DC-CIK聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效

杜澤慧，馮莉，賈旭東，阿依努爾，陳慧，宛紅娥

（新疆蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院，新疆烏魯木齊830000）

DC-CIK聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效

杜澤慧，馮莉，賈旭東，阿依努爾，陳慧，宛紅娥

（新疆蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院，新疆烏魯木齊830000）

目的探討DC－CIK聯(lián)合化療在治療晚期非小細(xì)胞肺癌中的臨床療效。方法回顧性分析晚期非小細(xì)胞肺癌的患者56例，其中施行DC-CIK聯(lián)合化療治療的28例，作為聯(lián)合治療組，單純施行化療治療的28例，作為對照組。分析比對兩組患者的外周血的T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD16+、CD56+）、生存期、治療療效、不良反應(yīng)、免疫功能等情況。結(jié)果聯(lián)合治療組患者在治療后外周血的T淋巴細(xì)胞亞群比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對照組患者治療前CD3+（57.89±5.23）、CD4+（36.68±7.42）、CD8+（25.28±6.12），治療后CD3+（39.54±4.11）、CD4+（23.18±3.85）、CD8+（21.89±6.78）T淋巴細(xì)胞亞群細(xì)胞比例下降（P＜0.05）；聯(lián)合治療組患者的生存期明顯高于對照組患者；聯(lián)合治療組的不良反應(yīng)也明顯輕于對照組患者；聯(lián)合治療組的生存期（12.6±9.7）個(gè)月明顯高于對照組患者（3.7±10.6）個(gè)月；聯(lián)合治療組的不良反應(yīng)明顯輕于對照組的患者。結(jié)論DC－CIK聯(lián)合化療用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌可延長患者的生存期，提高患者的免疫功能，且不良反應(yīng)不明顯，可在臨床中推廣。

DC－CIK；化療；非小細(xì)胞肺癌

近年來隨著環(huán)境的惡化，肺癌的發(fā)病率越來越高，其發(fā)病率與死亡率居于惡性腫瘤之首[1]，其中的非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率占肺癌的發(fā)病率80%以上[2]。肺癌分為小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌兩大類，傳統(tǒng)的治療手段以外科切除為主[3]，再輔以放療、化療，這對于晚期肺癌患者來說療效并不理想。現(xiàn)如今免疫細(xì)胞生物學(xué)及免疫分子生物學(xué)為晚期腫瘤患者開辟了一個(gè)新的治療途徑。通過DC（樹突狀細(xì)胞）聯(lián)合CIK（細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞）治療晚期非小細(xì)胞肺癌,具有低毒、有效、符合生理及安全性高的特點(diǎn)[4]。DC在人體內(nèi)處于調(diào)控、啟動(dòng)和維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)，是人體內(nèi)最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞，能激活幼稚T細(xì)胞，殺傷、清除腫瘤細(xì)胞。CIK是多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)下生成的異質(zhì)細(xì)胞群，其殺瘤活性高、增殖速度快、殺瘤譜廣、對多重耐藥腫瘤敏感，可將腫瘤細(xì)胞直接殺傷。二者聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌具有強(qiáng)大的體外增殖能力、高殺傷活性及低毒副反應(yīng)[5]，可起到協(xié)同抗擊腫瘤的作用降低惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率[6]。本文通過回顧性分析本院使用該方法治療非小細(xì)胞肺癌的24例病例，探討DC－CIK聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析從2012年6月～2014年8月新疆蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院就診的非小細(xì)胞肺癌患者56例，均為Ⅲ～Ⅳ晚期肺癌患者。選擇采用DC-CIK聯(lián)合化療進(jìn)行治療的患者28例，作為聯(lián)合治療組?；颊吣挲g39～74歲，平均(58.0±7.4)歲，其中腺癌16例，鱗癌7例，腺鱗癌5例，ⅢA期17例、ⅢB期8例、Ⅳ期4例。選擇單純進(jìn)行化療的患者28例，作為對照組，患者年齡41～76歲，平均(60.0± 7.6)歲，其中腺癌18例，鱗癌7例，腺鱗癌3例，ⅢA期20例，ⅢB期5例，Ⅳ期3例，所有患者經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診均為非小細(xì)胞肺癌。兩組患者在年齡、性別、臨床分期等臨床資料上比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 DC細(xì)胞的培養(yǎng)使用血洗分離機(jī)進(jìn)行循環(huán)患者外周血4 500～5 000 mL，采集約100 mL單個(gè)核細(xì)胞。將1 mL送流式術(shù)檢測細(xì)胞亞群，剩余置于培養(yǎng)瓶中，在37℃下孵育2 h,將懸浮的細(xì)胞移出，再將30 mL GT-T551培養(yǎng)液倒入培養(yǎng)液中，每3天換1次培養(yǎng)液，再補(bǔ)充相關(guān)的細(xì)胞因子，二次之后在補(bǔ)充相關(guān)的細(xì)胞因子時(shí)加入IFN-y包,誘導(dǎo)DC成熟。1.2.2 CIK細(xì)胞的培養(yǎng)將懸浮細(xì)胞放置于GT-T601培養(yǎng)袋中，加入GT-T551進(jìn)行培養(yǎng)，培養(yǎng)24 h，再加入50 ng/mL CD3單克隆抗體和1 000 U/mL的rhIL-2,3 d換液1次，再補(bǔ)充rhIL-2，誘導(dǎo)CIK成熟。

