低分子肝素鈣對(duì)老年AECOPD病人凝血纖溶功能的影響

張宏亮 沈華 鮑磊 秦海東 張錚

低分子肝素鈣對(duì)老年AECOPD病人凝血纖溶功能的影響

張宏亮 沈華 鮑磊 秦海東 張錚

目的 觀察低分子肝素鈣對(duì)老年慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)病人凝血纖溶功能改變的臨床意義。 方法 將本院收治的50例老年AECOPD病人隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組,每組25例,其中對(duì)照組采取常規(guī)治療,治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用低分子肝素鈣治療,比較2組病人治療前后凝血纖溶標(biāo)志物:血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)、同型半胱氨酸(HCY)、D-二聚體(D-dimer,D-D)、血漿纖維蛋白原(Fg),血?dú)夥治鲋笜?biāo)的差異及治療效果。 結(jié)果 2組治療后凝血纖溶標(biāo)志物均較治療前顯著改善(P<0.05),治療組比對(duì)照組改善更為明顯(P<0.05)；治療組治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)差值比對(duì)照組改善更明顯(P<0.05),治療組治療效果優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。 結(jié)論 低分子肝素鈣在老年AECOPD治療中能進(jìn)一步改善病人凝血纖溶指標(biāo),改善病人血?dú)夥治鲋笜?biāo),進(jìn)而改善治療效果,減少病人住院時(shí)間,值得臨床推廣應(yīng)用。

低分子肝素鈣; 慢性阻塞性肺疾病急性加重; 血漿內(nèi)皮素-1; 同型半胱氨酸; D-二聚體; 血漿纖維蛋白原

慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是臨床急診最常見的危重癥之一,其生理特點(diǎn)是易導(dǎo)致病人血液高凝,處于血栓前狀態(tài)(PTS),誘發(fā)動(dòng)脈血栓形成[1-2]。國(guó)內(nèi)外研究證實(shí),AECOPD死亡病人的肺組織病理顯示有較多動(dòng)脈血栓形成[3-4]。低分子肝素是從肝素分離或降解而來,具有較低分子量組成的片段。與普通肝素相比,低分子肝素具有抗栓作用強(qiáng),皮下注射易吸收,不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn),因而在防治血栓等方面受到重視。本研究旨在探討低分子肝素鈣對(duì)老年AECOPD病人凝血纖溶功能改變的影響,以評(píng)估其對(duì)AECOPD的治療價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2014年12月至2016年2月急診監(jiān)護(hù)室收治的需呼吸機(jī)輔助通氣的老年AECOPD病人共50例,診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)2011年制定的《慢性阻塞性肺疾病診療規(guī)范》診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除患有重度心功能不全、肝病、高脂血癥、血友病等可能影響凝血功能疾病者;使用促凝血或抗凝藥物者;低分子肝素鈣過敏及禁忌證者。病人病程10～30年,入院時(shí)生化指標(biāo)未見特殊異常。采用隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為2組,其中治療組25例,男15例,女10例,年齡70～87歲,平均(78.5±6.4)歲,對(duì)照組25例,男12例,女13例,年齡 73～88歲,平均(79.2±6.2)歲,2組病人在性別及年齡等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。病人病情穩(wěn)定,轉(zhuǎn)出急診監(jiān)護(hù)室則停止研究,治療過程中2組均未有死亡病例。

本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),取得病人或家屬的知情同意。

1.2 方法 2組病人均予以常規(guī)抗感染、祛痰、平喘、營(yíng)養(yǎng)支持、糾正水電解質(zhì)紊亂等治療,治療組在此基礎(chǔ)上加用低分子肝素鈣4000 U,皮下注射, 12 h 1次,連用7 d。

1.3 標(biāo)本采集與指標(biāo)測(cè)定 病人均于治療前及治療7 d后分別采取外周靜脈血2 ml,3.8%構(gòu)椽酸鈉抗凝,離心,送檢血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)、同型半胱氨酸(HCY)、D-二聚體(DD)、纖維蛋白原(Fg)的數(shù)值。采取動(dòng)脈血液,行血?dú)夥治鲇涗沺H、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)的數(shù)值。

2 結(jié)果

2.1 2組凝血纖溶標(biāo)志物的比較 治療前2組間ET-1、HCY、DD、Fg水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),2組治療后ET-1、HCY、DD、Fg水平均明顯低于治療前(P<0.05)。治療后治療組ET-1、HCY、DD、Fg水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組凝血纖溶標(biāo)志物水平的比較

注:與治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,△P<0.05

2.2 2組血?dú)夥治鲋笜?biāo)的差值比較 治療組治療前后動(dòng)脈血pH差值、PaCO2差值、PaO2差值明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.3 凝血纖溶標(biāo)志物與動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)的關(guān)系 50例病人治療前凝血纖溶標(biāo)志物 ET-1、HCY、DD、Fg水平與PaCO2呈顯著正相關(guān)(r=0.951,P=0.003;r=0.965,P=0.002;r=0.892,P=0.011;r=0.947,P=0.004);而與PaO2無明顯相關(guān)性(r=0.621,P=0.320;

