肥胖相關(guān)性高血壓的研究進展

狄紅杰 劉超

肥胖相關(guān)性高血壓的研究進展

狄紅杰 劉超

近年來,隨著肥胖發(fā)病率的飆升[1],與其密切相關(guān)的高血壓、糖尿病、冠心病等已經(jīng)成為全球面臨的重大公共衛(wèi)生問題。業(yè)已證實,肥胖是高血壓發(fā)病的重要因素之一,但臨床上高血壓發(fā)病隱匿,肥胖與高血壓因果關(guān)系難以確定,因此肥胖相關(guān)性高血壓(obesity-related hypertension)可以是血壓升高繼發(fā)于肥胖,也可以是血壓升高先于肥胖。本文就該病的發(fā)病機制及治療的最新進展進行綜述。

1 發(fā)病機制

肥胖相關(guān)性高血壓發(fā)病機制復(fù)雜,目前認為神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)、腎臟、血管內(nèi)皮功能紊亂等均發(fā)揮了重要作用。

1.1 交感神經(jīng)系統(tǒng)過度活化 交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS)過度活化在高血壓的發(fā)生和/或發(fā)展中起主要作用[2]。研究發(fā)現(xiàn),肥胖病人中腎臟和骨骼肌中SNS活動度是增加的,其機制復(fù)雜,與高胰島素血癥、脂肪細胞因子的釋放、睡眠呼吸暫停綜合征等多種因素有關(guān)。

1.1.1 高胰島素血癥:目前認為,胰島素抵抗是肥胖、2型糖尿病等一系列代謝紊亂發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。肥胖病人往往伴有高胰島素血癥,胰島素可以增加肌肉葡萄糖攝取以及對氧的需求,導(dǎo)致血管舒張并激活壓力感受性反射,使肌肉SNS活化。另外,早先的研究還發(fā)現(xiàn)胰島素可以直接作用于前腦、腎臟,活化SNS,進而升高血壓。同時,SNS活性增加又會進一步加重胰島素抵抗,從而形成惡性循環(huán)。針對肥胖病人的研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)采用低熱量飲食降低病人血胰島素濃度后,病人SNS活性以及血壓隨之下降。

1.1.2 脂肪細胞因子:脂肪組織不僅是機體能量儲存的主要場所,也是重要的內(nèi)分泌器官。其中白色脂肪組織可產(chǎn)生多種細胞因子,如瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子-α等[3],通過影響一系列代謝通路如磷脂酰肌醇激酶通路以及相互作用,導(dǎo)致SNS過度活化,進而引起血壓上升,其中研究較多的是瘦素。

瘦素是一種由脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)類激素,其受體主要在下丘腦表達,在腎臟等外周組織也有少量表達。瘦素在調(diào)節(jié)食欲、能量消耗及交感神經(jīng)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。多項研究表明在嚴重肥胖癥病人中瘦素水平升高,即存在瘦素抵抗。進一步的研究發(fā)現(xiàn),在肥胖并存在瘦素抵抗的動物中,瘦素降低食欲及促進代謝的作用被抑制,而對交感神經(jīng)的作用卻沒有影響,即存在選擇性瘦素抵抗[4]。在人體的研究發(fā)現(xiàn)，瘦素水平升高可以增強腎臟、腎上腺、脂肪組織等部位的交感神經(jīng)興奮性[5]。

1.1.3 睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS):肥胖與OSAS密切相關(guān)[6]。目前OSAS導(dǎo)致SNS過度活化的機制還不是很清楚,有研究者認為OSAS病人睡眠時由于氣道不暢,氣道阻力增高,呼吸淺慢或暫停,導(dǎo)致低氧血癥、高碳酸血癥反復(fù)發(fā)生,進而刺激中樞和外周化學(xué)感受器,興奮SNS。

1.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過度激活 肝臟、脂肪組織、心臟、腦、腎上腺等組織均可合成RAAS成分,包括腎素、醛固酮和血管緊張素原(AGT)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)及血管緊張素(Ang)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等一系列激素及相應(yīng)的酶。因此除了血循環(huán)之外,脂肪組織也存在著完整的RAAS,它是除肝臟外RAAS的最主要來源。

