no statistically significant difference in the accuracy compared with the former validation data (P=0.740 6). Conclusion: The predictive nomogram based on the molecular diagnosis can predict the nSLN metastases intra/post-operatively. It appears to be obviously superior to other predictive models and may help to guide the axillary management and to make decisions about radiation target region.

Breast cancer; Sentinel lymph node; Molecular diagnostic techniques

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.05.008

R737.9

A

1007-3639(2017)05-0368-08

2017-01-10

2017-03-30）

國家自然科學(xué)基金(81502314)；國家自然科學(xué)基金(81672638)。

王永勝 E-mail：wangysh2008@ aliyun.com