表2 2組血?dú)夥治鲋笜?biāo)的差值比較

注:與對(duì)照組比較,*P<0.05

r=0.701,P=0.231;r=0.517,P=0.372;r=0.675,P=0.256)。

2.4 2組治療效果比較 治療組呼吸機(jī)使用時(shí)間、入住EICU時(shí)間及治療費(fèi)用均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療效果比較

注:與對(duì)照組比較,*P<0.05

2.5 不良反應(yīng) 治療組應(yīng)用低分子肝素鈣后7例出現(xiàn)注射部位小血腫,2例血尿,均自行好轉(zhuǎn)。

3 討論

COPD是一種臨床常見的疾病,以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征,可繼發(fā)紅細(xì)胞增多和血黏度增高,又因嚴(yán)重感染、缺氧、酸中毒等原因使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,膠原組織暴露,激活凝血系統(tǒng),引起血流高聚、高凝,而血液的這種高聚高凝狀態(tài)成為肺內(nèi)廣泛細(xì)小動(dòng)脈血栓形成的基礎(chǔ)。本研究發(fā)現(xiàn)，老年AECOPD病人治療前凝血纖溶標(biāo)志物ET-1、HCY、D-dimer、Fg水平明顯升高,分析其機(jī)制如下。

ET-1是一種生物活性多肽,具有強(qiáng)大的收縮血管和促進(jìn)血管平滑肌增殖的作用,促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生,引起血管管腔狹窄、血管重塑,加重缺血缺氧,從而導(dǎo)致肺循環(huán)阻力增加。COPD 病人肺血管系統(tǒng)合成及分泌ET-1增加,是肺動(dòng)脈高壓(pulmonary artery hypertension, PAH)形成的重要原因[5]。并且ET-1是全身炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)之一,具有強(qiáng)大的促炎作用。ET-1的升高可明顯促進(jìn)細(xì)胞因子的表達(dá)及炎癥介質(zhì)的釋放,引起肺泡上皮細(xì)胞及肺毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷,導(dǎo)致肺損傷及肺血管通透性增加。所以,現(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為AECOPD不再是單純的氣道內(nèi)疾病,而且還是一種累及全身的血管性疾病[6-8]。ET-1與肺血管內(nèi)皮損傷的病理生理過程密切相關(guān),參與了COPD發(fā)生發(fā)展過程。

HCY是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物,由肝臟合成,與動(dòng)脈粥樣硬化和血栓性疾病密切相關(guān)。研究表明,HCY升高可能通過破壞血管內(nèi)皮,激活血小板、凝血系統(tǒng),抑制蛋白C等抗凝物質(zhì)的活性等機(jī)制導(dǎo)致血栓形成。HCY是血栓前狀態(tài)的特異性指標(biāo)[9]。有研究發(fā)現(xiàn),COPD病人HCY明顯升高,說明HCY與COPD密切相關(guān)[10]。

DD是血漿凝固過程中交聯(lián)纖維蛋白裂解后的產(chǎn)物之一。已有大量的臨床和實(shí)驗(yàn)研究證明,DD是反映體內(nèi)血栓前狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的最重要的分子標(biāo)志物之一。近年來,血漿DD檢測(cè)已被廣泛應(yīng)用于疑似肺栓塞病人的初篩指標(biāo)之一,DD生成或增高反映了凝血和纖溶系統(tǒng)的激活,其血漿中含量的增加表明血管內(nèi)伴有血栓的形成[11]。研究報(bào)道COPD病人血漿DD升高[12]。

Fg水平升高是血栓形成的重要危險(xiǎn)因素之一。Fg對(duì)凝血、血流變、血小板凝聚性及血管內(nèi)皮細(xì)胞核平滑肌細(xì)胞都有較大的影響。它能增加血液黏稠度,并通過影響血小板的特殊受體而增加血小板的凝聚性。Fg水平升高是血栓形成的重要危險(xiǎn)因素之一,Fg在COPD病人中升高[13]。

本研究發(fā)現(xiàn),ET-1、HCY、DD、Fg水平與PaCO2呈正相關(guān),提示ET-1、HCY、DD、Fg水平與老年AECOPD病人病情嚴(yán)重程度有關(guān)。因此,積極改善凝血纖溶狀態(tài)有助于老年AECOPD病人的治療。低分子肝素鈣作為一種低分子量肝素,能抗血栓及抗凝,降低血液高凝及高黏滯狀態(tài),改善肺泡毛細(xì)血管微循環(huán)功能,除此之外,低分子肝素還能夠使5羥色胺的釋放得到抑制,解除支氣管痙攣,降低肺動(dòng)脈壓,從而改善肺部的氣體通氣及換氣功能,改善通氣血流比,促進(jìn)血液氧氣的升高及血液二氧化碳的排出,低分子肝素鈣同時(shí)對(duì)血小板數(shù)量及功能影響較小,不良反應(yīng)小,更為安全有效[14-15]。本研究中未見嚴(yán)重不良反應(yīng),輕微出血癥狀能自行好轉(zhuǎn)。同時(shí)發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組比較,應(yīng)用低分子肝素鈣治療老年AECOPD病人其凝血纖溶指標(biāo)改善更明顯,而且呼吸機(jī)使用時(shí)間、入住EICU時(shí)間明顯縮短,治療費(fèi)用顯著下降,臨床效果顯著。