研究發(fā)現(xiàn)，肥胖病人SNS的過度活化導(dǎo)致RAAS過度激活,使病人體內(nèi)醛固酮不適當(dāng)?shù)卦龈摺Ａ硗?研究還發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥、瘦素可直接增加腎小球組織內(nèi)RAAS的主要組分Ang Ⅱ水平,并使AGT、AngⅡ受體1 mRNA表達上調(diào)而激活RAAS。

1.3 腎臟鈉排泄功能的失常 肥胖病人由于腎臟血流動力學(xué)改變,如腎小球的“三高”(高壓力、高灌注、高濾過),加上胰島素抵抗、腎內(nèi)SNS和RAAS過度激活以及炎癥標志物和脂肪細胞因子水平增高(如瘦素、腫瘤壞死因子-α等)共同作用,腎臟功能往往受到影響,腎臟壓力性尿鈉排泄作用受損,鈉重吸收增加,機體水鈉潴留,血壓升高。

1.4 血管內(nèi)皮功能障礙與炎癥反應(yīng) 血管內(nèi)皮功能障礙是血管損害的始動因素,由于胰島素抵抗等原因,肥胖病人往往伴有血管內(nèi)皮一氧化氮合酶(NOS)等活性降低[7],內(nèi)皮細胞釋放的舒血管因子減少,縮血管因子增多,血管阻力增加,血壓升高。

此外,脂肪細胞分泌炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α,白細胞介素-6和單核細胞趨化蛋白-1等,可以造成血管彈性減退及微血管功能障礙,促進血壓升高。

2 綜合管理

肥胖相關(guān)性高血壓的治療包括控制肥胖及其相關(guān)代謝紊亂以及控制血壓。一項隨訪2～3年的研究發(fā)現(xiàn),肥胖病人體質(zhì)量每下降1 kg,收縮壓就會下降1 mmHg[8]。因此,減重治療對肥胖相關(guān)性高血壓的治療至關(guān)重要。目前本病的治療措施包括生活方式干預(yù)、降壓藥物治療、減肥藥物治療以及減重手術(shù)。

2.1 生活方式干預(yù) 和其他代謝性疾病一樣,生活方式干預(yù)是肥胖相關(guān)性高血壓治療的基礎(chǔ)。其中飲食和運動治療是目前最主要的生活干預(yù)方式,另外也包括戒煙,限酒,心理調(diào)節(jié)和壓力管理等。

許多研究已經(jīng)證實低熱量飲食以及組分限食(低脂、低糖、高蛋白飲食等)可以有效降低病人的體質(zhì)量,并改善與之相關(guān)的高血壓、糖尿病等代謝紊亂。另外我們還要建議病人減少鈉鹽攝入,增加鉀、鈣、鎂的攝入。

運動治療包括有氧運動、抗阻運動和柔韌性訓(xùn)練等。研究發(fā)現(xiàn),單純有氧運動對體質(zhì)量以及血壓控制作用有限[9],但聯(lián)合飲食控制則可加強其治療效果。同樣,無氧運動也可以顯著降低病人血壓,降低心血管疾病風(fēng)險[10]。

生活方式干預(yù)的作用毋庸置疑,但我們還應(yīng)該看到,其最大障礙是病人長期依從性差。另外,一項Meta分析發(fā)現(xiàn),生活方式的減重效果在6月時達到頂峰,7年后竟然完全消失[11]。因此,雖然生活方式干預(yù)對肥胖相關(guān)性高血壓病人十分重要,但往往還需要藥物的干預(yù)。

2.2 降壓藥物治療 目前臨床有超過100種降壓藥通過不同的機制應(yīng)用于高血壓的治療。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、鈣通道阻滯劑(CCB)、β受體阻滯劑、利尿劑等常用降壓藥對肥胖相關(guān)性高血壓都有效[12],但很少有人會關(guān)注降壓藥物對這類病人特別是那些合并有代謝綜合征的肥胖病人的不良反應(yīng)[13]。

大量證據(jù)表明ACEI和ARB不僅能拮抗心臟、腎臟、血管、脂肪等臟器和組織RAAS的激活,降低血壓,還可改善病人胰島素抵抗、減輕脂肪病變[14],因此被多個國際組織推薦為肥胖相關(guān)性高血壓的一線用藥[15]。