1.2.3 CD－CIK細(xì)胞共同培養(yǎng)在上述培養(yǎng)基礎(chǔ)上，在第7天將DC與CIK進(jìn)行混合培養(yǎng)5～8 d，即可產(chǎn)生DC-CIK細(xì)胞。

1.2.4 治療方案兩組患者均采用化療即多西他賽+順鉑來進(jìn)行治療，聯(lián)合治療組患者在化療前2天采集外周血，培養(yǎng)CD-CIK細(xì)胞，第3天開始進(jìn)行化療。DC-CIK細(xì)胞培養(yǎng)完后，每天為患者輸1次，每次回輸?shù)募?xì)胞個(gè)數(shù)為1×109個(gè)，連輸5次作1個(gè)療程。

1.3 療效評價(jià)近期療效參照RECIST（實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）進(jìn)行評價(jià)，每2周進(jìn)行評價(jià)。采用影像學(xué)來檢查和對比患者治療前后瘤體的大小，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。客觀緩解率（ORR）＝（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD），疾病控制率(DCR)＝（CR+PR+SD）/（CR+PR+ SD+PD）

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究數(shù)據(jù)均用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用c2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DC-CIK聯(lián)合化療對患者T細(xì)胞亞群中細(xì)胞因子的影響化療后聯(lián)合治療組的患者CD3+、CD4+T細(xì)胞內(nèi)IFN-y較治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對照組患者治療后CD3+、CD4+T細(xì)胞胞內(nèi)IFN-y有所降低；IL-2和TNF-α降低很明顯，比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 DC-CIK聯(lián)合化療對患者T細(xì)胞亞群中細(xì)胞因子的影響(x±s)

2.2 DC-CIK聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的療效治療后在隨訪的3～14個(gè)月中，兩組患者的近期臨床療效情況對比結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的DCR明顯高于對照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者的近期臨床療效情況對比

2.3 隨訪后兩組比較此外，在之后的隨訪中，聯(lián)合治療組的平均生存期（12.6±9.7）個(gè)月明顯高于對照組患者（3.7± 10.6）個(gè)月（P＜0.05）。

3 討論

在肺癌患者中半數(shù)以上的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期[7]，其中大多為高齡患者[8]，自身免疫力低，對腫瘤細(xì)胞的增長不能產(chǎn)生有效的抵制作用，而生物治療手段可以在體外通過“誘導(dǎo)、擴(kuò)增、激活”來對患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞進(jìn)行激活[9]。而腫瘤細(xì)胞免疫治療的兩種重要的細(xì)胞就是DC和CIK，DC可識別抗原、激活來獲得免疫應(yīng)答，CIK或通過分泌細(xì)胞因子和細(xì)胞的毒作用殺傷腫瘤細(xì)胞，二者共同作用可以將腫瘤細(xì)胞高效殺傷。有研究表明，將DC與CIK進(jìn)行共同培養(yǎng)后，相較于CIK其細(xì)胞的殺傷活性與細(xì)胞增殖倍數(shù)均顯著增強(qiáng)。二者共同培養(yǎng)既可使抗原負(fù)載DC倡導(dǎo)的MHC限制性細(xì)胞的毒性作用激活，又可使CIK的非MHC限制性細(xì)胞的毒性作用充分發(fā)揮。本次研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的增強(qiáng)患者免疫功能明顯高于對照組，聯(lián)合治療組的ORR為32.1%，DCR為71.4%，明顯高于對照組的21.4%和50%，證實(shí)使用DC-CIK聯(lián)合化療可改善患者的臨床癥狀，提高患者的免疫力，減緩?fù)砥诜切〖?xì)胞肺癌的疾病進(jìn)展。

綜上所述，對于中晚期的非小細(xì)胞肺癌的患者來說，聯(lián)合DC-CIK進(jìn)行化療比單純進(jìn)行化療可能是更好的選擇方案，不會(huì)給患者帶來比單純化療更多的不良反應(yīng)。

[1]趙悅,李興德,韓立杰,等.中晚期非小細(xì)胞肺癌同步放化療聯(lián)合DC-CIK細(xì)胞生物治療的療效觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2015,23（3）:335-338.

[2]馬楠,馬東初,丁震宇,等.化療聯(lián)合DC-CIK治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的療效評價(jià)[J].解放軍醫(yī)藥雜志,2015,27（1）: 37-40.

[3]許林利,查名寶,武翔.DC-CIK或CIK聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌研究的Meta分析[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014,39（11）:1508-1511，1514.

[4]王丹紅,高海燕,張斌,等.DC-CIK治療晚期非小細(xì)胞肺癌的近期臨床療效觀察[J].實(shí)用腫瘤雜志,2013,28（4）:378-381.

[5]秦亞光,程傳耀,王亞秋,等.DC-CIK療法聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2015,28（6）:497-500.

[6]魏成明,晏軍,王琳,等.DC-CIK細(xì)胞聯(lián)合化療治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察[J].實(shí)用癌癥雜志,2015,30（4）:572-574.

[7]杜習(xí)智,趙成龍,秦玉花,等.奧沙利鉑與卡鉑治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的meta分析[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2015,50（4）:550-555.

[8]喻存俊,王峻,徐小峰,等.DC-CIK生物免疫療法聯(lián)合單藥化療治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的回顧性研究[J].中國藥業(yè), 2014,23（24）:50-52.

[9]陳英杰,劉恒,陳強(qiáng),等.化療聯(lián)合DC和CIK方案治療非小細(xì)胞肺癌的臨床療效觀察[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2014,14（2）: 323-325.

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.16.047