綜上所述,低分子肝素鈣在老年AECOPD病人治療中明顯改善了病人凝血纖溶狀態(tài),促進(jìn)通氣功能恢復(fù),達(dá)到較好的治療效果,其不良反應(yīng)小。但因本研究樣本量偏小,還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、進(jìn)行多中心聯(lián)合研究。

[1] Song YJ,Zhou ZH,Liu YK,et al.Prothrombotic state in senile patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease combined with respiratory failure[J].Exp Ther Med,2013, 5(4):1184-1188.

[2] Ashitani J,Mukae H,Arimura Y,et al.Elevated plasma procoagulaunt and fibrinolytic markers in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Intern Med,2002,41(3):181-185.

[3] Ambrosetti M,Ageno W,Spanevello A,et al.Prevalence and prevention of venous thromboembolism in patients with acute exacerbations of AECOPD[J].Thromb Res,2003,112(4):203-207.

[4] 王辰,杜敏捷,曹大德,等.慢性肺原性心臟病急性發(fā)作期肺細(xì)小動(dòng)脈血栓形成的病理觀察[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,1997,77(2):123-125.

[5] 孫偉,黃勇剛,許璽.慢性阻塞性肺疾病患者血管內(nèi)皮素-1與降鈣素基因相關(guān)肽檢測(cè)臨床價(jià)值的研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版,2014,8(13):21-23.

[6] Atkeson A,Yeh SY,Malhotra A,et al.Endothelial function in obstructive sleep apnea[J].Prog Cardiovasc Dis,2009,51(5):351-362.

[7] Voelkel NF,Cool CD.Pulmonary vascular involvement in chronic obstructive pulmonary disease[J].Eur Respir J,2003,46:28S-32S.

[8] 封珊,王智勇.內(nèi)皮素在急性呼吸窘迫綜合征炎癥反應(yīng)中的作用[J],國(guó)際呼吸雜志,2008,28(23):1468-1472.

[9] 王美堂,胡秋敏,李強(qiáng).高同型半胱氨酸血癥與肺血栓栓塞癥和(或)深靜脈血栓形成的關(guān)系[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué),2004,24(9):625-627.

[10]楊玲,邱麗君,周琪,等.COPD血栓前狀態(tài)血液流變學(xué)指標(biāo)分析[J].中國(guó)血液流變學(xué)雜志,2010,20(4):539-541.

[11]董琳,楊萬(wàn)春,許萍.急性非大面積肺栓塞13例診治分析[J].臨床肺科雜志,2010,15(10):1401-1402.

[12]張春美.慢性阻塞性肺病急性加重期抗凝治療的臨床觀察[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2012,39(22):6075-6076.6081.

[13]鐘波,賀群.纖維蛋白原檢測(cè)在慢性阻塞性肺疾病患者中的臨床評(píng)價(jià)[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué),2006,20(4):276-277.

[14]葛琴.慢性阻塞性肺病急性加重期高凝狀態(tài)檢測(cè)的意義[J].臨床肺科雜志,2011,16(10):1560-1561.

[15]楊祖培,許虹.老年人術(shù)后下肢深靜脈血栓形成低分子肝素治療28例[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué),2003,17(1):48-49.

Effect of lower molecular weight heparin on coagulation and fibrinolysis in elderly patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease

ZHANGHong-liang,SHENHua,BAOLei,QINHai-dong,ZHANGZheng.

DepartmentofEmergency,NanjingFirstHospital,NanjingMedicalUniversity,Nanjing210006,China

Objective To investigate the effects of lower molecular weight heparin (LMWH) on coagulation and fibrinolysis in elderly patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD). Methods Fifty elderly patients with AECOPD were randomly divided into treatment group and control group,with 25 patients in each group. The control group

conventional therapy(including antibiotics,bronchodilator and phlegm removing) ,and the treatment group was injected with LMWH on the basis of conventional therapy. The levels of endothelin-1(ET-1), hemocysteine(HCY), D-dimer, fibrinogen were detected and blood gas analysis was performed in all patients. The efficacy of two groups were assessed. Results The levels of ET-1, HCY, D-dimer and fibrinogen in two groups were significantly decreased after treatment(P<0.05),especially in the treatment group(P<0.05). The blood gas analysis index in the treatment group was more significantly improved than that in the control group(P<0.05).The efficacy in treatment group was better than that in control group(P<0.05). Conclusions LMWH can further improve the coagulation and fibrinolysis in elderly patients with AECOPD,improving the blood gas analysis,and then improving the efficacy.

lower molecular weight heparin; acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; endothelin-1; hemocysteine;D-dimer; fibrinogen

210006江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)急診ICU

張錚，Email： zz18351891108@126.com

R 563

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.06.013

2016-06-27)