另一類常用降壓藥是CCB,研究發(fā)現(xiàn)它沒有明顯減重作用,對肥胖病人的糖脂代謝也沒有不良影響。

雖然利尿劑是高血壓治療的一線用藥,但它有劑量依賴性不良反應(yīng),如脂質(zhì)代謝紊亂、增加胰島素抵抗等,因此對于合并糖尿病等代謝紊亂的肥胖病人并非首選,但考慮到國人攝鹽量明顯超標,利尿劑可減輕鈉水潴留和容量負荷,因此建議病人可以使用小劑量利尿劑(如12.5～25 mg氫氯噻嗪)。

β受體阻滯劑可拮抗SNS激活,但長期大劑量使用可能加重胰島素抵抗及體重增加[16],因此,只有當(dāng)病人合并心肌梗死、心力衰竭或明顯SNS激活時才考慮應(yīng)用β受體阻滯劑。

2.3 減肥藥物 根據(jù)最新的肥胖治療策略[17],對于BMI≥27,且合并有肥胖相關(guān)并發(fā)癥者,或單純BMI≥30者,需要在生活方式的干預(yù)下,進行減肥藥物治療。

臨床上治療肥胖的藥物按其作用機制分為食欲抑制劑和脂肪吸收抑制劑兩類。目前在我國臨床使用的抑制食欲的減肥藥是腸促胰素類藥物(大劑量使用的利拉魯肽),Meta分析顯示,無論肥胖和超重病人是否合并糖尿病,該藥物均有輕微的減肥和降壓作用[18]。

另一類藥物是脂肪吸收抑制劑,目前被批準使用的是奧利司他,也具有輕微的降壓作用[19]。

迄今為止,還沒有一個減肥藥物能夠滿足長期應(yīng)用有效且安全、無明顯不良反應(yīng)的要求,因此,減肥藥在本病的治療中還處于輔助地位。

2.4 減重手術(shù) 自20世紀90年代以來,減重手術(shù)進展迅猛,其在肥胖癥的治療中顯示了顯著的療效和良好的安全性[20]。目前,各大權(quán)威組織都建議嚴重肥胖的病人以及合并糖尿病、高血壓等慢性疾病的肥胖病人接受減重手術(shù)治療。目前臨床最常用的術(shù)式有腹腔鏡下Roux-en-Y胃旁路術(shù)和袖狀胃切除術(shù)等?？傮w來說,減重手術(shù)可以減少病人超出正常范圍體重的70%,高血壓緩解及改善率可達75%左右,對于嚴重肥胖的高血壓病人減重手術(shù)是一個理想的選擇,但一定要加強術(shù)后維生素和微量元素等缺乏引起一系列并發(fā)癥的防治。

3 小結(jié)和展望

總之,肥胖相關(guān)性高血壓發(fā)病機制復(fù)雜,目前認為神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)、腎臟功能下降、血管內(nèi)皮功能紊亂、炎癥等因素共同作用,導(dǎo)致心搏出量及總的外周血管阻力的增加,從而引發(fā)高血壓,但我們還需要更深入的研究來闡明其確切機制。

正是由于本病機制復(fù)雜,肥胖相關(guān)性高血壓需要生活方式的干預(yù)、降壓藥、減肥藥以及必要時減重手術(shù)進行綜合管理。我們還應(yīng)該特別注意,本病的治療最終目的是降低病人心血管病的發(fā)病風(fēng)險、減少靶器官損害,因此除了減輕體質(zhì)量、控制血壓外,我們還需要關(guān)注病人的血糖、血脂等代謝紊亂,從而使病人真正獲益。

[1] Cesare MD,Bentham J,Stevens GA, et al. Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population based measurement studies with 19.2 million participants[J]. Lancet,2016, 387(10026): 1377-1396.

[2] Graziela ZK, William GH. Sympathetic nervous system in obesity-related hypertension: mechanisms and clinical implications[J]. Hypertens Res, 2012, 35(1): 4-16.

[3] Proen?a ARG, Sertié RAL, Oliveira AC,et al. New concepts in white adipose tissue physiology[J]. Braz J Med Biol Res, 2014, 47(3): 192-205.

[4] Go O, Freeman RH, Reams GP, et al. Obesity hypertension: pathophysiological role of leptin in neuroendocrine dysregulation[J]. Am J Med Sci, 2014, 347(6):485-489.

[5] Pensuksan WC, Chen XL, Lohsoonthorn V, et al. High risk for obstructive sleep apnea in relation to hypertension among Southeast Asian young adults: role of obesity as an effect modifier[J]. Am J Hypertens, 2014, 27(2):229-236.

[6] Craig LH, Susan R, Brian EC, et al. Beyond type 2 diabetes, obesity and hypertension: an axis including sleep apnea, left ventricular hypertrophy, endothelial dysfunction, and aortic stiffness among Mexican Americans in Starr County, Texas[J]. Cardiovasc Diabetol, 2016, 15(1):86.

[7] Siebenhofer A, Jeitler K, Berghold A, et al. Long-term effects of weight-reducing diets in hypertensive patients[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2011, 119(9):CD008274.

[8] Thorogood A, Mottillo S, Shimony A, et al. Isolated aerobic exercise and weight loss: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Am J Med, 2011, 124(124):747-755.

[9] Cornelissen VA, Fagard RH, Coeckelberghs E, et al. Impact of resistance training on blood pressure and other cardiovascular risk factors: a meta-analysis of randomized, controlled trials[J]. Hypertension, 2011, 28(5):950-958.

[10]Straznicky N, GrassiG, Esler M, et al.European Society of Hypertension Working Group on Obesity Antihypertensive effects of weight loss: myth or reality[J]. J Hypertens, 2010, 28(4):637-643.

[11]Allcock DM, Sowers JR. Best strategies for hypertension management in type 2 diabetes and obesity[J]. Curr Diab Rep, 2010, 10(2):139-144.

[12]Cataldi M, Geronimo O, Trio R, et al. Utilization of antihypertensive drugs in obesity-related hypertension: a retrospective observational study in a cohort of patients from Southern Italy[J]. BMC Pharmacology and Toxicology, 2016, 17(1):9.

[13]Li L, Luo Z, Yu H, et al. Telmisartan improves insulin resistance of skeletal muscle through peroxisome proliferator-activated receptor-δ activation[J]. Diabetes, 2013, 62(3):762-774.

[14]Landsberg L, Aronne LJ, Beilin LJ, et al. Obesity-related hypertension: pathogenesis, cardiovascular risk, and treatment: a position paper of The Obesity Society and the American Society of Hypertension[J]. J Clin Hypertens (Greenwich), 2013, 15(1):14-33.

[15]Lee P, Kengne AP, Greenfield JR, et al. Metabolic sequelae of betablocker therapy: weighing in on the obesity epidemic? [J]. Int J Obes (Lond), 2011, 35(11):1395-1403.

[16]Garvey WT, Garbe AJ, Mechanick JI, et al. American association of clinical endocrinologists and american college of endocrinology position statement on the 2014 advanced framework for a new diagnosis of obesity as a chronic disease[J]. Endocr Pract, 2014, 20(9):977-989.

[17]Apovian CM, Aronne LJ, Bessesen DH, et al. Pharmacological management of obesity: an endocrine Society clinical practice guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(2):342-362.

[18]Katout M, Zhu H, Rutsky J, et al.Effect of GLP-1 mimetics on blood pressure and relationship to weight loss and glycemia lowering: results of a systematic meta-analysis and meta-regression[J]. Am J Hypertens, 2014, 27(1):130-139.

[19]Siebenhofer A, Jeitler K, Horvath K, et al. Long-term effects of weight-reducing drugs in hypertensive patients[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2013, 3:CD007654.

[20]Haruta H, Kasama K, Ohta M, et al. Long-term outcomes of bariatric and metabolic surgery in Japan: Results of a multi-institutional survey[J]. Obes Surg, 2017, 27(3):754-762.

狄紅杰 教授

210028江蘇省南京市，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科

劉超，Email： liuchao@nfmcn.com

R 544.1

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.06.004

2017-01-20))